专利摘要

本发明公开了一种不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷类似物的方法，属于有机化学中不对称合成领域。以含氮杂环取代烯烃1和环氧丁烯2为原料，在钯催化剂和手性二茂铁恶唑啉衍生氮膦配体存在下，得到手性异核苷类似物3，dr值最高为19：1，对映选择性最高为98％ee。产物3进一步衍生，高收率得到多种官能团取代手性异核苷7‑11。该方法为合成手性异核苷类化合物系列提供了一种简便、廉价、高效的途径。

权利要求

1.一种不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷类似物3的方法，其特征在于，包括如下步骤：以含氮杂环取代烯烃1和环氧丁烯2为原料，在钯催化剂和手性二茂铁衍生的氮膦配体存在下，反应得到手性异核苷类似物3，反应方程式如下：

其中，R＝i-Pr、t-Bu、Ph或Bn；所述含氮杂环取代烯烃1和相应的产物3选自：

2.根据权利要求1中不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷类似物3的方法，其特征在于：反应在有机溶剂下进行，有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、甲苯或均三甲苯。

3.根据权利要求1中不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷类似物3的方法，其特征在于：反应温度选自-40℃至60℃。

4.根据权利要求1中不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷类似物3的方法，其特征在于：所述钯催化剂选自Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3。

5.根据权利要求1-4任意一项所述不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷3的方法，其特征在于：所述烯烃1、环氧丁烯2、钯催化剂和氮膦配体摩尔比为1:0.2-1.2:0.05-0.20:0.06-0.22。

6.一种合成手性异核苷类似物7-11的方法，其特征在于：采用权利要求1中所述方法制备产物3i，接着以产物3i为原料，进行不同的衍生得到手性异核苷类似物7-11，反应方程式为：

7.根据权利要求6中所述的方法，其特征在于：还原剂选自硼氢化钠，氢化还原采用钯碳在氢气条件下进行，溴化采用N-溴代丁二酰亚胺，氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫，羟基化采用9-BBN，双羟化采用铁氰化钾、锇酸钾、甲磺酰胺和碳酸钾。

说明书

技术领域

本发明涉及手性异核苷的合成方法，具体涉及一种不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷类似物的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。

背景技术

天然的核苷药物由于存在缩醛胺结构，容易被水解和酶解。为了增加稳定性，将其碱基进行移位，构筑了一类新的核苷化合物，称之为异核苷。手性异核苷类化合物在生物和医药化学方面有着重要的作用，比如异核苷化合物Iso-ddA表现出来的anti-HIV活性和选择性相当于核苷化合物ddA。但是目前发现并且应用的异核苷结构种类非常少，进一步对其进行结构修饰，以期改变或者增强其的抗病毒或抗肿瘤活性，具有非常重要的意义。同时，手性类化合物的产物构型对其生物活性具有非常大的影响，所以合成、制备光学纯的手性化合物研究具有较大的研究价值。

传统的构建手性异核苷的有两种途径。第一种途径是先精心设计一个经多步反应得到的具有立体构型的并含有不同官能团的手性四氢呋喃环，然后与碱基通过化学的方法连接起来，从而形成手性异核苷。第二种途径是在上述的手性四氢呋喃环上引入一个氨基，从氨基出发构筑碱基，从而合成手性异核苷类化合物。但是两种途径都是需要当量的手性源，经过多步反应，得到手性异核苷。该方法收率很低，且手性底物难以制备、成本较高。

因此，选用低成本、廉价易得的非手性原料经过不对称[3+2]环化反应，合成手性异核苷的方法成为最直接有效的反应途径。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明采用含氮杂环取代烯烃1和环氧丁烯2为原料，在钯催化剂和手性二茂铁衍生的氮膦配体存在下，合成手性异核苷类化合物3。该方法为合成手性异核苷类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径，产物收率高，对映选择性良好。

一种不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷的方法，包括如下操作：以含氮杂环取代烯烃1和环氧丁烯2为原料，在钯催化剂和手性配体存在下，反应得到手性异核苷类似物3，反应方程式如下：

其中，X、Y、A、B中至少有一个为氮；R1为一个或多个取代基，R为C1-C8烷基、苯基。

进一步地，在上述技术方案中，含氮杂环选自带有不同取代基嘌呤、苯并三氮唑、取代苯并咪唑、4-氮杂吲哚、4-氮杂苯并咪唑、7-氮杂苯并咪唑、或者取代咪唑；R选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、带有不同取代基的苯基。

进一步地，在上述技术方案中，所述钯催化剂选自Pd(PPh3)4或者Pd2(dba)3等，优选Pd(PPh3)4。

进一步地，在上述技术方案中，所述手性配体选自手性双膦或氮膦配体，代表性结构如下：

从反应对映选择性和非对映选择性综合考虑，优选自二茂铁衍生的噁唑啉配体L7-L10中，效果最优为L10配体。

进一步地，在上述技术方案中，所述烯烃1和环氧丁烯2、钯催化剂和手性配体的摩尔比为1:0.2-1.2:0.05-0.20:0.06-0.22。

进一步地，在上述技术方案中，反应在溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、甲苯或均三甲苯。

进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自-40℃至60℃。

为了拓展本发明的应用范围，采用上述方法制备的手性异核苷类似物3经过还原、溴化、双羟化等进一步衍生，能够得到多种类型的衍生产物，例如得到手性异核苷类似物7-11，丰富了产物种类，增加了该方法的实用性。

具体而言，手性异核苷产物3采用还原剂还原后得到含有一个羟基的异核苷6；化合物6发生双羟化反应，得到含有三个羟基的异核苷7；化合物6经过氟化试剂反应得到产物8；化合物6经过单羟化反应得到含有两个羟基的异核苷化合物9；化合物6经过溴化后得到二环异核苷10；化合物6经过烯烃的还原得到异核苷11。

反应方程式如下：

其中，还原剂选自硼氢化钠，氢化还原采用钯碳在氢气条件下进行，溴化采用N-溴代丁二酰亚胺，氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫，羟基化采用9-BBN，双羟化采用铁氰化钾、锇酸钾、甲磺酰胺和碳酸钾。

发明有益效果：

烯烃与乙烯基环氧不对称[3+2]环加成反应，现有的方法大多局限于带有双活化基团和单活化基团的缺电子烯烃(即烯烃的同一个碳原子上带有两个吸电子基团，例如为同羧酸酯的双活化)。而双键一端同时带有供电性胺基和吸电性羧酸酯的缺电子烯烃由于其化学惰性，并没有文献对其进行报道。

本发明以α-杂环取代的丙烯酸酯为底物，在钯催化剂和二茂铁衍生的氮膦配体的作用下，发生不对称[3+2]环加成反应，为合成手性异核苷类化合物方法提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产物结构丰富，产物立体选择性高，反应后得到手性异核苷类化合物3，对映选择性最高达到98％ee。同时，对产物3进行衍生可以高产率得到多种官能团取代的手性异核苷，进一步拓展了该方法的实用性。

具体实施方式

实施例1

a除非特别说明，反应的步骤如下:氮气氛围下，金属(10mol％),配体(12mol％),1a(0.1mmol),2(0.12mmol)溶剂中反应1天.b分离收率。cdr值通过核磁测试粗产物。dee值通过高效液相色谱分离。

在反应条件的筛选过程中，考察了配体对反应的影响(标号1-10)、金属对反应的影响(标号10-12)和反应溶剂对反应的影响(标号13-15)。最终确定了Pd(PPh3)4为最佳金属，配体L10为最佳配体，二氯甲烷为最佳溶剂。

反应条件的考察：在10mL的真空管中，加入α-苯并咪唑取代的丙烯酸甲酯1a(20.2mg,0.1mmol),Pd(PPh3)4(11.5mg,10mol％)和L10(5.9mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入0.5mL二氯甲烷，搅拌半小时，随后将环氧丁烯2(9.0mg,0.12mmol)溶于0.5mL二氯甲烷中，加入到反应管中。将反应管置于室温中反应1天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩有机相，然后经柱层析得到目标化合物3a,收率93％，19:1dr和90％ee。

在其它条件固定的情况下，仅考察催化剂的用量对反应的影响，以1a和2反应生成3a为例，反应方程式如下：

5mol％Pd(0)/6mol％L10yield：40％-62％；17:1-18:1dr；86％-89％ee。

10mol％Pd(0)/12mol％L10yield：82％-93％；19:1dr；88％-91％ee。

20mol％Pd(0)/22mol％L10yield：90％-95％；19:1dr；90％-92％ee。

实施例2：

在10mL真空管中，α-4,5-二苯基咪唑取代的丙烯酸甲酯1c(30.4mg,0.1mmol),Pd(PPh3)4(11.5mg,10mol％)和L10(5.9mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入0.5mL二氯甲烷，搅拌半小时，随后加入环氧丁烯2(9.0mg,0.12mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL),室温搅拌反应1天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到32.8mg无色液体3c，收率88％，7:1dr，94％ee。

实施例3：

在10mL真空管中，α-苯并三氮唑取代的丙烯酸甲酯1e(20.3mg,0.1mmol),Pd(PPh3)4(11.5mg,10mol％)和L10(5.9mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入0.5mL二氯甲烷，搅拌半小时，随后加入环氧丁烯2(9.0mg,0.12mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL),室温搅拌反应1天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到24.6mg无色液体3e，收率90％，13:1dr，98％ee。HPLC CHIRALCEL IE,正己烷/异丙醇60/40,流速1.0mL/min,柱温25℃,波长254nm,保留时间:29.351min(minor),35.251min(major).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.02-5.96(m,1H),5.41(d,J＝16.8Hz,1H),5.32(d,J＝10.4Hz,1H),4.85(d,J＝9.6Hz,1H),4.73(q,J＝7.2Hz,1H),4.53(d,J＝9.6Hz,1H),4.40(dd,J＝9.0,7.2Hz,1H),4.03(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),3.63(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.6,146.9,133.0,132.5,128.0,124.4,120.7,120.5,109.8,76.7,74.9,72.7,53.3,50.8.HRMS(ESI):m/z calcd.for C14H16N3O3[M+H]+:274.1186,found274.1183.

实施例4：

在10mL真空管中，α-7-氮杂苯并咪唑取代的丙烯酸甲酯1f(20.3mg,0.1mmol),Pd(PPh3)4(11.5mg,10mol％)和L10(5.9mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入0.5mL二氯甲烷，搅拌半小时，随后加入环氧丁烯2(9.0mg,0.12mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL),室温搅拌反应1天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到目标化合物3f，收率88％，6:1dr，96％ee。

实施例5：

在10mL真空管中，α-6-氯嘌呤取代的丙烯酸甲酯4a(23.8mg,0.1mmol),Pd(PPh3)4(11.5mg,10mol％)和L10(5.9mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入0.5mL二氯甲烷，搅拌半小时，随后加入环氧丁烯2(9.0mg,0.12mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL),室温搅拌反应1天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到目标化合物5a，收率91％，7:1dr，97％ee。HPLC CHIRALCEL ODH,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,column temperature＝25℃,λ＝250nm,retention time:11.208min(major),17.574min(minor).TLC:Rf＝0.35(petroleumether:ethyl acetate＝2:1)[UV].1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(s,1H),8.36(s,1H),5.86-5.71(m,1H),5.52(d,J＝16.8Hz,1H),5.44(d,J＝10.4Hz,1H),5.05(d,J＝10.4Hz,1H),4.55(d,J＝10.4Hz,1H),4.31(t,J＝8.0Hz,1H),4.01(t,J＝9.0Hz,1H),3.87-3.84(m,1H),3.70(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ168.8,152.4,152.2,151.7,143.0,131.7,131.2,122.2,76.2,72.7,72.0,53.5,52.9.HRMS(ESI):m/z calcd.for C13H13ClN4O3Na[M+Na]+:331.0568,found331.0559.

实施例6：

在10mL真空管中，α-Boc保护的腺嘌呤取代的丙烯酸甲酯4g(41.9mg,0.1mmol),Pd(PPh3)4(11.5mg,10mol％)和L10(5.9mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入0.5mL二氯甲烷，搅拌半小时，随后加入环氧丁烯2(9.0mg,0.12mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL),室温搅拌反应1天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到目标化合物5g，收率89％，7:1dr，98％ee。

实施例7：

在10mL真空管中，α-2-氨基-6-苄氧基嘌呤取代的丙烯酸甲酯4m(32.5mg,0.1mmol),Pd(PPh3)4(11.5mg,10mol％)和L10(5.9mg,12mol％)。氮气置换3次，然后加入0.5mL二氯甲烷，搅拌半小时，随后加入环氧丁烯2(9.0mg,0.12mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL),室温搅拌反应1天。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到目标化合物5a，收率88％，6:1dr，95％ee。HPLCCHIRALCEL ODH,正己烷/异丙醇60/40,流速1.0mL/min,柱温25℃,波长250nm,保留时间:15.328min(minor),22.245min(major).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(s,1H),7.48-7.40(m,2H),7.36-7.22(m,3H),5.73-5.64(m,1H),5.48(s,2H),5.36(d,J＝17.2Hz,1H),5.29(d,J＝10.4Hz,1H),4.91(d,J＝10.0Hz,1H),4.73(br,2H),4.36(d,J＝10.0Hz,1H),4.16(dd,J＝8.8,7.6Hz,1H),3.88(t,J＝8.8Hz,1H),3.72(q,J＝8.4Hz,1H),3.60(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3):δ169.7,161.2,159.1,154.8,136.8,136.6,131.7,128.5,128.4,128.1,121.4,115.7,76.5,71.8,71.8,68.2,53.1,52.4.HRMS(ESI):m/z calcd.forC20H22N5O4[M+H]+:396.1666,found 396.1672

实施例8

根据实施案例2-7反应条件和操作，仅改变反应底物，反应结果如下结构式所示：

实施例9：

在10mL真空管中，将异核苷化合物5b(30.4mg,0.1mmol)溶于甲醇中，反应置于室温，加入硼氢化钠(15.2mg,0.4mmol)。用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到21.8mg白色固体6ba，[α]D26＝32.8(c＝0.25,MeOH).收率79％yield,96％ee。m.p.:165.2-167.5℃,HPLC CHIRALCEL OD,正己烷/异丙醇70/30,流速0.8mL/min,柱温25℃,波长250nm,保留时间:7.241min(major),10.182min(minor).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(s,1H),8.14(s,1H),6.17-6.01(m,1H),5.38-5.28(m,2H),4.76(s,1H),4.49-4.35(m,3H),4.14(s,3H),4.14-4.02(m,2H),3.90(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),3.62-3.56(q,J＝7.6Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ161.1,151.7,151.5,141.7,133.3,121.7,119.7,74.4,72.8,72.1,63.4,54.4,52.0.HRMS(ESI):m/z calcd.for C13H17N4O3[M+H]+:277.1295,found 277.1287.

向叔丁醇/水(2:1,1mL)的溶剂中加入铁氰酸钾(49.4mg,0.15mmol),碳酸钾(20.7mg,0.15mmol),(DHQD)2PHAL(3.9mg,0.005mmol),甲磺酰胺(9.5mg,0.1mmol)和K2OsO2(OH)4(0.3mg,0.001mmol)，将反应置于室温搅拌半小时后，加入底物6ba(13.8mg,0.05mmol)。将反应置于室温搅拌过夜。反应完全后，加入Na2S2O3并在搅拌2h.加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到11.9mg白色固体7ba 77％yield,20:1dr and 96％ee,m.p.:204.5-207.3℃.[α]D26＝6.6(c＝0.4,MeOH).TLC:Rf＝0.27(DCM:CH3OH＝30:1).HPLC CHIRALCEL IE,n-hexane/2-propanol＝50/50,flow rate＝1.0mL/min,column temperature＝25℃,λ＝250nm,retention time:8.121min(major),11.465min(minor).1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.50(s,1H),8.38(s,1H),4.72(d,J＝10.8Hz,1H),4.64(d,J＝11.8Hz,1H),4.37-4.28(m,2H),4.21-4.15(m,2H),4.17(s,3H),4.04(t,J＝8.8Hz,1H),3.45-3.40(m,2H),3.35(s,1H),3.31-3.30(m,1H).13C NMR(150MHz,CD3OD):δ160.8,152.0,151.1,142.4,121.5,73.3,72.7,68.2,67.1,64.9,60.8,53.3.HRMS(ESI):m/z calcd.for C13H18N4O5Na[M+Na]+:333.1169,found 333.1164.

实施例10：

在10mL真空管中，加入异核苷化合物6ba(13.8mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷中，反应置于室温，加入DAST(13μL,2equiv)，用TLC跟踪反应，终止反应后，加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到10.9mg无色液体8ba，79％yield,96％ee.HPLC CHIRALCEL ID,正己烷/异丙醇50/50,流速1.0mL/min,柱温25℃,波长250nm,保留时间:18.906min(major),27.240min(minor).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(s,1H),8.15(s,1H),6.04-5.90(m,1H),5.42(d,J＝17.2Hz,1H),5.37(d,J＝10.4Hz,1H),5.21(dd,J＝46.8,10.0Hz,1H),4.81(dd,J＝46.8,10.4Hz,1H),4.69(dd,J＝10.8,3.6Hz,1H),4.44(d,J＝10.8Hz,1H),4.19(s,3H),4.16(d,J＝8.0Hz,1H),3.92-3.85(m,1H),3.80(q,J＝8.0Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ161.5,152.1,151.9,140.9,132.5,122.3,120.8,82.5(JC-F＝177.0Hz),73.1(JC-F＝0.3Hz),72.1,69.9(JC-F＝16.5Hz),54.4,51.2(JC-F＝1.5Hz).19FNMR(564MHz,CDCl3):δ-224.5(s)HRMS(ESI):m/z calcd.for C13H16FN4O2[M+H]+:279.1252,found 279.1250.

在10mL真空管中，加入异核苷化合物6ba(13.8mg,0.05mmol)溶于干燥的四氢呋喃中，反应置于0℃，向反应液中加入9-BBN(0.5M in THF,0.2mmol,400μL)，反应搅拌过夜，加入NaOH水溶液(3N,120μL)，H2O2(30％water,30μL)，室温搅拌两个小时。加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到11.9mg白色固体9ba，81％yield,11.9mg,98％ee,m.p.:163.2-165.4℃.[α]D26＝4.8(c＝0.25,MeOH).HPLC CHIRALCEL ID,正己烷/异丙醇50/50,流速1.0mL/min,柱温25℃,波长250nm,保留时间:10.617min(major),12.869min(minor).1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.50(s,1H),8.41(s,1H),4.73(d,J＝10.2Hz,1H),4.40(d,J＝11.6Hz,1H),4.28-4.19(m,2H),4.17(s,3H),4.03(d,J＝11.6Hz,1H),3.73(dd,J＝8.8,7.6Hz,1H),3.67-3.57(m,2H),3.25-3.17(m,1H),2.34-2.27(m,1H),1.73-1.64(m,1H).13C NMR(150MHz,CD3OD):δ162.3,153.5,152.6,143.8,122.7,74.48,74.3,73.2,62.4,61.4,54.7,45.0,31.9.HRMS(ESI):m/z calcd.for C13H19N4O4[M+H]+:295.1401,found 295.1395.

在10mL真空管中，加入异核苷化合物6ba(13.8mg,0.05mmol)溶于1mL二氯甲烷中，反应置于室温，向反应液中加入NBS(10.6mg,0.06mmol)，反应搅拌过夜。加入二氯甲烷/水进行萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相，柱层析得到15mg无色液体10ba，85％yield,>20:1dr,98％ee,HPLC CHIRALCEL ODH,正己烷/异丙醇50/50,流速1.0mL/min,柱温25℃,波长250nm,保留时间:10.177min(minor),12.073min(major).1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.51(s,1H),8.13(s,1H),4.58-4.53(m,2H),4.19(s,3H),4.17-4.13(m,1H),4.08-3.98(m,4H),3.74-3.66(m,2H),3.56(t,J＝6.4Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ177.2,161.5,152.2,152.2,140.2,85.1,77.1,75.2,72.4,55.2,54.5,33.1,29.7.HRMS(ESI):m/z calcd.forC13H15BrN4O3Na[M+Na]+:377.0220,found 377.0225.

在10mL真空管中，加入异核苷化合物6ba(13.8mg,0.05mmol)溶于1mL甲醇中，反应置于室温，向反应液中加入Pd/C(2.7mg,10％)，并充入H2(1atm)反应搅拌过夜。反应完全后，过硅藻土后旋干，柱层析得到12.3mg白色固体11ba，89％yield,98％ee,m.p.:142.1-144.7℃.[α]D26＝4.3(c＝0.2,CH2Cl2).TLC:Rf＝0.36(DCM:CH3OH＝50:1).HPLC CHIRALCELIE,n-hexane/2-propanol＝50/50,flow rate＝1.0mL/min,column temperature＝25℃,λ＝250nm,retention time:16.566min(major),23.525min(minor).1H NMR(600MHz,CD3OD):δ8.49(s,1H),8.36(s,1H),4.77(d,J＝10.4Hz,1H),4.46(d,J＝11.8Hz,1H),4.17(d,J＝10.4Hz,1H),4.16(s,3H),4.16-4.12(m,1H),3.99(d,J＝11.8Hz,1H),3.72(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),3.04-2.94(m,1H),2.09-2.05(m,1H),1.52-1.40(m,1H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(150MHz,CD3OD):δ162.2,153.4,152.5,143.9,122.8,74.3,74.0,73.7,62.2,54.7,49.5,22.4,12.9.HRMS(ESI):m/z calcd.for C13H19N4O3[M+H]+:279.1452,found279.1445.

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

一种不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷类似物的方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。