专利摘要
本发明涉及维生素B1盐酸盐制备新方法，具体说是一种以维生素B1硫酸盐，即硫酸硫胺为原料，与氯化钙反应制备维生素B1盐酸盐的方法。本发明的方法适合用于由维生素B1硫酸盐制备维生素B1盐酸盐，技术方案本身不采用剧毒原料、离子树脂、浸泡液和再生剂，具有工艺简洁、操作简单、环保，而且容易实现工业化生产的特点。
权利要求
1.一种制备维生素B1盐酸盐的新方法，其特征是：该方法包括如下制备步骤：
(1)氯化钙与维生素B1硫酸盐在水溶液中反应，生成维生素B1盐酸盐水溶液，同时有硫酸钙沉淀生成；固液分离得维生素B1盐酸盐水溶液和硫酸钙固体；
(2)由维生素B1盐酸盐水溶液制备得到维生素B1盐酸盐固体产品；
所述步骤(1)中的反应温度为0～70℃，氯化钙与维生素B1硫酸盐摩尔量比为1.0～1.5；所述步骤(2)中，由维生素B1盐酸盐水溶液制备得到维生素B1盐酸盐固体产品的方法是采用脱水析出、脱水再冷却析出、脱水加溶剂析出、脱水加溶剂冷却析出、直接加溶剂析出或直接加溶剂冷却析出中的一种或多种方法的组合；所述步骤(2)中，由维生素B1盐酸盐水溶液制备得到维生素B1盐酸盐固体产品或精制过程中的一步或多步中加入氯化氢。
2.根据权利要求1所述的一种制备维生素B1盐酸盐的新方法，其特征是：所述步骤(1)中所用的维生素B1硫酸盐是硫羟硫胺经氧化后的水相反应液。
3.根据权利要求1所述的一种制备维生素B1盐酸盐的新方法，其特征是：所述步骤(1)中的固液分离是抽滤法、压滤法或离心法中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种制备维生素B1盐酸盐的新方法，其特征是：所述步骤(1)中，反应温度为0～40℃；氯化钙与维生素B1硫酸盐摩尔量比为1.15～1.25。
5.根据权利要求1所述的一种制备维生素B1盐酸盐的新方法，其特征是：所述步骤(2)中，维生素B1盐酸盐水溶液脱水后如果有硫酸钙固体析出，可以滤掉生成的固体，然后进行析晶操作。
6.根据权利要求1所述的一种制备维生素B1盐酸盐的新方法，其特征是：所述步骤(2)中，所加溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、丁酮或四氢呋喃中的一种或多种组合的混合液。
7.根据权利要求1所述的一种制备维生素B1盐酸盐的新方法，其特征是：所述步骤(2)中，维生素B1盐酸盐固体产品可采用重结晶法进行进一步精制提纯。
8.根据权利要求1所述的一种制备维生素B1盐酸盐的新方法，其特征是：所述加入的氯化氢是氯化氢气体、盐酸、氯化氢甲醇溶液或氯化氢乙醇溶液中的一种或多种的组合。
说明书
技术领域
本发明涉及维生素B1盐酸盐制备新方法，具体说是一种以维生素B1硫酸盐，即硫酸硫胺为原料，与氯化钙反应制备维生素B1盐酸盐的方法。
背景技术
维生素B1盐酸盐，简称VB1盐酸盐，其化学名为3-(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基-5-(β-羟乙基)-4-甲基氯化噻唑盐酸盐。其结构式如下：
维生素B1硫酸盐，分子式为C12H18N4O5S2，其结构式如下所示：
现有维生素B1盐酸盐生产工艺主要是以维生素B1硫酸盐为原料，制备方法主要有以下三种。
方法一：目前国内工业化生产维生素B1盐酸盐，主要采用由维生素B1硫酸盐与硝酸铵、氨水反应，利用维生素B1硝酸盐与维生素B1硫酸盐在水中溶解性的差异，将维生素B1硫酸盐转化为维生素B1硝酸盐析出。再用氯化氢的甲醇或乙醇溶液和维生素B1硝酸盐反应生成维生素B1盐酸盐粗品，精制后得维生素B1盐酸盐成品。
该工艺路线相对较长，原料使用种类多，副产品多，三废产生量大，操作繁琐，不利于工业化生产。而且产品中硝酸根离子很难除尽，不易得到合格产品。
方法二：专利CN 1459449 A中报道了采用氯化钡与维生素B1硫酸盐反应，直接完成了维生素B1硫酸盐向盐酸盐的转化。该法使用了剧毒原料氯化钡，虽然采用碳酸氢铵生成碳酸钡来除去过量的钡离子，但由于碳酸钡在溶液中仍有微量的溶解度，所以不可能完全除去钡离子，存在安全隐患。以浓盐酸处理过量的碳酸氢铵又会生成水溶性好的氯化铵，与同样水溶性好的目标产品分离开有难度。另外，硫酸钡、碳酸钡有一定的粘性，过滤操作时有一定的难度。整条路线步骤也较长，操作繁琐。
方法三：专利CN 102952126 A、CN 104031038 A中报道了采用离子交换树脂处理维生素B1硫酸盐来制备维生素B1盐酸盐。离子树脂使用前需要预处理，使用后需要再生，不仅操作麻烦，而且在这过程中需要浸泡液、再生剂及大量的水。另外树脂价格相对较贵，再生后性能下降，使用过程中的稳定性不好，所得产品的质量较难得到保障。所以该专利路线也不太适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服上述已有维生素B1盐酸盐制备方法的不足，提供一种工艺简洁，三废少的维生素B1盐酸盐的制备新方法。
本发明目的的实现，主要是以维生素B1硫酸盐为起始原料，与氯化钙反应制备目标产物维生素B1盐酸盐，制备步骤包括：
(1)氯化钙与维生素B1硫酸盐在水溶液中反应，生成维生素B1盐酸盐水溶液，同时有硫酸钙沉淀生成；固液分离得维生素B1盐酸盐水溶液和硫酸钙固体；
(2)由维生素B1盐酸盐水溶液制备得到维生素B1盐酸盐固体产品；如果需要可进一步提纯。
所述步骤(1)中的反应温度为0～70℃，氯化钙与维生素B1硫酸盐摩尔量比为1.0～1.5；所述步骤(2)中，由维生素B1盐酸盐水溶液制备得到维生素B1盐酸盐固体产品的的方法是采用脱水析出、脱水再冷却析出、脱水加溶剂析出、脱水加溶剂冷却析出、直接加溶剂析出或直接加溶剂冷却析出中的一种或多种方法的组合。
优选地，在上述制备步骤中，所述步骤(1)中所用的维生素B1硫酸盐可以是维生素B1硫酸盐成品，也可以是硫羟硫胺经氧化后的水相反应液。
优选地，在上述制备步骤中，所述步骤(1)中的固液分离是抽滤法、压滤法或离心法中的一种，滤饼洗涤液合并到滤液中。
优选地，在上述制备步骤中，所述步骤(1)中，反应温度为0～40℃；氯化钙与维生素B1硫酸盐摩尔量比为1.15～1.25。
优选地，在上述制备步骤中，所述步骤(2)中，所加溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、丁酮或四氢呋喃中的一种或多种组合的混合液。
优选地，在上述制备步骤中，所述步骤(2)中，为了得到质量更好的产品，维生素B1盐酸盐水溶液脱水后如果有硫酸钙固体析出，可以滤掉生成的固体，然后进行析晶操作；维生素B1盐酸盐固体产品可采用重结晶法进行进一步精制提纯。
优选地，在上述制备步骤中，所述步骤(2)中，为了改善维生素B1盐酸盐的质量，可以在由维生素B1盐酸盐水溶液制备得到维生素B1盐酸盐固体产品或精制过程中的一步或多步中加入氯化氢。
进一步优选，在上述制备步骤中，所述加入的氯化氢是氯化氢气体、盐酸、氯化氢甲醇溶液或氯化氢乙醇溶液中的一种或多种的组合。
有益效果：本发明的方法适合用于由维生素B1硫酸盐制备维生素B1盐酸盐，技术方案本身不采用剧毒原料、离子树脂、浸泡液和再生剂，具有工艺简洁、操作简单、环保，而且容易实现工业化生产的特点。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本申请进行示例性说明和进一步理解，但实施例仅作为例子给出，不视为本发明的全部技术方案，不是对本发明总的技术方案的限定。凡具有相同或相似技术特征简单改变或替换，均属本发明保护范围。
实施例1
取质量浓度为28.75％的300.00g维生素B1硫酸盐水溶液(86.25g，0.24mol)加入烧瓶中。开启搅拌，常温下，将氯化钙(32.19g，0.29mol)的饱和水溶液滴加到维生素B1硫酸盐溶液中反应，有硫酸钙沉淀生成。反应3h，反应完成后过滤，并以适量水洗硫酸钙滤饼，得滤液，即产品维生素B1盐酸盐水溶液。水溶液旋蒸脱水，待脱出水的体积大于原水溶液体积一半时，产品溶液中有少量硫酸钙析出，停止旋蒸，立刻抽滤，除去产品溶液中的硫酸钙，得产品维生素B1盐酸盐浓缩液。产品浓缩液中加入10mL浓盐酸，冷却结晶；待结晶完全，过滤、洗涤、干燥得产品42.39g。合并滤液、洗涤液，进一步冷却结晶、过滤、洗涤、干燥得产品19.21g。
实施例2
取质量浓度为28.75％的300.00g维生素B1硫酸盐水溶液(86.25g，0.24mol)加入烧瓶中。开启搅拌，常温下，将氯化钙(33.30g，0.30mol)的饱和水溶液滴加到维生素B1硫酸盐溶液中反应，有硫酸钙沉淀生成。反应4h，反应完成后过滤，并以适量水洗硫酸钙滤饼，得滤液，即产品维生素B1盐酸盐水溶液。水溶液旋蒸脱水，待脱出水的体积大于原水溶液体积一半时，产品溶液中有少量硫酸钙析出，停止旋蒸，立刻抽滤，除去产品溶液中的硫酸钙，得产品维生素B1盐酸盐浓缩液。产品浓缩液中加入5mL浓盐酸，冷却结晶；待结晶完全，过滤、洗涤得维生素B1盐酸盐产品。产品用体积比为3:1的乙醇与水的混合溶液加热溶解，溶解后再向其中加入15mL浓HCl，搅拌、冷却、结晶；待结晶完全，过滤、洗涤、干燥得精制维生素B1盐酸盐产品33.32g。所得滤液、洗涤液与前一步所得滤液、洗涤液合并，进一步冷却结晶得维生素B1盐酸盐产品，所得产品经精制得成品16.21g。
实施例3
取质量浓度为28.75％的300.00g维生素B1硫酸盐水溶液(86.25g，0.24mol)加入烧瓶中。开启搅拌，常温下，将氯化钙(31.08g，0.28mol)的饱和水溶液滴加到维生素B1硫酸盐溶液中反应，有硫酸钙沉淀生成。反应6h，反应完成后过滤，并以适量水洗硫酸钙滤饼，得滤液，即产品维生素B1盐酸盐水溶液。水溶液旋蒸脱水，待脱出水的体积大于原水溶液体积一半时，产品溶液中有少量硫酸钙析出，停止旋蒸，立刻抽滤，除去产品溶液中的硫酸钙，得产品维生素B1盐酸盐浓缩液。所得产品浓缩液中加入5mL浓盐酸，冷却结晶。待结晶完全，过滤、洗涤得维生素B1盐酸盐产品。所得产品未经干燥，直接以体积比为3:1的乙醇与水的混合溶液加热溶解，溶解后再向其中加入10mL浓HCl，搅拌、冷却、结晶；待结晶完全，过滤、洗涤、干燥得精制维生素B1盐酸盐产品35.62g。所得滤液、洗涤液与前一步所得滤液、洗涤液合并，进一步冷却结晶得维生素B1盐酸盐产品，所得产品经精制得成品17.81g。
实施例4
取质量浓度为28.75％的300.00g维生素B1硫酸盐水溶液(86.25g，0.24mol)加入烧瓶中。开启搅拌，常温下，将氯化钙(32.19g，0.29mol)的饱和水溶液滴加到维生素B1硫酸盐溶液中反应，有硫酸钙沉淀生成。反应2h，反应完成后过滤，并以适量水洗硫酸钙滤饼，得滤液，即产品维生素B1盐酸盐水溶液。水溶液旋蒸脱水，待脱出水的体积大于原水溶液体积一半时，产品溶液中有少量硫酸钙析出，停止旋蒸，立刻抽滤，除去产品溶液中的硫酸钙，得产品维生素B1盐酸盐浓缩液。向所得浓缩液中加入其体积3倍的乙醇溶液，再加入20mL浓盐酸，搅拌均匀，冷却结晶。待结晶完全，过滤、洗涤、干燥得维生素B1盐酸盐产品67.23g。
实施例5
取质量浓度为28.75％的300.00g维生素B1硫酸盐水溶液(86.25g，0.24mol)加入烧瓶中。开启搅拌，常温下，将氯化钙(33.27g，0.30mol)的饱和水溶液滴加到维生素B1硫酸盐溶液中反应，有硫酸钙沉淀生成。反应5h，反应完成后过滤，并以适量水洗硫酸钙滤饼，得滤液，即产品维生素B1盐酸盐水溶液。水溶液旋蒸脱水，待脱出水的体积大于水溶液体积一半时，产品溶液中有少量硫酸钙析出，停止旋蒸，立刻抽滤，除去产品溶液中的硫酸钙，得产品维生素B1盐酸盐浓缩液。向所得浓缩液中加入其体积3倍的乙醇，再加入15mL浓盐酸，搅拌均匀，冷却结晶。待结晶完全，过滤得产品，产品用体积比为3:1的乙醇与水的混合溶液加热溶解，再加入15mL浓HCl搅拌、冷却、结晶。待结晶完全，过滤、洗涤、干燥得精制维生素B1盐酸盐产品54.33g。
实施例6
取质量浓度为28.75％的300.00g维生素B1硫酸盐水溶液(86.25g，0.24mol)加入烧瓶中。开启搅拌，常温下，将氯化钙(31.08g，0.28mol)的饱和水溶液滴加到维生素B1硫酸盐溶液中反应，有硫酸钙沉淀生成。反应6h，反应完成后过滤，并以适量水洗硫酸钙滤饼，得滤液，即产品维生素B1盐酸盐水溶液。水溶液旋蒸脱水，待脱出水的体积大于水溶液体积一半时，产品溶液中有少量硫酸钙析出，停止旋蒸，立刻抽滤，除去产品溶液中的硫酸钙，得产品维生素B1盐酸盐浓缩液。向所得浓缩液中加入其体积4倍的乙醇溶液，再加入20mL浓盐酸，搅拌均匀，冷却结晶。待结晶完全，过滤得产品，产品用体积比为3:1的乙醇与水的混合溶液溶解，再加入15mL浓HCl，搅拌、冷却、结晶；待结晶完全，过滤、洗涤、干燥得精制维生素B1盐酸盐产品55.63g。
一种制备维生素B1盐酸盐的新方法专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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