专利摘要

本发明公开了一种特拉司酮合成中5,10-α环氧异构体的高效分离和循环利用方法。5α,10α-环氧化物是特拉司酮合成过程中的关键中间体，制备高纯度5,10-α环氧异构体是整个质量体系控制的关键。本发明首次使用溶剂打浆的方式高效分离了5,10-α异构体，含量可达99％，收率65％。更有意义的是，分离5,10-α-异构体后的母液中两种环氧异构体的混合物再经还原、消除反应即可重新返回至原料17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)，显著提高原料的利用效率，具规模化应用前景。

权利要求

1.特拉司酮合成中5,10-α环氧异构体的高效分离和循环利用方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)以17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)为原料制备环氧粗品；

(2)所述环氧粗品在溶剂存在下于15-30℃打浆2-3小时，过滤，分离得到高纯度5,10α-环氧异构体。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：

(3)将所述步骤(2)得到的母液经还氧开环、消除反应，得到可作为所述步骤(1)中原料17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)；其中，所述步骤(2)得到的母液是含有5,10-β环氧异构体和5,10-α环氧异构体的混合物。

3.如权利要求1、2所述的方法，其特征在于，所述方法的反应路线如下所示：

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)为：将17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)溶解于二氯甲烷中，加入Na₂HPO₄、六氟丙酮、30％H₂O₂，室温下剧烈搅拌24h，经后处理制得5,10-α/β环氧物粗品，其中，5,10-α环氧化异构体与5,10-β环氧化异构体的摩尔比为3:1。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中所用溶剂包括甲苯，正己烷，环己烷，正庚烷，甲基叔丁基醚，乙醚，乙二醇二甲醚，乙腈，乙醇，甲醇。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中打浆温度介于15-30℃之间。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)为：将环氧粗品溶解于溶剂中，在25℃下打浆2h后，抽滤，其中，滤饼中5,10-α环氧化异构体含量为99％，滤液中5,10-α环氧化异构体与5,10-β环氧化异构体的摩尔比为23:52。

8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)为：将所述滤液溶解于无水THF中，在冰浴条件下加入还原剂进行还原反应，然后，在弱酸性条件下进行消除反应，用有机溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)。

9.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中所述还原剂包括金属硼氢化物XBH₄、四氢锂铝；所述金属硼氢化物中的金属包括Li、Na、K、Ca、Zn。

10.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述消除反应所用的弱酸包括醋酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸的2％-40％水溶液(w/w)；所述消除反应所用的溶剂包括四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环；所述消除反应所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环。

说明书

技术领域

本发明属于化学技术领域，涉及有机手性化合物的分离方法及母液循环利用方法，具体涉及一种高效获取特拉司酮合成过程中5,10-α环氧异构体的方法及母液循环利用方法。

背景技术

Repros公司开发的特拉司酮是作为选择性黄体酮受体的典型候选药物，正处于三期临床试验阶段(Barbara J.Attardi,Janet Burgenson,Sheri A.Hild,Journal of Steroid Biochemistry&Molecular Biology,2004,88,277–288)。5α,10α-环氧化物是特拉司酮合成过程中的关键中间体，也是整个质量控制的关键中间体。以17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)为原料进行环氧化反应过程中出现5,10-α/β两种构型的环氧化物，如下式所示。在甾体分子自身立体选择性诱导下，5,10-α与5,10-β环氧化物的比例大约为3:1(KIM,Hyun,K.BLYE,Richard,P.RAO,Pernrnaraju,N.WO1997041145,1997；József Bódi, Visky,János Széles,US 20100137622,2010；Attila Balazs,Kerepes,Janos Csiirgei,Adam Demeter,US 20120142655,2012)。而现有研究清楚地表明：后续反应过程中5,10-α环氧化物为合成特拉司酮所需的构型，5,10-β构型在后续反应过程中会生成其11位的S-构型异构体(Yi Zhao,Xiaolong Li,Hong Liu,Steroids,2015,95,7-16)，如下式所示。因此，为了高效获得高立体专一性的药物特拉司酮，在中间步骤对5,10-α/β环氧物进行分离具有重要意义和价值。

美国专利US6900193报道了5,10-α/β环氧粗品在混合溶剂乙醚/正己烷条件下结晶得到目标异构体的方法，收率为51％。专利WO2009001148报道了环氧异构体混合物在使用混合溶剂乙酸乙酯：二异丙基醚＝1:3条件下进行结晶，可得到HPLC纯度为95.3％的5,10-α环氧化物，但收率只有48％。乙醚极易挥发、易燃爆，高浓度乙醚可致人昏迷，且混合溶剂不宜有效回收。

发明内容

5α,10α-环氧-3,3-(亚乙二氧基)-17α-三甲基硅氧基-5α-雌甾烷-9(11)-烯-17β-氰基(简称5,10-α环氧化合物或5,10-α环氧异构体)为特拉司酮、米非司酮、醋酸乌利司他等甾体药物合成中的重要中间体。现有技术中，以17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)为原料经环氧化后，其中只有5α,10α-环氧化合物是合成特拉司酮所需的环氧构型。而目前，纯化该化合物方法局限在结晶，收率与纯度均不理想，且结晶母液无法利用，直接舍弃，造成了原辅料较大的浪费。

本发明提供一种特拉司酮合成中5,10-α环氧异构体的高效分离和循环利用方法，与现有方法比较，本发明首次通过打浆方式高效分离了在特拉司酮合成方法中的中间体5,10-α环氧异构体，分离后5,10-α环氧异构体的含量可达99％，收率65％。同时首次实现了分离5,10-α环氧异构体后母液中两种环氧异构体的循环再利用：母液中的α/β混合物经还原、消除反应即可重新返回至原料17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)，显著提高了原料的利用效率，具有潜在的产业化应用前景。

本发明方法中，所述5,10-α/β环氧异构体结构如下图所示：

本发明提出的特拉司酮合成中5,10-α环氧异构体的高效分离和循环利用方法，包括以下步骤：

(1)以17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)为原料制备环氧粗品；

(2)所述环氧粗品在溶剂存在下于15-30℃打浆2-3小时，过滤，分离得到高纯度5,10α-环氧异构体。

进一步地，特拉司酮合成中5,10-α环氧异构体的高效分离和循环利用方法还包括以下步骤(3)，即将前述分离步骤得到的母液经还原、消除反应，从而实现原料的回收再利用，所述步骤(3)如以下：

(3)将所述步骤(2)得到的母液经还氧开环、消除反应，得到可作为所述步骤(1)中原料17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)；其中，所述步骤(2)得到的母液是含有5,10-β环氧异构体和5,10-α环氧异构体的混合物。

本发明提出的特拉司酮合成中5,10-α环氧异构体的高效分离和循环利用方法，包括以下 步骤：

(1)以17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)为原料制备环氧粗品；

(2)所述环氧粗品在溶剂存在下于15-30℃打浆2-3小时，过滤，分离得到高纯度5,10α-环氧异构体。

(3)将所述步骤(2)得到的母液经还氧开环、消除反应，得到可作为所述步骤(1)中原料17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)；

其中，所述步骤(2)中，所述环氧粗品含有5,10-α环氧异构体:5,10-β环氧异构体；得到的母液是含有5,10-β环氧异构体和5,10-α环氧异构体的混合物。

所述步骤(3)中，得到的17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)可以继续用于上述步骤(1)～(3)的循环反应中；其中，一个循环为：17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)用于上述步骤(1)中制备环氧粗品，回收经分离5,10α-环氧异构体后的母液，经还氧开环、消除反应得到17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)。

本发明反应路线如下所示：

本发明方法包括以下步骤：(1)以17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)为原料制备环氧粗品；(2)使用溶剂对所述环氧粗品在15-30℃打浆2h，过滤，分离得到5α,10α-环氧异构体。

本发明方法利用两种异构体在溶剂中的溶解度存在差异，通过打浆、过滤的方式达到两种异构体的分离，其工作原理是：利用不同溶剂对5,10-α/β环氧异构体溶解度不同，在一定温度下，通过搅拌的方式使得5,10-β环氧绝大部分溶于溶剂中，而5,10-α环氧少量溶于溶剂中，大部分5,10-α环氧以固体形式存在。通过简单的过滤即可分离获得高纯度的5,10-α环氧化合物。所述步骤(2)中，打浆温度介于15-30℃之间。优选地，所选温度为25℃。温度较 高将会增加5,10-α环氧在溶剂里的溶解度，降低收率。温度较低，5,10-β环氧不能完全除去，分离效果差。所选打浆时间为不低于2小时，如果打浆时间缩短，5,10-β环氧不能有效溶入溶剂，分离效果较差。

较佳地，在具体实施方案中，本发明方法包括如下具体步骤：

(1)将17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)溶解于二氯甲烷中，加入Na₂HPO₄、六氟丙酮、30％H₂O₂，室温下剧烈搅拌24h，经后处理制得5,10-α/β环氧物粗品，其中，粗品中5,10-α环氧异构体与5,10-β环氧异构体的摩尔比为3:1。

(2)将上述粗品溶解于单一溶剂中在25℃下搅拌2h后抽滤，滤饼中5,10-α环氧物即环氧异构体的含量为99％，滤液中5,10-α环氧异构体与5,10-β环氧异构体的摩尔比为23:52，母液浓缩回收溶剂后备用。

本发明方法中，所述步骤(2)中所述溶剂包括甲苯，正己烷，环己烷，正庚烷，甲基叔丁基醚，乙醚，乙二醇二甲醚，乙腈，乙醇，甲醇。优选地，溶剂为正己烷。

本发明方法中，首次通过打浆方式高效分离了在特拉司酮合成过程中的中间体5,10-α环氧异构体，分离后5,10-α环氧异构体的含量可达99％，收率65％。所得5,10-α环氧从收率和纯度上都比现有结晶方法更优，且操作更为便捷。

所述步骤(3)为：将所述滤液溶解于无水THF中，在冰浴条件下加入还原剂进行还原反应，然后，在弱酸性条件下进行消除反应，用有机溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)。

所述步骤(3)中，所述还原剂包括金属硼氢化物XBH₄、四氢锂铝；所述金属硼氢化物中的金属包括Li、Na、K、Ca、Zn；优选试剂为ZnBH₄。

所述步骤(3)中，所述消除反应所用的弱酸包括醋酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸的2％-40％水溶液(w/w)；优选试剂为对甲苯磺酸。

所述步骤(3)中，所述消除反应所用的溶剂包括四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环；优选溶剂为四氢呋喃。

所述步骤(3)中，所述消除反应所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环；优选溶剂为四氢呋喃。

本发明提出的特拉司酮合成反应中5,10-α/β环氧化异构体的回收再利用，将分离5α,10α-环氧异构体之后的母液，即含有5,10-α环氧化异构体和5,10-β环氧化异构体的环氧异构体混合物，溶解于无水THF中，在冰浴条件下加入还原剂进行还原反应，然后，在弱酸性条件下进行消除反应，用有机溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得特拉司酮合成反应的起始原料即17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)。

本发明所述特拉司酮合成中5,10-α环氧异构体的高效分离和循环利用方法的流程图如图1所示。

本发明方法中，母液经还原、消除反应实现原料的回收再利用：

在一具体实施方案中，母液中环氧异构体混合物5,10-α/β环氧异构体的循环重复利用，具体步骤为：将环氧异构体混合物溶解于无水THF中，在冰浴条件下加入还原剂，维持体系温度反应2h，后在弱酸性条件下搅拌0.5h，用有机溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得起始原料。

本发明循环利用方法中，首次探索实现了分离5,10-α环氧异构体后母液中两种环氧异构体的循环再利用，母液中两种环氧异构体的混合物再经还原、消除反应即可重新返回至原料17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)，显著提高了原料的利用效率。

本发明有益效果包括：本发明提出一种经济可行又具有高效分离效率的适合工业化生产的方法。5α,10α-环氧化物是特拉司酮合成过程中的关键中间体，制备高纯度5,10-α环氧异构体是整个质量体系控制的关键。本发明首次使用溶剂打浆的方式高效分离了5,10-α异构体，采用本发明所述的工艺分离5,10-α/β环氧异构体的收率可达65％，5,10-α环氧异构体的纯度可达99％以上。更有意义的是，与现有技术相比，分离5,10-α-异构体后的母液中富集的5,10-β环氧异构体和少量的5,10-α环氧异构体可通过还原开环、脱水消除重新返回至原料17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)，显著提高原料的利用效率，实现原料的循环循环利用，具规模化应用前景。本发明分离方法仅采用打浆的方式即可实现异构体的高效分离，后处理简单，分离效果好。本发明方法中的分离试剂价廉，且为单一溶剂，有利于溶剂的回收循环利用。

附图说明

图1为本发明所述特拉司酮合成中5,10-α环氧异构体的高效分离和循环利用方法的流程图。

图2为由特拉司酮中间体17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)经环氧化制得粗品中两种环氧异构体5,10-α/β的液相色谱图，5,10-α环氧异构体保留 时间为8.596min，5,10-β环氧异构体保留时间为9.909min，5,10-α环氧异构体与5,10-β环氧异构体的摩尔比为3:1,检测方法如下:采用ELSD(蒸发光散射检测器)检测，色谱柱：Eclipse XDB-C18，流动相：CH₃CN:H₂O＝85:15样品浓度:1mg/mL in CH₃CN，进样量：10uL运行时间：25min流速：1.0mL/min柱温：25℃。

图3为打浆过滤后滤饼中两种环氧异构体的液相谱图，5,10-α环氧异构体保留时间为8.581min，5,10-β环氧异构体保留时间为9.921min，5,10-α环氧异构体与5,10-β环氧异构体的摩尔比为99:0.3，检测方法同上。

图4为滤液中两种环氧异构体的液相谱图，5,10-α环氧异构体保留时间为8.597min，5,10-β环氧异构体保留时间为9.891min，5,10-α环氧异构体与5,10-β环氧异构体的摩尔比为23:52，检测方法同上。

具体实施方式

结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。

以下实施所用的原料均为市售分析纯化学品。

实施例1：环氧异构体5,10-α/β的合成与分离

在装有温度计、恒压滴定漏斗、玻璃塞的1000mL的三口烧瓶中，加入17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)(52.2g，0.117mol)，加入300mL二氯甲烷，剧烈搅拌20min，使物料溶解完全，加入磷酸氢二钠(18.1g，0.127mol)，六氟丙酮(2.26mL，0.0252mol)，将其置于冰盐浴中继续搅拌20min，在冰浴控温0℃下缓慢滴加入30％H₂O₂(73.0mL，0.643mol)，待反应稳定不放热后可将其置于室温下继续剧烈搅拌，反应24h后，TLC检测反应完全后，静置分层，分出有机相，在冰盐浴下缓慢加入50mL饱和硫代硫酸钠，搅拌1h，静置分层，分出有机相，依次用饱和Na₂SO₄，饱和NaHCO₃、饱和NaCl洗涤有机相，无水Na₂SO₄干燥、过滤，旋蒸除去有机溶剂，得粗品55.6g。

将粗品用正己烷(40mL)室温下打浆2h后过滤，得滤饼质量为38.7g，其中5,10-α环氧：5,10-β环氧摩尔比为99:0.3。

实施例2：母液的还原循环利用

取上述浓缩后母液20g置于100mL单口瓶中，将其溶在100mL THF中，冰浴下搅拌溶解，加入还原剂(70mmol)，维持体系温度搅拌2h，TLC检测反应完全后，加入2％对甲苯 磺酸水溶液(20mL)，搅拌30min，后加入200mL二氯甲烷静置分层，有机相依次用20mL饱和NaHCO₃，20mL饱和NaCl洗涤有机相，无水Na₂SO₄干燥、过滤、减压浓缩，得12.5g 17β-氰基-17α-三甲基硅氧基-13β-甲基甾烷-5,9-二烯-3,3-(亚乙二氧基)，收率为65％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.62(t,J＝4Hz,1H),3.98(s,4H),2.57-0.79(m,18H),0.89(s,3H),0.23(s,9H). ¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ135.88,130.22,126.04,120.78,117.73,107.98,78.46,64.45,64.30,49.05,44.78,41.29,38.67,38.34,31.60,31.27,31.11,28.14,24.61,24.24,16.57,1.03.

本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

特拉司酮合成中环氧异构体的高效分离和循环利用方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。