专利摘要

本发明公开一种具有苯并咪唑骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物及其制备方法和应用，本发明通过五步反应，可简洁有效地合成系列结构新颖的手性苯并咪唑卡宾前体化合物，并在手性侧链取代基中引入含孤对电子的含氧官能团，此类配体可以作为二齿配体与金属中心形成络合物，在金属催化反应体系中会表现出优越的反应活性，并有望在不对称反应中得到高对映异构体的催化产物。

权利要求

1.一种具有苯并咪唑骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物，其特征在于，该手性氮杂环卡宾前体化合物为：

该化合物的结构选自：

2.一种如权利要求1所述的手性氮杂环卡宾前体化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

(ⅰ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅰ)所示的手性胺醇和叔丁基二甲基氯硅烷在4-二甲氨基吡啶和三乙胺作用下进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅱ)化合物，反应通式如下：

(ⅱ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅱ)所示的TBS保护胺醇类化合物和1,2二溴苯，在碱和催化剂作用下加热进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅲ)化合物；

(ⅲ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅲ)所示的光学纯2-溴苯胺类化合物和芳香胺类化合物，在碱和催化剂作用下加热进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅳ)化合物，反应通式如下：

(ⅳ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅳ)所示的手性二胺溶于原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，在路易斯酸作用下进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅴ-A)化合物；反应通式如下：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(ⅰ)中式(Ⅰ)化合物和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:1.1，反应温度为室温20～30℃，反应时间为3～5小时。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(ⅱ)的反应温度为80～120℃，反应时间为5～12小时，式(Ⅱ)化合物、1,2-二溴苯、催化剂、碱的摩尔比为1.2:1:0.1～0.01:1～2；所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(ⅲ)的反应温度为80～120℃，反应时间为12～16小时，式(Ⅲ)化合物、芳香胺类化合物、催化剂、碱的摩尔比为1:1.2:0.1～0.05:2～3；所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(ⅳ)的反应温度为80～120℃，反应时间为5～20小时，式(Ⅳ)化合物、路易斯酸的摩尔比为1:1～10。

7.一种如权利要求1所述的手性氮杂环卡宾前体化合物的应用，其特征在于，该化合物用作如下反应的催化剂：

其中，Ar分别为苯基、取代苯基、1-萘基或2-萘基；该反应的反应过程如下：在非质子溶液中，将醋酸钯和所述的氮杂环卡宾前体化合物、4-苄基吡啶、如通式(Ⅵ)所示的化合物在碱作用下反应，然后从反应产物中收集式(Ⅶ)化合物；反应温度为60-80℃，反应时间为12-18h，其中4-苄基吡啶、(Ⅵ)化合物、碱、氮杂环卡宾前体化合物、醋酸钯的摩尔比为1:1.2:1:3:0.075:0.05。

8.如权利要求7所述的手性氮杂环卡宾前体化合物的应用，其特征在于，所述的非质子溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和1,4-二氧六环中的任一种，所用的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、二(三甲基硅基)氨基钾、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基锂中的任一种。

9.一种如权利要求1所述的手性氮杂环卡宾前体化合物的应用，其特征在于，该化合物用作如下反应的催化剂：

其中，Ar1和Ar2分别为苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基；该反应的反应过程如下：在非质子溶液中，依次加入如通式(Ⅷ)所示的化合物、镍金属与所述的氮杂环卡宾前体化合物，最后加入如通式(Ⅸ)所示的化合物，然后从反应产物中收集式(Ⅹ)化合物， 反应条件为：反应温度24-50℃，反应时间为1-10h，其中(Ⅷ)化合物、(Ⅸ)、氮杂卡宾前体化合物、金属镍的摩尔比为1:1.2:0.05:0.05。

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种具有苯并咪唑骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物及其制备方法和应用。

背景技术

氮杂环卡宾(N-heterocyclic carbenes,NHCs)的研究历史可以追溯到1962年Wanzlick对其的首次报道，但直到1991年Arduengo等首次分离得到稳定的NHC单体—咪唑-2-碳烯，NHCs配体的研究才引起广泛的关注。与膦配体比较而言，氮杂卡宾配体具有以下特点：1)更强的σ供电性和较弱的π接受性使得NHC能够与过渡金属形成更加稳定的金属络合物，并表现出更好的空气和热力学稳定性；2)与膦配体“edge-to-face”的空间布局所不同，五元氮杂环卡宾配体多具有契形近平面的空间结构，其电性因素和空间布局可以分离相对独立。基于此，氮杂环卡宾配体在有机化学及金属有机化学领域扮演着越来越重要的角色，在许多重要的反应中氮杂环卡宾配体的催化性能已经超过传统的膦配体。

就目前而言，国内外课题组所发展的无论是单齿还是双齿手性NHC配体，其基本结构单元主要基于五元环的咪唑或者二氢咪唑等结构，其中作为代表性骨架之一的苯并咪唑卡宾配体研究较少，尚处于起步阶段。

苯并咪唑卡宾配体碳谱中卡宾碳的化学位移值为231.47ppm，与不饱和咪唑卡宾δ(CNHC～210-220ppm)有显著差异，更接近于饱和咪唑啉卡宾碳的化学位移δCNHC～240ppm，推测卡宾中心的这种去屏蔽效应可能归因于五元环电子离域的减少。另外此类配体中五元环的几何参数亦在饱和咪唑啉-2-碳烯的值的范围内，其C＝C键长与饱和咪唑环的C-C键长相近。

1999年，Hahn等人在Chemistry—A European Journal上首次报道了苯并咪唑卡宾配体的合成，并对其电性和结构特征进行探讨，其结构如下。

手性苯并咪唑卡宾配体的研究始于2001年，Diver课题组在Organic Letters上首次报道了N原子联结有手性侧链的苯并咪唑卡宾前体盐，但是并未应用在不对称催化反应之中，该类手性卡宾前体盐结构如下。

2003年，南加州大学的Jung课题组在Angewandte Chemie InternationalEdition上报道了一种结构颇具特色的手性三齿苯并咪唑卡宾钯络合物及其二聚体，并在不对称氧化Heck反应中取得优异的对映选择性(ee>90％)，其结构如下。随后Sakaguchi课题组将同类型的手性配体应用于铱催化的酮的不对称氢硅烷化反应、钌催化的酮的不对称氢转移反应、铜催化的不饱和烯酮的不对称共轭加成反应等，取得了相对较好的对映选择性。

2003年至2013年期间，中国科学院上海有机所的施敏课题组将他们设计的具有轴手性的苯并咪唑卡宾配体应用于过渡金属催化的多种不对称反应，包括铑催化的不对称氢硅烷化反应、钯催化的不饱和烯酮的不对称共轭加成反应、钯催化的亚胺的不对称加成反应、钯催化的醇的不对称氧化动力学拆分等反应，取得了较好的对映选择性。此类配体的结构如下。

最近，本课题组设计合成了系列新的手性苯并咪唑卡宾前体盐，并在铑催化的芳香醛的不加成反应中获得中等偏上的对映选择性，构建系列具有重要作用的手性二芳基仲醇化合物。

纵观苯并咪唑卡宾配体的发展历程，该领域尚处在起步阶段。尽管如此，此类骨架的卡宾配体在部分催化反应中的应用已表现出一定的优势。因此，开发新的手性苯并咪唑卡宾配体及其金属络合物的合成方法具有重要意义，不但能丰富卡宾化学分类学本身的涵义，而且能应用于不对称反应而降低部分手性药物合成中间体的生产成本。

发明内容

本发明的目的是通过一条简洁的有机合成路线，开发一种具有苯并咪唑骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物及其制备方法和应用，从而扩大其在药物中间体合成反应及有机不对称合成反应中的应用范畴。

一种具有苯并咪唑骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物，其特征在于，该手性氮杂环卡宾前体化合物为：

或其对映异构体

其中，

R1选自苯基、苄基、叔丁基、异丙基、甲基、异丁基；

R2选自苯基、1-萘基、2-萘基、苄基、异丙基、叔丁基和环己基；

R4选自氢、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、2,4,6-三甲基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对叔丁基苯甲酰基；

R3选自氯离子、溴离子、四氟硼酸根离子、六氟磷酸根离子。

优选地，该化合物的结构选自：

一种如上所述的手性氮杂环卡宾前体化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

(ⅰ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅰ)所示的手性胺醇和叔丁基二甲基氯硅烷在4-二甲氨基吡啶和三乙胺作用下进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅱ)化合物，反应通式如下：

(ⅱ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅱ)所示的TBS保护胺醇类化合物和1,2二溴苯，在碱和催化剂作用下加热进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅲ)化合物；

(ⅲ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅲ)所示的光学纯2-溴苯胺类化合物和芳香胺类化合物，在碱和催化剂作用下加热进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅳ)化合物，反应通式如下：

(ⅳ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅳ)所示的手性二胺溶于原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，在路易斯酸作用下进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅴ-A)化合物；反应通式如下：

(ⅴ)将如通式(Ⅴ-A)所示的氮杂环卡宾前体盐和酰氯在碱性条件下进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅴ-B)化合物，反应通式如下：

优选地，所述的步骤(ⅰ)中式(Ⅰ)化合物和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:1.1，反应温度为室温20～30℃，反应时间为3～5小时。

优选地，所述的步骤(ⅱ)的反应温度为80～120℃，反应时间为5～12小时，式(Ⅱ)化合物、1,2二溴苯、催化剂、碱的摩尔比为1.2:1:0.1～0.01:1～2；所述的碱优选叔丁醇钠、叔丁醇钾。

优选地，所述的步骤(ⅲ)的反应温度为80～120℃，反应时间为12～16小时，式(Ⅲ)化合物、芳香胺类化合物、催化剂、碱的摩尔比为1:1.2:0.1～0.05:2～3；所述的碱优选叔丁醇钠、叔丁醇钾。

优选地，所述的步骤(ⅳ)的反应温度为80～120℃，反应时间为5～20小时，式(Ⅳ)化合物、路易斯酸的摩尔比为1:1～10。

一种如上所述的手性氮杂环卡宾前体化合物的应用，其特征在于，该化合物用作如下反应的催化剂：

其中，Ar分别为苯基、取代苯基、1-萘基或2-萘基；该反应的反应过程如下：在非质子溶液中，将醋酸钯和所述的氮杂环卡宾前体化合物、4-苄基吡啶、如通式(Ⅵ)所示的化合物在碱作用下反应，然后从反应产物中收集式(Ⅶ)化合物；反应温度为60-80℃，反应时间为12-18h，其中4-苄基吡啶、(Ⅵ)化合物、碱、氮杂环卡宾前体化合物、醋酸钯的摩尔比为1:1.2:1:3:0.075:0.05。

优选地，所述的非质子溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和1,4-二氧六环中的任一种，所用的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、二(三甲基硅基)氨基钾、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基锂中的任一种。

一种手性氮杂环卡宾前体化合物的应用，其特征在于，该化合物用作如下反应的催化剂：

其中，Ar1和Ar2分别为苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基等；该反应的反应过程如下：在非质子溶液中，依次加入如通式(Ⅷ)所示的化合物、镍金属与所述的氮杂环卡宾前体化合物，最后加入如通式(Ⅸ)所示的化合物，然后从反应产物中收集式(Ⅹ)化合物。反应条件为：反应温度24-50℃，反应时间为1-10h，其中(Ⅷ)化合物、(Ⅸ)、氮杂卡宾前体化合物、金属镍的摩尔比为1:1.2:0.05:0.05。

本发明的有益效果：

本发明通过五步反应，可简洁有效地合成系列结构新颖的手性苯并咪唑卡宾前体化合物，并在手性侧链取代基中引入含孤对电子的含氧官能团(羟基或酯基)，此类配体可以作为二齿配体与金属中心形成络合物，在金属催化反应体系中会表现出优越的反应活性，并有望在不对称反应中得到高对映异构体的催化产物。

具体实施方式

下面根据优选实施例详细描述本发明，本发明的目的和效果将变得更加明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明的手性氮杂环卡宾前体化合物的合成路线如下：

(ⅰ)叔丁基二甲基氯硅烷,4-二甲氨基吡啶；(ⅱ)1,2-二溴苯，BINAP，钯金属，碱(叔丁醇钠、叔丁醇钾等)；(ⅲ)芳基胺，BINAP，钯金属，碱(叔丁醇钠、叔丁醇钾等)；(ⅳ)原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯，铵盐；(v)三乙胺，酰氯。

化合物Ⅱ的代表性合成方法(通法1)：

将4mmol化合物Ⅰ(1eq)、8mmol三乙胺(2eq)溶于干燥二氯甲烷(40mL)中，室温搅拌5分钟后，加入4.4mmol叔丁基二甲基氯硅烷(1.1eq)，继续搅拌5分钟后，加入4mmol 4-二甲氨基吡啶(1eq)，在20℃搅拌3小时后，将反应液减压蒸干，混合物柱层析分离(CH2Cl2:CH3OH＝80:1～50:1)得到产物Ⅱ。

化合物Ⅲ的代表性合成方法(通法2)：

将0.02mmol三(二亚苄基丙酮)二钯(1.0％eq)、0.04mmol(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(2.0％eq)和2.6mmol叔丁醇钠(1.3eq)三者混合，加入重蒸甲苯(15mL)，搅拌下依次加入2mmol 1,2-二溴苯(1eq)和2.4mmol化合物Ⅱ(1.2eq)，在95℃搅拌12小时，反应结束后，将反应液滤过，减压蒸干，混合物柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得到产物Ⅲ。

化合物Ⅳ的代表性合成方法(通法3)：

将0.15mmol醋酸钯(10％eq)、0.15mmol(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(10％eq)溶于重蒸甲苯(10mL)，60℃搅拌10分钟，反应液冷却至室温，依次加入1.5mmol化合物(Ⅲ)(1eq)、1.8mmol芳基胺(1.2eq)和3.75mmol叔丁醇钠(2.5eq)，在80℃搅拌12小时，反应结束后，将反应液滤过，减压蒸干，混合物柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝50:1～30:1)得到产物Ⅳ。

化合物Ⅴ的代表性合成方法(通法4)：

将1mmol化合物Ⅳ(1eq)溶于原甲酸三乙酯(39mL)，搅拌下缓慢滴加8mmol浓盐酸(8eq)，室温搅拌30分钟后，在100℃搅拌20小时，反应结束后，反应液减压蒸干，将混合物柱层析分离(CH2Cl2:CH3OH＝50:1～30:1)得到产物Ⅴ。

实施例1

化合物Ⅱ-1的制备与表征：

将化合物Ⅰ-1(521μL,4mmol)、三乙胺(1112μL,8mmol)溶于干燥二氯甲烷(40mL)中，室温搅拌5分钟后，加入叔丁基二甲基氯硅烷(663mg,4.4mmol)，继续搅拌5分钟后，加入4-二甲氨基吡啶(489μL,4mmol)，室温反应3小时。反应液减压蒸干，将混合物柱层析分离(CH2Cl2:CH3OH＝80:1～50:1)，得到黄色油状物Ⅱ-1 656mg,产率为71％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:3.76(dd,J＝9.8,3.2Hz,1H),3.40–3.31(m,1H),2.57(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),0.91(d,J＝3.0Hz,18H),0.07(s,6H)。

实施例2

化合物Ⅱ-2的制备与表征：

制备条件同实施例1，黄色油状物，产率为85％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.38(dd,J＝8.3,1.3Hz,2H),7.36–7.32(m,2H),7.29–7.24(m,1H),4.08(dd,J＝8.4,3.9Hz,1H),3.73(dd,J＝9.8,4.0Hz,1H),3.53(dd,J＝9.8,8.4Hz,1H),0.94–0.86(m,9H),0.03(t,J＝2.2Hz,6H)。

实施例3

化合物Ⅱ-3的制备与表征：

制备条件同实施例1，黄色油状物，产率为88％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.33–7.28(m,2H),7.25–7.19(m,3H),3.59(dd,J＝9.7,4.4Hz,1H),3.45(dd,J＝9.7,6.5Hz,1H),3.10(m,1H),2.80(dd,J＝13.4,5.3Hz,1H),2.52(dd,J＝13.4,8.4Hz,1H),0.94–0.91(m,9H),0.09–0.05(m,6H)。

实施例4

化合物Ⅱ-4的制备与表征：

制备条件同实施例1，黄色油状物，产率为74％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:3.64(dd,J＝9.8,4.0Hz,1H),3.43–3.35(m,1H),2.57(dd,J＝10.9,6.9Hz,1H),1.61(m,1H),0.93–0.89(m,15H),0.06(s,6H)。

实施例5

化合物Ⅱ-5的制备与表征：

制备条件同实施例1，黄色油状物，产率为78％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:3.66(dd,J＝9.8,3.7Hz,1H),3.42–3.35(m,1H),2.70–2.63(m,1H),1.57–1.49(m,1H),1.43–1.36(m,1H),1.18(m,1H),0.93–0.87(m,15H),0.06(s,6H)。

实施例6

化合物Ⅱ-6的制备与表征：

制备条件同实施例1，黄色油状物，产率为71％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:3.51(dd,J＝9.7,4.2Hz,1H),3.27(dd,J＝9.7,7.5Hz,1H),2.97(m,1H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H),0.91–0.89(s,9H),0.06(d,J＝2.8Hz,6H)。

实施例7

化合物Ⅲ-1的制备与表征：

将三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg,0.02mmol)、0.04mmol(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(25mg,0.04mmol)和叔丁醇钠(250mg,2.6mmol)三者溶于甲苯(15mL)中，搅拌下依次加入1,2-二溴苯(241mg,2mmol)和化合物Ⅱ-1(554mg,2.4mmol)，在95℃搅拌12小时，反应结束后，将反应液滤过，减压蒸干，混合物柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得到无色油状物Ⅲ-1 463mg,产率为60％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.16–7.09(m,1H),6.72(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),6.51(m,1H),4.72(d,J＝9.7Hz,1H),3.76(m,2H),1.06(s,9H),0.91–0.84(m,9H),0.03–0.01(m,6H)。

实施例8

化合物Ⅲ-2的制备与表征：

制备条件同实施例7，无色油状物，产率为75％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.43(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.35(m,4H),7.28–7.25(m,1H),6.99–6.93(m,1H),6.52(m,1H),6.33(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),4.42(m,1H),3.95(dd,J＝10.1,4.2Hz,1H),3.72(dd,J＝10.2,7.3Hz,1H),0.93–0.89(m,9H),0.06(d,J＝2.9Hz,3H),0.01(d,J＝1.6Hz,3H)。

实施例9

化合物Ⅲ-3的制备与表征：

制备条件同实施例7，无色油状物，产率为77％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.43(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.34–7.29(m,2H),7.27–7.21(m,3H),7.20–7.15(m,1H),6.70(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),6.57–6.53(m,1H),4.78(d,J＝8.9Hz,1H),3.64–3.57(m,2H),2.94(d,J＝6.7Hz,2H),0.99–0.94(m,9H),0.07(t,J＝2.5Hz,6H)。

实施例10

化合物Ⅲ-4的制备与表征：

制备条件同实施例7，无色油状物，产率为93％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.40(m,1H),7.16–7.10(m,1H),6.65(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),6.53–6.47(m,1H),3.74(dd,J＝10.1,3.7Hz,1H),3.63(dd,J＝10.1,5.0Hz,1H),3.25(m,1H),2.06(m,1H),1.01(t,J＝7.0Hz,6H),0.91–0.89(m,9H),0.03(d,J＝1.5Hz,6H)。

实施例11

化合物Ⅲ-5的制备与表征：

制备条件同实施例7，无色油状物，产率为80％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(t,J＝7.7Hz,1H),6.64(d,J＝8.2Hz,1H),6.51(t,J＝7.5Hz,1H),4.65(d,J＝8.9Hz,1H),3.71(m,2H),3.32(m,1H),1.84–1.75(m,1H),1.67–1.58(m,1H),0.96(dd,J＝15.5,7.3Hz,6H),0.90(s,9H),0.03(d,J＝2.4Hz,6H)。

实施例12

化合物Ⅲ-6的制备与表征：

制备条件同实施例1，无色油状物，产率为88％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H),6.67(d,J＝8.2Hz,1H),6.54(t,J＝7.6Hz,1H),3.68–3.64(m,2H),3.61(s,1H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H),0.92(s,9H),0.07(s,6H)。

实施例13

化合物Ⅳ-1的制备与表征：

将醋酸钯(34mg,0.15mmol)、0.15mmol(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(93mg,0.15mmol)溶于重蒸甲苯(10mL)中，60℃搅拌10分钟，反应液冷却至室温，依次加入化合物Ⅲ-1(579mg,1.5mmol)、2-萘胺(258mg,1.8mmol)和叔丁醇钠(360mg,3.75mmol)，在80℃搅拌12小时，反应结束后，将反应液滤过，减压蒸干，混合物柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝50:1～30:1)得到黄色胶状物Ⅳ-1 612mg,产率为91％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.73–7.66(m,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(t,J＝7.1Hz,1H),7.24(t,J＝7.1Hz,1H),7.19–7.09(m,2H),7.04(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.92(s,1H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(s,1H),3.68(m,2H),3.18(s,1H),0.92(s,9H),0.80(s,9H),0.02–0.10(m,6H)。

实施例14

化合物Ⅳ-2的制备与表征：

制备条件同实施例13，白色固体，产率为99％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.73(dd,J＝8.2,5.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.42–7.36(m,3H),7.32(t,J＝7.4Hz,2H),7.29–7.23(m,1H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.11(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.96(dd,J＝16.4,8.2Hz,2H),6.72(t,J＝7.4Hz,1H),6.52(d,J＝7.3Hz,1H),4.45–4.39(m,1H),3.85(dd,J＝10.1,4.1Hz,1H),3.63(s,1H),0.72–0.68(m,9H),0.02–0.01(m,3H),0.13(s,3H)。

实施例15

化合物Ⅳ-3的制备与表征：

制备条件同实施例13，黄色胶状物，产率为97％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.70(dd,J＝14.4,8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(t,J＝7.1Hz,1H),7.26–7.13(m,8H),6.99(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),6.86(d,J＝6.8Hz,2H),6.74(t,J＝7.1Hz,1H),3.59(dd,J＝9.9,3.1Hz,1H),3.50(dd,J＝9.9,4.8Hz,1H),2.93–2.81(m,2H),0.80(s,9H),-0.07(d,J＝27.5Hz,6H)。

实施例16

化合物Ⅳ-4的制备与表征：

制备条件同实施例13，黄色胶状物，产率为87％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.70(t,J＝9.3Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.4Hz,1H),7.19–7.11(m,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),6.68(t,J＝7.3Hz,1H),3.68(dd,J＝10.0,3.6Hz,1H),3.55(dd,J＝10.0,5.3Hz,1H),3.27(d,J＝4.2Hz,1H),1.99(dd,J＝13.2,6.5Hz,1H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H),0.87(d,J＝6.7Hz,3H),0.80(s,9H),0.03(s,3H),0.08(s,3H)。

实施例17

化合物Ⅳ-5的制备与表征：

制备条件同实施例13，绿色胶状物，产率为98％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.70(t,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.28–7.23(m,3H),7.07(d,J＝16.2Hz,2H),6.99(s,1H),6.83(s,1H),3.69(d,J＝42.2Hz,2H),1.49(dd,J＝60.0,34.7Hz,4H),0.96–0.84(m,6H),0.81(s,9H),0.05(dd,J＝22.0,10.0Hz,6H)。

实施例18

化合物Ⅳ-6的制备与表征：

制备条件同实施例13，黄色胶状物，产率为96％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.70(t,J＝8.8Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.4Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(t,J＝7.4Hz,1H),3.67–3.58(m,2H),3.58–3.51(m,1H),1.19(d,J＝5.9Hz,3H),0.79(s,9H),0.05(d,J＝14.7Hz,6H)。

实施例19

化合物Ⅴ-1的制备与表征：

将化合物Ⅳ-1(448mg,1mmol)溶于原甲酸三乙酯(39mL)，搅拌下缓慢滴加浓盐酸(662μL,8mmol，室温搅拌30分钟后，在100℃搅拌20小时，反应结束后，将反应液减压蒸干，混合物柱层析分离(CH2Cl2:CH3OH＝50:1～30:1)得到白色固体Ⅴ-1315mg,产率为83％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ:10.52(s,1H),8.57(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.19–8.13(m,2H),8.02(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.81–7.76(m,1H),7.76–7.71(m,3H),5.38(t,J＝5.6Hz,1H),4.32–4.19(m,1H),4.09(m,1H),1.07(s,9H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ142.21,134.31,133.61,133.17,131.28,131.11,130.57,128.88,128.52,128.45,128.20,127.91,127.52,125.32,123.46,115.24,114.07,70.07,59.51,55.38,35.04,27.12。

实施例20

化合物Ⅴ-2的制备与表征：

制备条件同实施例19，白色胶状物，产率为93％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ:10.69(s,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.9Hz,1H),8.20–8.12(m,2H),8.09–8.02(m,2H),8.00–7.94(m,1H),7.77–7.70(m,4H),7.69–7.65(m,2H),7.48–7.37(m,3H),6.32–6.22(m,1H),4.57(m,1H),4.24–4.17(m,1H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ142.43,137.87,135.51,133.63,133.20,131.89,131.83,131.10,130.71,129.43,128.91,128.52,128.23,128.16,128.09,127.67,125.82,125.15,123.24,120.83,114.86,114.44,112.51,64.60,62.47,25.94。

实施例21

化合物Ⅴ-3的制备与表征：

制备条件同实施例19，白色胶状物，产率为93％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ:10.63(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,1H),8.20–8.13(m,2H),7.96–7.87(m,2H),7.76–7.65(m,4H),7.36(d,J＝7.3Hz,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,2H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H),5.62(t,J＝6.2Hz,1H),4.03–3.86(m,2H),3.48(m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ142.48,137.15,133.56,133.20,132.30,131.29,131.04,130.84,129.57,129.01,128.91,128.52,128.47,128.25,127.91,127.40,127.33,124.85,123.04,114.81,114.00,79.77,62.58,61.92,36.09。

实施例22

化合物Ⅴ-4的制备与表征：

制备条件同实施例19，白色胶状物，产率为85％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ:10.47(s,1H),8.55(s,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,2H),8.16(d,J＝2.7Hz,2H),7.99(dd,J＝17.2,8.4Hz,2H),7.77(m,4H),5.46(t,J＝5.8Hz,1H),4.82(d,J＝7.0Hz,1H),4.09(m,1H),3.91(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),1.15(d,J＝6.5Hz,3H),0.88(t,J＝7.8Hz,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ142.31,133.58,133.20,132.81,131.62,131.16,130.66,128.87,128.51,128.42,128.20,127.97,127.49,125.12,123.29,114.94,114.20,67.49,60.66,29.40,19.77,19.74。

实施例23

化合物Ⅴ-5的制备与表征：

制备条件同实施例19，白色胶状物，产率为87％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ:10.44(s,1H),8.52(s,1H),8.32(dd,J＝8.4,3.9Hz,2H),8.18–8.12(m,2H),8.01–7.95(m,2H),7.82–7.70(m,4H),5.40(t,J＝5.9Hz,1H),4.86(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),4.08(m,1H),3.89(m,1H),2.40–2.31(m,1H),1.39–1.29(m,1H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ142.34,133.58,133.19,132.70,131.65,131.16,130.65,128.88,128.51,128.42,128.20,127.98,127.54,125.10,123.30,114.85,114.25,65.86,60.56,35.06,25.35,15.62,10.97。

实施例24

化合物Ⅴ-6的制备与表征：

制备条件同实施例19，白色胶状物，产率为82％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ:10.42(s,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(dd,J＝14.9,8.5Hz,2H),8.18–8.12(m,2H),7.99–7.92(m,2H),7.80–7.70(m,4H),5.47(t,J＝6.2Hz,1H),3.87(t,J＝5.6Hz,2H),1.71(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ142.29,133.56,133.21,132.03,131.77,131.20,130.72,128.87,128.51,128.42,128.21,127.86,127.28,124.97,123.17,115.03,114.05,63.73,57.25,16.44。

实施例25

该实施例为氮杂环卡宾前体Ⅴ-1～Ⅴ-6的催化实验，其中，Ⅴ-1～Ⅴ-6的结构式如下所示，催化效果如表1所示。

化合物A-2的制备与表征：

在氮气保护条件下，将0.015mmol氮杂环卡宾前体溶于2mL无水甲苯，加入0.01mmol醋酸钯，搅拌15分钟后，加入0.6mmol二(三甲基硅基)氨基钠，搅拌20分钟后，将0.4mmol化合物A-1，0.2mmol4-叔丁基溴苯加入反应液中，60℃反应12小时。反应完成后，加入5滴水萃灭反应，取一抽滤漏斗垫入硅藻土，抽滤，用乙酸乙酯淋洗三次，合并有机相后减压旋去溶剂，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到产物A-2，产率：95％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.50(d,J＝6.0Hz,2H),7.34–7.21(m,5H),7.10(d,J＝7.5Hz,2H),7.07–6.98(m,4H),5.46(s,1H),1.30(s,9H)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ153.2,150.0,149.9,142.6,139.1,129.5,129.1,128.7,127.0,125.7,124.8,56.0,34.6,31.5。

表1氮杂环卡宾前体Ⅴ-1～Ⅴ-6的催化产率

本领域普通技术人员可以理解，以上所述仅为发明的优选实例而已，并不用于限制发明，尽管参照前述实例对发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实例记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在发明的精神和原则之内，所做的修改、等同替换等均应包含在发明的保护范围之内。

一种具有苯并咪唑骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物及其制备方法和应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。