IPC分类号 : C07D491/22,C07D459/00,C07D495/22,C07D471/22,A61K31/4375,A61P13/08,A61P7/10,A61P13/10
专利摘要
本发明涉及一类芳基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用。具体而言，本发明涉及一类结构新颖的如下通式（I）所示的芳基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物以及衍生物，其制备方法、药物组合物及其在制备治疗与α1-肾上腺素受体相关的疾病，尤其是良性前列腺增生、尿潴留、膀胱出口梗阻等泌尿系统疾病的药物中的应用。通式（I）
权利要求
1.一类由通式（I）表示的芳基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，
通式（I）
其中，A环为取代或未取代的苯环或者取代或未取代的含有1~4个选自氧、硫和氮中的杂原子的C5-C12的芳香杂环，其中所述的取代的苯环或取代的芳香杂环，每个环上包括1～3个取代基；
其中，所述取代的苯环或取代的芳香杂环上的取代基为氢、氢的同位素、卤素、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C12直链或支链的烷基、未取代或由1-3个卤素或苯基取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、未取代或由1-3个卤素取代的C2-C12直链或支链的不饱和烃基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C6环烷基、由C1-C6烷氧基取代的C1-C6直链或支链的烷基、由C3-C6环烷基取代的C1-C6直链或支链的烷基、羟基、氰基、硝基、C1-C6直链或支链的羟烷基、巯基、-NR10R11、-NCOR10R11、-SR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-COR10、-CONR10R11、或-OCOR10；
或者，所述取代的苯环或取代的芳香杂环上任意两个取代基可以与其相邻的碳原子或杂原子一起连接成含有1至3个选自N、O和S中的杂原子的5-7元杂环，所述5-7元杂环非必须地被选自如下基团的取代基所取代：氢、氢的同位素、卤素、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、或羟基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、氢的同位素、卤素、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C12直链或支链的烷基、未取代或者由1-3个卤素或苯基取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C6环烷基、由C1-C6烷氧基取代的C1-C6直链或支链的烷基、由C3-C6环烷基取代的C1-C6直链或支链的烷基、羟基、氰基、硝基、C1-C6直链或支链的羟烷基、羧基、巯基、-NR10R11、-NCOR10R11、-SO2R10、-SO2NR10R11、或-OCOR10；
或者，R1、R2、R3和R4中任意两个取代基可以与其相邻的碳原子或杂原子一起连接成含有1至3个选自N、O和S中的杂原子的5-7元杂环，所述5-7元杂环非必须地被选自如下基团的取代基所取代：氢、氢的同位素、卤素、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、羟基；
R5、R6、R7和R9各自独立地为氢、氢的同位素、卤素、氨基、羟基、氧代基团、羟甲基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C12环烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷酰基；未取代或由1-3个卤素、C1～C4直链或支链烷基、或羟基取代的苯基；
R8为氢、氢的同位素、卤素、氨基、羟基、氧代基团、羟甲基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C12环烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷酰基；或者，未取代或由1-3个卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基取代的氨基、或羟基取代的苯基；
R10和R11自独立地为氢、氢的同位素、卤素、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、或者未取代或由1-3个卤素取代的C3-C6环烷基；
所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，其中，
所述A环为取代或未取代的如下基团：苯环、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、咪唑、苯并吡唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、吲哚、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉或嘌呤；
在所述A环被取代的情况下，其取代基为氢、卤素、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或者由1-3个卤素或苯基取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、未取代或由1-3个卤素取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C4环烷基、由C1-C6烷氧基取代的C1-C6直链或支链的烷基、由C3-C4环烷基取代的C1-C6直链或支链的烷基、羟基、-SO2R10、-COR10、-SO2NR10R11、-OCOR10、-NR10R11或-NCOR10R11；
或者，所述所述A环上任意两个取代基可以与其相邻的碳原子一起连接成含有2个O原子的5元杂环；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或者由1-3个卤素或苯基取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、羟基、-NR10R11、-NCOR10R11、-SO2R10、-SO2NR10R11或-OCOR10；
R5、R6、R7和R9各自独立地为氢或C1-C3直链或支链的烷基；
R8为氢或未取代或由1-3个卤素取代的C1-C4直链或支链的烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C6环烷基；未取代或由1-3个卤素、C1～C4直链或支链烷氧基或二甲基氨基取代的苯基；
R10和R11各自独立地为氢、卤素、或者未取代或由1-3个卤素取代的C1-C4直链或支链的烷基；
所述的卤素为氟、氯或溴。
3.根据权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，其中，
所述A环为取代或未取代的如下基团：苯环、吡咯、呋喃、噻吩、吲哚或吡啶；
在所述A环被取代的情况下，其取代基为氢、卤素、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C4直链或支链的烷基、未取代或者由1-3个卤素或苯基取代的C1-C4直链或支链的烷氧基、由C3-C4环烷基取代的C1-C4直链或支链的烷基、羟基、-OCOR10、-NCOR10R11、-SO2R10或-SO2NR10R11；
或者，所述A环上任意两个取代基可以与其相邻的碳原子一起连接成含有2个O原子的5元杂环；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、未取代或者由1-3个卤素或苯基取代的C1-C4直链或支链的烷氧基、羟基或-OCOR10；
R5、R6、R7和R9各自独立地为氢或C1-C3直链或支链的烷基；
R8为氢或未取代或由1-3个卤素取代的C1-C4直链或支链的烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C6环烷基；未取代或由1-3个卤素、C1～C4直链或支链烷氧基或二甲基氨基取代的苯基；
R10和R11各自独立地为氢或C1-C3直链或支链的烷基；
所述的卤素为氟或氯。
4.根据权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，其中，
所述A环为取代或未取代的如下基团：苯环、吡咯、噻吩、吲哚或吡啶；
在所述A环被取代的情况下，其取代基为氢、卤素、羟基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C4直链或支链的烷基、未取代或者由1-3个卤素或苯基取代的C1-C4直链或支链的烷氧基、-OCOR10、-NCOR10R11、-SO2R10或-SO2NR10R11；
或者，所述A环上任意两个取代基可以与其相邻的碳原子一起连接成含有2个O原子的5元杂环
R10和R11各自独立地为氢或甲基；
所述的卤素为氟或氯。
5.根据权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、未取代或者由1-3个卤素或苯基取代的C1-C4直链或支链的烷氧基或羟基；
R5、R6、R7和R9各自独立地为氢或甲基；
R8为氢或C1-C4直链或支链的烷基；
所述的卤素为氟或氯。
6.根据权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，其中，
所属化合物为以下化合物：
7.根据权利要求1~6中任一项所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，其中，通式（I）化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型。
8.一种通式（I）所述化合物的制备方法，该方法包括以下反应路线：
其中，A环和R1~R9与权利要求1中定义相同；
步骤a：化合物3a的制备：在缩合剂的作用下，化合物1a与化合物2a进行缩合，得到化合物3a；
步骤b：化合物4a的制备：在缩合剂的作用下，化合物3a发生缩合，得到化合物4a；
步骤c：化合物5a的制备：在催化剂和手性还原剂的作用下，化合物4a发生手性还原反应，得到化合物5a的单一立体异构体；或者，化合物4a也可采用非手性还原剂的作用下，发生还原反应，得到化合物5a的外消旋体；
步骤d：化合物6a的制备：在酸和醛R8CHO的作用下，化合物5a发生分子内环合反应，得到化合物6a；
非必需地，当化合物6a中的A环为取代的苯环或者取代的含有1~4个选自氧、硫和氮中的杂原子的C5-C12的芳香杂环，其中所述的取代的苯环或取代的芳香杂环，每个环上包括1～3个取代基；其中，所述取代的苯环或取代的芳香杂环上的取代基为未取代或由1-3个卤素或苯基取代的C1-C12直链或支链的烷氧基或羟基时，通过以下分支路线进行制备：
其中，取代基RaO和RbO各自独立地为未取代或由1-3个卤素或苯基取代的C1-C12直链或支链的烷氧基；所述分支路线的制备方法详细说明如下：
分支路线步骤a：化合物2i和5i的制备，在去苄基化试剂的作用下，化合物1i或4i发生脱苄反应，生成化合物2i或5i；
分支路线步骤b：化合物3i和6i的制备：在烷基化试剂的作用下，化合物2i或5i发生烷基化反应，生成化合物3i或6i。
9.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物中的一种或多种；以及一种或多种药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物在制备治疗与α1-肾上腺素受体相关的疾病的药物中的应用。
11.根据权利要求1所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物在制备治疗良性前列腺增生、尿潴留或膀胱出口梗阻的药物中的应用。
说明书
技术领域
本发明涉及药物化学和化学治疗领域。具体而言，本发明涉及一类结构新颖的通式（I）所示的芳基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物以及衍生物，其制备方法、药物组合物及其在制备治疗与α1-肾上腺素受体相关的疾病，尤其是良性前列腺增生、尿潴留、膀胱出口梗阻等泌尿系统疾病的药物中的应用。
背景技术
良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是中老年男性常见的生理病变，随着不可避免的人口老龄化，良性前列腺增生的发病率较以前相比有大幅度的提高，已成为我国中老年男性最常见的老年病之一。资料显示，前列腺增生在40岁以前发病率很低，而在50岁以上男性中约有一半患有良性前列腺增生，80岁者近90%患有该病。良性前列腺增生是前列腺尿道周围区细胞的良性腺瘤性增生，腺体的进行性肿大可使前列腺尿道狭窄，引起膀胱尿液流出梗阻，最初临床表现为下泌尿道系统症状(LUTS)，最终可发展为尿潴留、膀胱感染、膀胱结石和肾衰竭，甚至会危及患者的生命。因此，前列腺增生作为国内、外中老年男性的常见疾病之一，极大地降低了患者的生活质量。
良性前列腺增生的发病机制比较复杂，与多种酶和受体有关。目前，临床上用于治疗BPH的药物主要有：α1-肾上腺素受体拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、天然产物制剂等。治疗BPH的两大药物5α-还原酶抑制剂和α-受体拮抗剂，是分别针对造成前列腺增生症状的前列腺体积和平滑肌张力这两个因素进行治疗的；而在理论上，增生的存在正是依赖这两个重要因素：静力学因素和动力学因素，二者共同作用影响病变程度。其中α1-肾上腺素受体拮抗剂能快速缓解症状，但不能显著缩小前列腺的体积且早期开发的该类药物常具有严重的不良反应。5α-还原酶抑制剂能缩小前列腺体积，从根本上缓解症状，但对小体积BPH效果较差且起效较慢。
肾上腺素受体（adrenergic receptors，ARs）分为α-受体和β-受体，这两个受体又细分为若干受体亚型。α-肾上腺素受体属7次跨膜G-蛋白偶联受体（GPCRs）家族，广泛分布于机体的各种器官、组织和细胞中。α-肾上腺素受体（α-ARs）分α1、α2两种类型。研究表明，在前列腺的基质成分和腺管上皮中主要存在α1型受体。分子克隆方法已经分离并确定了α1A、α1B和α1D三种α1-受体的亚型，其中α1A-ARs约占人体前列腺及尿路系统中总α1-ARs的70%。在生殖、泌尿系统，α1A-受体主要分布在前列腺、尿道和膀胱三角区、输精管，α1B-受体分布在血管，α1D-受体分布在膀胱逼尿肌和输尿管平滑肌。
在BPH病理情况下，α1-ARs密度明显增加。此外，随着年龄的变化α1-ARs亚型的分布特点也不同，这种年龄与分布的相关性对了解和治疗良性前列腺增生及下泌尿道系统症状，开发α1-肾上腺素受体拮抗剂具有重要意义。BPH的动力学因素依赖于基质平滑肌的收缩，而这种收缩是由α1-肾上腺素受体介导的交感神经刺激引起的。α1-ARs的刺激能引起前列腺平滑肌的收缩，导致尿道压力的闭合性增强，引起尿流梗阻及膀胱刺激症状。研究发现，前列腺增生患者40%的尿道压力来自α1-ARs的调节。配体结合实验表明，α1-ARs介导平滑肌收缩的信号转导途径是通过一系列磷酸酯酶C激活过程使下游产生第二信使——三磷酸肌醇和二酰基甘油，导致内源性Ca2+的释放从而调节基因表达。
对于α1-肾上腺素受体亚型的分布情况及功能的了解有助于人们确定良性前列腺增生的治疗靶点。α1A-肾上腺素受体是治疗的理想靶点，对它的阻断已经被证明可以有效减少前列腺平滑肌的收缩频率，同时改善膀胱的排空。对α1B-肾上腺素受体的阻断可以导致血管平滑肌舒张，动静脉扩张，外周阻力减少等症状，可能在某些病人身上引发副作用，诸如头晕和低血压。α1D-肾上腺素受体的激活能导致逼尿肌的活动过度，对其阻滞可以减少排空症状的发生，这已经在动物试验中得到了证实。理论上α1A和α1D-肾上腺素受体的联合抑制剂是控制良性前列腺增生非常有效的药物。因为它包含减少前列腺平滑肌收缩频率和抑制逼尿肌功能失调两项功能，此外又可避免α1B-肾上腺素受体阻滞所引起的心血管的副作用。
第一代被开发利用，能够有效减缓良性前列腺增生症状的α受体阻断剂是酚苄明（Phenoxybenzamine）。酚苄明属β-卤代烷类不可逆的非选择性α1/α2 受体阻断剂。能阻断前列腺中的α受体，使前列腺体纤维组织松弛，临床上用于治疗前列腺引起的非机械性尿道梗阻导致的排尿困难。酚苄明结构中含有β-氯乙胺结构，它在体内易于其他酶发生反应，故毒性和副作用较多。而且作为非选择性α受体阻断剂，它在阻滞α1受体的同时阻滞突触前α2受体，这样就促使去甲肾上腺素的释放，从而可引起心率和心肌收缩力的增加，造成不良反应。
非选择性α1/α2受体阻断剂的应用被其多发的副作用所限制，包括：晕厥，体位性低血压，反射性心动过速，心律不齐等，这些副作用主要来源于对α2受体的阻断。为了减少这些副作用，针对α1受体具有高选择性的第二代α1-肾上腺素受体拮抗剂应运而生（如：哌唑嗪，特拉唑嗪，多沙唑嗪，阿夫唑嗪）。α1-肾上腺素受体可以缓解由交感神经引起的前列腺和尿道平滑肌的收缩，从动力学方面减轻尿道梗阻的症状。这些药物在有效缓解下尿路症状的同时减少了因血管扩张导致的副作用的产生。唑嗪类药物都具有喹唑啉的结构母核，是目前临床上治疗BPH及其引起的下尿路症状（LUTS）的常用药物。
然而由于α1-肾上腺素受体的广泛分布和重要生理功能，使用α1-肾上腺素受体拮抗剂常会出现体位性低血压、头晕、无力等副作用。第三代α1-肾上腺素受体拮抗剂（坦洛新，西洛多辛）对在前列腺组织中分布较多的α1A-肾上腺素受体选择性更强。这些药物选择性作用于位于前列腺和膀胱的平滑肌细胞，而对于其他位置调节血压的α1-肾上腺素受体亚型的影响较小。因此，理论上这些药物可以在达到最佳疗效的同时出现最小的副作用。而开发出选择性高、副作用小的α1A-肾上腺素受体选择性拮抗剂无疑具有巨大的优势，为良性前列腺增生的治疗提供广阔的治疗空间。
二芳基并[a,g]喹嗪类化合物在抗肿瘤、抗病原微生物、抗炎症及中枢神经系统调节等方面都显示出生物活性，其生物活性的多样性受到人们广泛关注。其中金国章院士等对6H-二苯并[a,g]喹嗪类生物碱的药理作用进行了系统的研究，证实四氢小檗碱是脑内D1和D2受体阻滞剂，并对D1受体显示出一定的选择性。金国章等还考察了四氢原小檗碱同类物对肾上腺素受体和5-羟色氨（5-HT）受体的拮抗活性；并发现该类化合物能拮抗α1-肾上腺素受体和抑制细胞内Ca2+流，但不具有亚型选择性。因此继续进行改造此类化合物，开发出具有更好α1A-肾上腺素受体拮抗活性的化合物，或者开发出更好 选择性的α1A-肾上腺素受体受体拮抗剂，对良性前列腺增生的治疗提供有益的帮助。
本发明提供了一类结构新颖的芳基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物的合成及其用途，这类结构的化合物中的一部分表现出了对α1A-肾上腺素受体具有良好的拮抗活性和选择性，溶解性好，可应用于制备治疗良性前列腺增生疾病药物领域。
发明内容
本发明的一个目的是提供由通式（I）表示的一类芳基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供所述通式（I）化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的选自所述通式（I）化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物中的一种或多种；以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明再一个目的是提供一种所述通式（I）化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物在制备治疗与α1-肾上腺素受体相关的疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗良性前列腺增生、尿潴留或膀胱出口梗阻等泌尿系统疾病的药物中的应用。
基于上述目的，本发明涉及如通式（Ι）所示的芳基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、其混合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物。
通式（I）
其中，A环为取代或未取代的苯环或取代或未取代的含有1~4个选自氧、硫和氮中的杂原子的C5-C12的芳香杂环，其中所述的取代的苯环或取代的芳香杂环，每个环上包括1～3个取代基；优选地，A环为取代或未取代的如下基团：苯环、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、咪唑、苯并吡唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、吲哚、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉或嘌呤；更优选地，A环为取代或未取代的如下基团：苯环、吡咯、呋喃、噻吩、吲哚或吡啶；
其中，所述取代的苯环或取代的芳香杂环上的取代基为氢、氢的同位素、卤素、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C12直链或支链的烷基、未取代或由1-3个卤素、苯基取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、未取代或由1-3个卤素取代的C2-C12直链或支链的不饱和烃基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C6环烷基、由C1-C6烷氧基取代的C1-C6直链或支链的烷基、由C3-C6环烷基取代的C1-C6直链或支链的烷基、羟基、氰基、硝基、C1-C6直链或支链的羟烷基、巯基、-NR10R11、-NCOR10R11、-SR10、-SO2R10、-SO2NR10R11、-COR10、-CONR10R11、或-OCOR10；优选地，所述取代的苯环或取代的芳香杂环上的取代基为氢、卤素、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或者由1-3个卤素或苯基取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、未取代或由1-3个卤素取代的C2-C6直链或支链的不饱和烃基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C4环烷基、由C1-C6烷氧基取代的C1-C6直链或支链的烷基、由C3-C4环烷基取代的C1-C6直链或支链的烷基、羟基、-SO2R10、-COR10、-SO2NR10R11、-OCOR10、-NR10R11或-NCOR10R11；更优选地，所述取代的苯环或取代的芳香杂环上的取代基为氢、卤素、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C4直链或支链的烷基、未取代或者由1-3个卤素或苯基取代的C1-C4直链或支链的烷氧基、由C3-C4环烷基取代的C1-C4直链或支链的烷基、羟基、-OCOR10、-NCOR10R11、-SO2R10、或-SO2NR10R11；
或者，所述取代的苯环或取代的芳香杂环上任意两个取代基可以与其相邻的碳原子或杂原子一起连接成含有1至3个选自N、O和S中的杂原子的5-7元杂环，所述5-7元杂环非必须地被选自如下基团的取代基所取代：氢、氢的同位素、卤素、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、羟基；优选地， 所述取代的苯环或取代的芳香杂环上任意两个取代基可以与其相邻的碳原子一起连接成含有2个O原子的5元杂环；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、氢的同位素、卤素、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C12直链或支链的烷基、未取代或者由1-3个卤素或苯基取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C6环烷基、由C1-C6烷氧基取代的C1-C6直链或支链的烷基、由C3-C6环烷基取代的C1-C6直链或支链的烷基、羟基、氰基、硝基、C1-C6直链或支链的羟烷基、羧基、巯基、-NR10R11、-NCOR10R11、-SO2R10、-SO2NR10R11、或-OCOR10；优选地，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或者由1-3个卤素或苯基取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、羟基、-NR10R11、-NCOR10R11、-SO2R10、-SO2NR10R11或-OCOR10；更优选地，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、未取代或者由1-3个卤素或苯基取代的C1-C4直链或支链的烷氧基、羟基或-OCOR10；
或者，R1、R2、R3和R4中任意两个取代基可以与其相邻的碳原子或杂原子一起连接成含有1至3个选自N、O和S中的杂原子的5-7元杂环，所述5-7元杂环非必须地被选自如下基团的取代基所取代：氢、氢的同位素、卤素、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、羟基；优选地，R1、R2、R3、R4中任意两个取代基可以与其相邻的碳原子一起连接成含有2个O原子的5元杂环；
R5、R6、R7和R9各自独立地为氢、氢的同位素、卤素、氨基、羟基、氧代基团(=O)、羟甲基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C12环烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷酰基；未取代或由1-3个卤素、C1～C4直链或支链烷基、或羟基取代的苯基；优选地，R5、R6、R7和R9各自独立地为氢或C1-C3直链或支链的烷基；
R8为氢、氢的同位素、卤素、氨基、羟基、氧代基团(=O)、羟甲基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C12 环烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷酰基；或者，未取代或由1-3个卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基取代的氨基、或羟基取代的苯基；优选地，R8为氢或未取代或由1-3个卤素取代的C1-C4直链或支链的烷基、未取代或由1-3个卤素取代的C3-C6环烷基；未取代或由1-3个卤素、C1～C4直链或支链烷氧基或二甲基氨基取代的苯基；
R10和R11各自独立地为氢、氢的同位素、卤素、未取代或由1-3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、或者未取代或由1-3个卤素取代的C3-C6环烷基；优选地，R10和R11各自独立地为氢、卤素、或者未取代或由1-3个卤素取代的C1-C4直链或支链的烷基；优选地，R10和R11各自独立地为氢或C1-C3直链或支链的烷基；
所述的卤素为氟、氯、溴或碘；优选为氟、氯或溴；更优选为氟或氯；
以及通式（I）化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型。
更为优选的是，本发明的芳基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物选自下列化合物中：
所述“药学上可接受的盐”为通式(I)化合物与无机酸或有机酸反应形成的常规的无毒盐。例如，所述常规的无毒盐可通过通式(I)化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式(I)化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式(I)化合物 与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者通式(I)化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
本发明还提供了通式（I）化合物的制备方法，本发明所用原料及试剂如无特殊说明，均为商业购买。
化合物A001-A115按反应路线一制备：
反应路线一：
反应试剂与条件：
其中，A环和R1~R9与（I）中定义相同。反应路线一的制备方法详细说明如下：
路线一步骤a：化合物3a的制备：在缩合剂的作用下，化合物1a与化合物2a进行缩合，得到化合物3a；其中，所述缩合剂为1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺；
具体地，将化学剂量的化合物1a（来自路线二/路线三/路线五/路线六或商业购买）与化合物2a（来自路线四或商业购买）溶于适量的无水二氯甲烷， 室温下在适量的1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺和适量的三乙胺条件下进行缩合，产物经过柱层析纯化或者用乙醇重结晶，得到化合物3a；所述溶剂为二氯甲烷；
路线一步骤b：化合物4a的制备：在缩合剂的作用下，化合物3a发生缩合，得到化合物4a；其中，所述缩合剂为氧氯化磷、三溴氧磷、五氧化二磷等，其中，所述缩合剂优选三氯氧磷；
具体地，将3a溶解于适量的合适的溶剂中，加热至回流，向反应液中加入适量的缩合剂，TLC监测反应完成得到化合物4a。蒸掉大部分溶剂，以饱和碳酸氢钠中和反应液，二氯甲烷萃取三次，硫酸钠干燥，蒸干，未纯化直接进行下一步反应。其中，所述缩合剂与化合物3a的摩尔比优选为3:1；所述的合适的溶剂为无水乙腈、无水甲苯、苯等，所述溶剂优选无水乙腈；
路线一步骤c：化合物5a的制备：在催化剂和手性还原剂的作用下，化合物4a发生手性还原反应，得到化合物5a的单一立体异构体；其中，所述的手性催化剂为Noyori催化剂、六氟锑酸银、三氟甲烷磺酸镧和十六烷基三甲基溴化铵，还原剂为甲酸钠；另外，化合物4a也可采用非手性还原剂的作用下，发生还原反应，得到化合物5a的外消旋体，其中还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或者乙酸基硼氢化钠。
具体地，将得到的亚胺化合物4a，以适量的水为溶剂，使用适量的Noyori催化剂，在适量的六氟锑酸银，适量的三氟甲烷磺酸镧，适量的十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）与适量的甲酸钠条件下，进行不对称还原，得到手性的胺5a。反应在室温下进行，时间为7小时-12小时，反应完成后以饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析纯化。也可以采用三乙胺/甲酸/DMF。其中，所述的Noyori催化剂、六氟锑酸银、三氟甲烷磺酸镧、十六烷基三甲基溴化铵与化合物4a的摩尔比优选为0.02:0.03:0.3:1:15:1；所述溶剂为水或DMF；另外，也以适量甲醇为溶剂，使用适量的硼氢化钠、氰基硼氢化钠或者乙酸基硼氢化钠进行非手性还原，在室温下，反应7小时-12小时，反应后旋干溶剂，加入适量水，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析纯化；所述溶剂为甲醇。
路线一步骤d：化合物6a的制备：在酸和相应醛（R8CHO）的作用下，化合物5a发生分子内环合反应，得到化合物6a，其中环合剂为相应的醛，所述的酸为盐酸或甲酸；
具体地，将5a与化学计量的相应的醛（R8CHO）在酸性条件下进行反应得到化合物6a。当酸选用盐酸时，确保pH在2-3之间，常温反应2-3天；当酸选用甲酸时，将体系加热至80-90℃反应2小时。后处理调至碱性，有机溶剂萃取，旋干，柱层析纯化得到化合物6a；所述溶剂为水或乙腈。
另外的，当化合物6a中的A环为取代的苯环或者取代的含有1~4个选自氧、硫和氮中的杂原子的C5-C12的芳香杂环，其中所述的取代的苯环或取代的芳香杂环，每个环上包括1～3个取代基；其中，所述取代的苯环或取代的芳香杂环上的取代基为未取代或由1-3个卤素或苯基取代的C1-C12直链或支链的烷氧基或羟基时，通过以下分支路线进行制备
其中，取代基RaO和RbO各自独立地为未取代或由1-3个卤素或苯基取代的C1-C12直链或支链的烷氧基。路线一分支路线的制备方法详细说明如下：
路线一分支路线步骤a：化合物2i和5i的制备，在去苄基化试剂的作用下，化合物1i或4i发生脱苄反应，其中去苄基化试剂为氢气和钯碳。
具体地，将化合物1i或4i溶于甲醇，加入适量钯碳，在氢气氛围下室温反应7小时-12小时，蒸干溶剂的化合物2i或5i；所述溶剂为甲醇。
路线一分支路线步骤b：化合物3i和6i的制备：在烷基化试剂的作用下，化合物2i或5i发生烷基化反应，其中烷基化试剂为相应的溴代物或碘代物；
具体地，将通过路线一制备的化合物1i或3i溶于适量丙酮，加入略过量碳酸钾和溴代物或碘代物，回流反应3h，饱和食盐水洗，二氯甲烷萃取得粗品，柱层析纯化得化合物3i或6i；所述溶剂为丙酮。
反应路线二：
其中，A环为未取代的苯环或者未取代的含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的C5-C12的芳香杂环，例如，可以为噻吩、呋喃、吲哚、吡咯、吡啶等，R13为所述通式(I)化合物中A环上的取代基，即所述取代的苯环或取代的芳香杂环上的取代基；
按反应路线二的制备方法详细说明如下：。
路线二步骤a：化合物1b的制备：在酰基化试剂的作用下，原料可商业购买的杂环类化合物发生取代反应，得到化合物1b，其中酰基化试剂为R13COCl；
具体地，原料可商业购买的杂环类化合物与R13COCl在0℃溶于无水二氯甲烷，以相应杂环化合物的物质的量为基准，缓慢加入1.5倍摩尔比的无水三氯化铝，在0℃到室温反应1-2小时，然后加冰1N HCl处理搅拌，用二氯甲烷萃萃得1b；所述溶剂为二氯甲烷。
路线二步骤b：化合物2b的制备（或可商业购买）：在还原剂的作用下，化合物1b发生还原反应，得到化合物2b，其中还原剂为三乙基硅烷；
具体地，将1b在0℃溶于三氟醋酸，加入过量三乙基硅烷，常温搅拌过夜。柱层析纯化得到2b；所述溶剂为三氟醋酸。
路线二步骤c：化合物3b的制备：在甲酰化试剂的作用下，化合物1b发生取代反应，得到化合物2b，其中甲酰化试剂为二氯甲醚；
具体地，2b在0℃溶于无水二氯甲烷，以化合物2b的物质的量为基准，分别缓慢加入1.2倍摩尔比的四氯化钛和1.5倍摩尔比的二氯甲醚，在0℃到 室温反应1-2小时，然后加冰水处理搅拌，二氯甲烷萃取得3b；所述溶剂为二氯甲烷。
路线二步骤d：化合物4b的制备：在亲核试剂的作用下，化合物3b发生缩合反应，其中亲核试剂为硝基甲烷；
具体地，将3b溶于适量冰醋酸，以化合物3b的物质的量为基准，并向其中加入1.2-2.0倍摩尔比的醋酸铵，在室温下向上述混合液中加入5-10倍摩尔比的硝基甲烷，移至80℃油浴中反应10小时，反应移至室温冷却，蒸干溶剂，用二氯甲烷萃取得4b；所述溶剂为冰醋酸。
路线二步骤e：化合物1a的制备：在还原剂的作用下，化合物4b发生还原反应，其中还原剂为四氢锂铝；
具体地，将氢化铝锂悬浮于适量无水四氢呋喃中，在放置在冰水浴中，以化合物4b的物质的量为基准，缓慢向其中滴加0.8倍摩尔比的硝基化合物4b的无水四氢呋喃不饱和溶液，滴加完毕后，将反应液转移至油浴中回流3小时，冷却至室温，缓慢加入定量的水，过滤得到澄清溶液，再用无水硫酸钠干燥，蒸干得到油状化合物1a；所述溶剂为四氢呋喃。
化合物1a还可按反应路线三制备：
其中，A环为未取代的苯环或者未取代的含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的C5-C12的芳香杂环，例如，可以为噻吩、呋喃、吲哚、吡咯、吡啶等，R13为所述通式(I)化合物中A环上的取代基，即所述取代的苯环或取代的芳香杂环上的取代基；
按反应路线三的制备方法详细说明如下：
路线三步骤a：化合物1c的制备：反应条件与路线二中1b的方法相同。
路线三步骤b：化合物2c的制备：反应条件与路线二中4b的方法相同。
路线三步骤c：化合物3c的制备：反应条件与路线二中1a的方法相同。
路线三步骤d：化合物1a的制备：反应条件与路线二中2b的方法相同。
化合物2a按反应路线四制备：
其中，R1~R4和R9与通式（I）中定义相同。按反应路线四的制备方法详细说明如下：
路线四步骤a：化合物1d的制备：在草酰化试剂的作用下，可商业购买的吲哚类化合物发生取代反应，得到化合物1d，其中草酰化试剂为草酰氯；
具体地，原料可商业购买的吲哚类化合物在0℃溶于无水乙醚，缓慢加入草酰氯，在0℃反应半小时，然后缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调至碱性，回流半小时，冷却后，搅拌下用1M的盐酸调至酸性，出现大量固体，抽滤水洗，滤饼烘干得1d；所述溶剂为无水乙醚。
路线四步骤b：化合物2d的制备：在亲核试剂的作用下，化合物1d发生缩合反应，得到化合物2d，其中亲核试剂为对甲苯磺酰肼；
具体地，将1d和对甲苯磺酰肼溶于甲醇，在氮气保护下回流8小时，得到化合物2d的溶液；所述溶剂为甲醇。
路线四步骤c：化合物2a的制备：在还原剂的作用下，化合物2d发生还原反应，其中还原剂为硼氢化钠；
具体地，将上一步的产物蒸去溶剂后，加入四氢呋喃溶解，分批加入适量硼氢化钠，在氮气保护下回流10小时，冷却后，加入乙酸调至酸性，柱层析纯化得到2a；所述溶剂为四氢呋喃。
反应路线五：
其中，取代基R6和R7与通式（I）中定义相同，R11和R12分别与通式（I）中R10和R11定义相同，R10O即为“A环上的取代基”中所定义的烷氧基。按反应路线五的制备方法详细说明如下：
路线五步骤a：化合物2e和6e的制备：在乙酰化试剂的作用下，化合物1e和5e发生乙酰化反应，得到化合物2e和6e，其中乙酰化试剂为乙酸酐；
具体地，将原料可商业购买的取代苯乙胺类化合物1e或5e溶于二氯甲烷，加入略过量醋酸酐和三乙胺，室温搅拌过夜，饱和食盐水洗，二氯甲烷萃取得2e或6e；所述溶剂为二氯甲烷。
路线五步骤b：化合物3e和7e的制备，在氯磺化试剂和浓氨水或取代胺类化合物的作用下，化合物2e和6e发生氯磺化反应和亲核取代反应，其中氯磺化试剂为氯磺酸，亲核试剂为浓氨水或取代胺类化合物；
具体地，将化合物得2e或6e溶于二氯甲烷，冰浴下缓慢加入过量的氯磺酸，加热回流2小时，冷却后蒸干溶剂，将产物溶于适量四氢呋喃，加入浓氨水或取代胺类化合物，所得混悬液过滤得3e或7e；所述溶剂为二氯甲烷，
路线五步骤c：化合物4e和8e的制备，在去乙酰化试剂的作用下，化合物3e和7e发生去乙酰化反应，得到化合物4e和8e，其中去乙酰化试剂为水合肼；
具体地，将化合物3e或7e溶于适量水合肼中，70℃油浴中反应10小时，减压下浓缩反应液，所得混悬液过滤得4e或8e；所述溶剂为水。
反应路线六：
其中，取代基R10O即为“A环上的取代基”中所定义的烷氧基，R6和R7与通式（I）中定义相同，R11与通式（I）中R10定义相同。按反应路线六的制备方法详细说明如下：
路线六步骤a：化合物2f和6f的制备：在乙酰化试剂的作用下，化合物1f和5f发生乙酰化反应，得到化合物2f和6f，其中乙酰化试剂为乙酸酐；
具体地，将原料可商业购买的取代苯乙胺类化合物1f或5f溶于二氯甲烷，加入略过量醋酸酐和三乙胺，室温搅拌过夜，饱和食盐水洗，二氯甲烷萃取得2f或6f；所述溶剂为乙酸酐。
路线六步骤b：化合物无3f和7f的制备：在氯磺化试剂和水或醇类的作用下，化合物2e和6e发生氯磺化反应和亲核取代反应，其中氯磺化试剂为氯磺酸，亲核试剂为水或醇类化合物；
具体地，将化合物得2f或6f溶于二氯甲烷，冰浴下缓慢加入过量的氯磺酸，加热回流2小时，冷却后蒸干溶剂，将产物溶于适量四氢呋喃，加入水或醇类化合物，所得混悬液过滤得3f或7f；所述溶剂为二氯甲烷。
路线六步骤c：化合物4f和8f的制备，在在去乙酰化试剂的作用下，化合物3f和7f发生去乙酰化反应，得到化合物4f和8f，其中去乙酰化试剂为水合肼；
将化合物3f或7f溶于适量水合肼中，70℃油浴中反应10小时，减压下浓缩反应液，所得混悬液过滤得4f或8f；所述溶剂为水。
另外，本发明人通过实验发现通式（I）化合物具有优异的α1-肾上腺素受体活性和选择性，本发明的化合物可用于制备与α1-肾上腺素受体有关的实验模型工具药或制备用于治疗和预防与α1-肾上腺素受体相关疾病的药物。
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式（I）化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的 盐，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。该药用组合物还可以进一步包含气味剂、香味剂等常规添加剂。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为1-99%的通式（I）化合物作为活性成份，优选的是，通式（I）化合物作为活性成分占药物组合物总重量的65%～99%，其余部分为药学可接受的载体和/或常规添加剂。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中包含0.05-200mg的通式（I）化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含0.1mg-100mg的通式（I）化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的途径给药。最优选的给药途径为口服。最优选的日剂量为0.01-200mg/kg体重，一次性服用，或0.01-100mg/kg体重，分次服用。不管采用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗方案而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质量为说明依据。说明书中未写明制备方法的各种原料均可商业购得。
实施例1：(S)-2,3-亚甲二氧基-5,8,14,14a-四氢-6H-苯[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪(A001)(按反应路线一制备)
1.1 N-3,4-亚甲二氧基苯乙基吲哚-3-乙酰胺的制备
将1.5克3,4-亚甲二氧苯乙胺、1.5克吲哚-3-乙酸和2.8克1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺（均购于韶远化学科技有限公司）溶于30mL二氯甲烷，并向其中加入2.0毫升三乙胺，室温下反应12小时，TLC监测原料消失。用二氯甲烷萃取，水洗、干燥后蒸干有机层。柱层析纯化得黄色固体产物2.1g，收率76%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.63(br，1H),7.51-7.48(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.06-7.05(m,1H),6.53-6.51(m,1H),6.43-6.42(m,1H),6.27-6.25(m,1H),5.88(s,2H),5.74(b r,1H),3.72(s,2H),3.40-3.34(m,2H),2.58-2.54(m,2H).ESI-MS m/z:323[M+H]+.
1.2 1-(吲哚-3-基)甲基-3,4-二氢-6,7亚甲二氧基异喹啉的制备
将N-3,4-亚甲二氧基苯乙基吲哚-3-乙酰胺(2.1g)用适量的无水乙腈溶解，加入1.5毫升POCl3，缓慢加热至回流，反应在氮气保护条件下反应1.5个小时，TLC观察。将溶剂蒸干，用少量二氯甲烷溶解，加入饱和碳酸氢钠调节溶液至碱性。以二氯甲烷萃取，水洗，硫酸钠干燥，溶剂蒸干后黄色油状粗产品，未经纯化。
ESI-MS m/z:305[M+H]+.
1.3 (S)-1-(吲哚-3-基)甲基-1,2,3,4-四氢-6,7亚甲二氧基异喹啉的制备
向上一步产品中加入适量水，以上一步产品1-(吲哚-3-基)甲基-3,4-二氢-6,7亚甲二氧基异喹啉的物质的量为基准，加入催化剂(R,R)-Noyori(0.02倍摩尔比)，再加入六氟锑酸银(0.03倍摩尔比)，三氟甲烷磺酸镧(0.30倍摩尔比)，十六烷基三甲基溴化铵（CTAB,1.0倍摩尔比）与甲酸钠(15.0倍摩尔比)，室温反应约10小时。反应完成后，加大量水，用乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，将溶剂蒸干，柱层析纯化后得到产物。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.65-7.62(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.20(s,1H),7.18-7.13(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.82(s,1H),6.70(s,1H),5.94(s,2H),4.75-4.70(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.52-3.43(m,1H),3.26-3.18(m,2H),3.03-2.92(m,2H).ESI-MS m/z:307[M+H]+.
1.4 (S)-2,3-亚甲二氧基-5,8,14,14a-四氢-6H-苯[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪(A001)的制备
将上一步产品1.0g用乙腈(20ml)溶解，加入甲醛水溶液5ml和甲酸1ml，将体系加热至80-90℃反应2小时。后处理调制碱性，有机溶剂萃取，柱层析纯化后得到产物A001。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.60-7.57(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.15-7.12(m,1H),7.08-7.03(m,1H),6.87(s,1H),6.60(s,1H),5.90(s,2H),5.48(s,1H),4.30-4.25(m,2H),3.82-3.72(m,2H),3.42-3.29(m,2H),2.80-2.66(m,2H).ESI-MS m/z:319[M+H]+.
实施例2：(R)-2,3-亚甲二氧基-5,8,14,14a-四氢-6H-苯[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪(A002)(按反应路线一制备)
按实施例1中的制备方法，将实施例1.3中催化剂(R,R)-Noyori替换为催化剂(S,S)-Noyori制得。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.42-7.40(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.13-7.10(m,1H),7.08-7.03(m,1H),6.89-6.85(m,1H),6.67(s,1H),5.88(s,2H),5.44(s,1H),3.89-4.80(m,2H),3.78-3.70(m,2H),3.40-3.28(m,2H),3.00-2.86(m,2H).ESI-MS m/z:319[M+H]+.
实施例3：(S)-2,3-亚甲二氧基-12-甲氧基-5,8,14,14a-四氢-6H-苯[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪(A003)(按反应路线一制备)
按实施例1的制备方法，除了以5-甲氧基吲哚-3-乙酸为初始原料代替吲哚-3-乙酸。。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.27-7.24(m,1H),6.88-6.87(m,1H),6.80-6.78(m,2H),6.60(s,1H),5.93(s,2H),5.38(s,1H),3.83(s,3H),3.70-3.63(m,2H),3.23-3.08(m,2H),2.72-2.61(m,4H).ESI-MS m/z:349[M+H]+.
其中5-甲氧基吲哚-3-乙酸的制备按以下步骤进行(按反应路线四制备)：
3.1 5-甲氧基吲哚-3-氧代乙酸的制备
将1.5克5-甲氧基吲哚（购于百灵威科技有限公司）溶于30mL无水四氢呋喃，0℃氮气保护下缓慢注入草酰氯1.2ml，0℃反应半小时。然后缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调至碱性，回流半小时，冷却后，搅拌下用1M的盐酸调至酸性，出现大量固体，抽滤水洗，滤饼烘干得桔黄色固体产物1.2g，收率91%。
ESI-MS m/z:220[M+H]+.
3.2 5-甲氧基吲哚-3-乙酸的制备
将1.2克5-甲氧基吲哚-3-氧代乙酸和1.5克对甲苯磺酰肼溶于甲醇，在氮气保护下回流8小时，蒸去溶剂后，加入四氢呋喃溶解，分批加入硼氢化钠4.8克，在氮气保护下回流10小时，冷却后，加入乙酸调至酸性，柱层析纯化得到5-甲氧基吲哚-3-乙酸。
ESI-MS m/z:206[M+H]+.
实施例4：(R)-2,3-亚甲二氧基-12-甲氧基-5,8,14,14a-四氢-6H-苯[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪(A004)(按反应路线一制备)
按实施例2的制备方法，以初始原料5-甲氧基吲哚-3-乙酸制得。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.30-7.25(m,1H),6.96-6.80(m,2H),6.78-6.72(m,1H),6.65-6.61(m,1H),5.91(s,2H),5.35(s,1H),3.81(s,3H),3.78-3.73(m,2H),3.53-3.38(m,2H),3.33-3.30(m,2H),2.76-2.71(m,2H).ESI-MS m/z:349[M+H]+.
实施例5：(S)-2,3-亚甲二氧基-12-苄氧基-5,8,14,14a-四氢-6H-苯[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪(A005)(按反应路线一制备)
按实施例3的制备方法，以初始原料5-苄氧基吲哚（购于百灵威科技有限公司）制得5-苄氧基吲哚-3-乙酸(按反应路线四制备)，然后以原料5-苄氧基吲哚-3-乙酸制得。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.45-7.35(m,5H),7.33-7.29(m,2H),6.87-6.82(m,1H),6.75(s,1H),6.59(s,1H),5.93(s,2H),5.46(s,1H),5.01(s,2H),3.76-3.68(m,2H),3.21-3.13(m,2H),2.95-3.84(m,2H),2.78-2.60(m,2H).ESI-MS m/z:425[M+H]+.
实施例6：(R)-2,3-亚甲二氧基-12-苄氧基-5,8,14,14a-四氢-6H-苯[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪(A006)(按反应路线一制备)
按实施例2的制备方法，以初始原料5-苄氧基吲哚-3-乙酸制得。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.50-7.37(m,5H),7.31-7.29(m,1H),7.07-6.89(m,2H),6.77-6.74(m,1H),6.69-6.61(m,1H),5.92(s,2H),5.42(s,1H),5.00(s,2H),3.66-3.62(m,2H),3.32-3.21(m,2H),2.92-3.78(m,2H),2.71-2.63(m,2H).ESI-MS m/z:425[M+H]+.
实施例7：(S)-2,3-亚甲二氧基-12-羟基-5,8,14,14a-四氢-6H-苯[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪(A007)
以A005为原料，甲醇溶解，以钯碳为催化剂，氢气氢化12小时，滤去钯碳，将滤液蒸干，柱层析纯化后得到产物。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.40-7.37(m,1H),7.33-7.29(m,1H),6.83-6.80(m,1H),6.73-6.62(m,2H),5.91(s,2H),5.40(s,1H),3.66-3.62(m,2H),3.31-3.23(m,2H),2.91-2.85(m,2H),2.81-2.67(m,2H).ESI-MS m/z:335[M+H]+.
实施例8：(R)-2,3-亚甲二氧基-12-羟基-5,8,14,14a-四氢-6H-苯[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪(A008)
以A006为原料，按实施例7的制备方法制得。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.37-7.34(m,1H),7.30-7.27(m,1H),6.83-6.73(m,2H),6.71-6.62(m,1H),5.93(s,2H),5.43(s,1H),3.63-3.57(m,2H),3.32-3.22(m,2H),3.03-2.95(m,2H),2.87-2.77(m,2H).ESI-MS m/z:335[M+H]+.
实施例9：(S)-2,3-亚甲二氧基-13-甲氧基-5,8,14,14a-四氢-6H-苯[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪(A009)(按反应路线一制备)
按实施例3的制备方法，以初始原料4-甲氧基吲哚（购于萨恩化学技术有限公司）制得。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.30-7.25(m,1H),6.88-6.78(m,2H),6.71-6.68(m,1H),6.63(s,1H),5.91(s,2H),5.38(s,1H),3.85(s,3H),3.74-3.65(m,2H),3.33-3.20(m,2H),2.75-2.62(m,4H).ESI-MS m/z:349[M+H]+.
实施例10：(S)-2,3-亚甲二氧基-10-甲氧基-5,8,14,14a-四氢-6H-苯[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪(A010)(按反应路线一制备)
按实施例3的制备方法，以初始原料7-甲氧基吲哚（购于萨恩化学技术有限公司）制得。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.36-7.32(m,1H),6.88-6.83(m,1H),6.77-6.68(m,2H),6.63(s,1H),5.93(s,2H),5.33(s,1H),3.86(s,3H),3.73-3.62(m,2H),3.35-3.20(m,4H),2.72-2.63(m,2H).ESI-MS m/z:349[M+H]+.
实施例11：(S)-2,3-亚甲二氧基-11-甲氧基-5,8,14,14a-四氢-6H-苯[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪(A011)(按反应路线一制备)
按实施例3的制备方法，以初始原料6-甲氧基吲哚（购于萨恩化学技术有限公司）制得。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.31-7.26(m,1H),6.85-6.78(m,2H),6.70-6.65(m,1H),6.62(s,1H),5.92(s,2H),5.30(s,1H),3.86(s,3H),3.72-3.65(m,2H),3.31-3.23(m,2H),2.74-2.61(m,4H).ESI-MS m/z:349[M+H]+.
实施例12：(R)-2,3-亚甲二氧基-11-甲氧基-5,8,14,14a-四氢-6H-苯[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪(A012)(按反应路线一制备)
按实施例2的制备方法，以初始原料6-甲氧基吲哚制得。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.31-7.25(m,1H),6.86-6.78(m,2H),6.71-6.65(m,1H),6.61(s,1H),5.93(s,2H),5.29(s,1H),3.85(s,3H),3.73-3.65(m,2H),3.33-3.24(m,2H),2.76-2.63(m,4H).ESI-MS m/z:349[M+H]+.
实施例13：(S)-2,3-亚甲二氧基-11,12-二甲氧基-5,8,14,14a-四氢-6H-苯[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪(A013)(按反应路线一制备)
按实施例3的制备方法，以初始原料5,6-二甲氧基吲哚（购于萨恩化学技术有限公司）制得。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.23-7.19(m,1H),6.88-6.80(m,1H),6.73-6.69(m,1H),6.65(s,1H),5.93(s,2H),5.33(s,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.74-3.66(m,2H),3.31-3.23(m,2H),2.76-2.63(m,4H).ESI-MS m/z:379[M+H]+.
实施例14：(S)-2,3-亚甲二氧基-9-甲基-5,8,14,14a-四氢-6H-苯[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪(A014)(按反应路线一制备)
按实施例3的制备方法，以初始原料1-甲基吲哚（购于百灵威科技有限公司）制得。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.52-7.50(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.21-7.17(m,1H),7.12-7.09(m,1H),6.83(s,1H),6.65(s,1H),5.94(s,2H),4.14-4.10(m,1H),3.80-3.71(m,2H),3.64(s,3H),3.35-3.31(m,1H),3.25-3.21(m,1H),3.18-
芳基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
![芳基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用](https://www.zhichawang.com/images/ui/CN2012103473402/CN2012103473402.jpg)
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