一种喹啉-2甲酸酯基衍生物的合成方法

IPC分类号 : C07D215/50,C07D215/04,C07D215/48

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CN201610785206.9

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专利摘要

本发明提出了一种喹啉‑2甲酸酯基衍生物的合成方法，其是在反应容器中按摩尔比1：2～4依次加入芳香族胺和吸电子炔烃，按1mmol芳香族胺加入2～4mL溶剂的比例加入溶剂，接着加入催化剂Cu(OTf)2、添加剂HOTf，加入量分别为芳香族胺摩尔量的0.8%～5%、1.8%～10%，在80℃～120℃油浴条件下反应8～24h，冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到产品喹啉衍生物。本发明具有反应底物廉价，产率高、选择性好、易分离纯化、污染少，步骤简单的特点。

权利要求

1.一种喹啉-2-甲酸酯基衍生物的合成方法，其特征是包括以下步骤：

在反应容器中按摩尔比1 ：2～4依次加入芳香族胺Ⅰ和吸电子炔烃Ⅱ，按1 mmol芳香族胺加入2～4mL溶剂的比例加入溶剂乙腈，接着加入催化剂三氟甲磺酸铜Cu(OTf)2、添加剂三氟甲磺酸HOTf，加入量分别为芳香族胺摩尔量的0.8% ～ 5%、1.8%～10%，在80℃～120℃油浴条件下反应8～24h，冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到产品喹啉衍生物，其合成方法的反应通式表示如下：

所述的芳香族胺Ⅰ为苯胺、邻氟苯胺、间氟苯胺、对氟苯胺、邻氯苯胺、间氯苯胺、对氯苯胺、邻溴苯胺、间溴苯胺、对溴苯胺、邻硝基苯胺、间硝基苯胺、对硝基苯胺、邻甲氧基苯胺、间甲氧基苯胺、对甲氧基苯胺、邻甲基苯胺、间甲基苯胺、对甲基苯胺、邻三氟甲基苯胺、间三氟甲基苯胺或者对三氟甲基苯胺；

所述的吸电子炔烃Ⅱ为丁炔二酸二甲酯或丁炔二酸二乙酯。

2.根据权利要求1所述的一种喹啉-2-甲酸酯基衍生物的合成方法，其特征是所述的柱层析条件为：300～400目硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，两者体积比为1:10～1:5。

说明书

技术领域

本发明涉及喹啉衍生物，具体涉及一种喹啉-2甲酸酯基衍生物的合成方法。

背景技术

喹啉及其衍生物是一类重要有机杂环化合物，在自然界中广泛存在，被广泛地应用于药物筛选、化学分析、染料工业等领域。合成喹啉衍生物方法有很多，主要有：Skraup-Doebner-Miller合成法，Friedlander-Pfitzinge-Combes合成法，Bischler-Napieralski合成法(Tetrahedron.Lett，2000，41，531-533；Org.lett，2004，6，3965-3968；Eur.J.Org.Chem，2008，2693-2696及J.Org.Chem，2003，68，3966-3975)，其中使用最为广泛的是Skraup-Doebner-Miller法。喹啉类化合物的合成方法一直是人们研究的热点(参见：G.R.Humphrey,J.T.Kuethe,Chem,Rev,2006,106,2875)。目前工业上合成喹啉最有代表性的方法有Skraup合成法，以芳胺、浓硫酸、甘油与温和氧化剂一起加热，制得喹啉衍生物。在反应过程中，甘油在高温下受浓硫酸作用脱水为丙烯醛，再与苯胺缩合为二氢喹啉，最后经氧化得到喹啉，常用硝基苯或砷酸作为催化剂法，但是，该反应要在浓硫酸中高温进行。Combes合成法，是以芳香胺与β-二酮在酸性环境中缩合为喹啉环。该法以芳胺与1,3-二羰基化合物缩合得到β-氨基-烯酮,后者在浓硫酸的作用下进行环合，得到喹啉衍生物。但是，当芳胺环上有吸电子基团存在时，会使苯环上电子云密度降低，从而不利于亲电取代反应的进行。当1,3-二碳基化合物(R₁-CO-CH₂CO-R₂)中的R₁与R₂不同时，则第一步的缩合反应有两种可能，会生成两种β-氨基-烯酮，环合产物即为含有两种同分异构体的混合物。

上世纪八十年代开始报道了过渡金属催化的端炔化合物与邻位带有卤素的苯胺先发生偶联反应生成邻氨基炔，再环化制备喹啉的方法(参见：(a)Müller,T.E.；Beller,M.Chem.Rev.1998,98,675；(b)Roundhill,D.M.Chem.Rev.1992,92,1.(c)Bryndza,H.E.；Tam,W.Chem.Rev.1988,88,1163)，是合成喹啉类衍生物的重要方法(参见:(a)Hartung,C.G.；Breindl,C.；Tillack,A.；Beller,M.Tetrahedron 2000,56,5157；(b)Kawatsura,M.；Hartwig,J.F.J.Am.Chem.Soc.2000,122,9546；(c)Beller,M.；Trauthwein,H.；Eichberger,M.；Breindl,C.；Müller,T.E.Eur.J.Inorg.Chem.1999,11.21；(d)Trauthwein,H.；Tillack,A.；Beller,M.Chem.Commun.1999,2029；(e)Beller,M.；Trauthwein,H.；Eichberger,M.；Breindl,C.；Herwig,J.；Müller,T.E.；Thiel,O.R.Chem.Eur.J.1999,5,1306；(f)Beller,M.；Trauthwein,H.；Eichberger,M.；Breindl,C.；Müller,T.E.；Zapf,A.J.Organomet.Chem.1998,566,277),已成功的运用到天然产物和仿生药物的合成上(参见：Z.Z.Shi,C.Zhang,S.Li,D.l.Pan,S.T.Ding,Y.X.Cui,N.Jiao,Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,4572)。

中国专利CN104151235A公开了一种喹啉衍生物制备方法，是利用三氟甲磺酸银催化取代基的苯胺和烯酮或烯醛衍生物合成喹啉衍生物，本专利操作简单，不仅能够适用于大量的官能团，而且产率高，产物单一，便于分离和提纯、安全廉价、污染小。但是本专利仍然存在一些缺点：不能够制备2,4位上为吸电子酯基的喹啉衍生物。

目前的合成方法存在很多缺点：主要是反应条件苛刻，反应温度高，有的需要高温高压，分离困难，反应的底物限制性较强，因此一种方法合成取代基的喹啉衍生物很有限。另外，利用金属催化过程中，催化剂的活性有限，这些缺点造成制备过程的操作难度增加，危害操作人员健康，环境污染严重。然而，现有合成喹啉衍生物的方法普遍存在：需要活泼的反应底物、反应差率低、反应时间较长、副产物多难处理及反应的形式过于单一(导致所合成的产物有很大的局限性)等缺点。鉴于此，研发新颖的喹啉衍生物的制备方法显得尤为重要。

发明内容

针对现有合成喹啉衍生物所存在的缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种喹啉-2甲酸酯基衍生物的合成方法，该方法操作简单，产率高，产物单一，便于分离和提纯。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种喹啉-2甲酸酯基衍生物的合成方法，包括以下步骤：

在反应容器中按摩尔比1：2～4依次加入芳香族胺Ⅰ和吸电子炔烃Ⅱ，按1mmol芳香族胺加入2～4mL溶剂的比例加入溶剂，接着加入催化剂Cu(OTf)₂(三氟甲磺酸铜)、添加剂HOTf(三氟甲磺酸)，加入量分别为芳香族胺摩尔量的0.8％～5％、1.8％～10％，在80℃～120℃油浴条件下反应8～24h，冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到产品喹啉衍生物，其合成方法的反应通式表示如下：

合成的喹啉衍生物化学结构通式如下：

其中，R₁为-H、C₁～C₆链状烷基、C₁～C₆链状烷氧基、-NO₂、-OH、F、-Br或者Cl；R₂为-H、C₁～C₆链状烷基或者苯基。

所述的芳香族胺Ⅰ为苯胺、邻氟苯胺、间氟苯胺、对氟苯胺、邻氯苯胺、间氯苯胺、对氯苯胺、邻溴苯胺、间溴苯胺、对溴苯胺、邻硝基苯胺、间硝基苯胺、对硝基苯胺、邻甲氧基苯胺、间甲氧基苯胺、对甲氧基苯胺、邻甲基苯胺、间甲基苯胺、对甲基苯胺、邻三氟苯胺、间三氟苯胺或者对三氟苯胺。

所述的吸电子炔烃Ⅱ为丁炔二酸二甲酯、丁炔二酸二乙酯、苯丙炔酸甲酯、苯丙炔酸乙酯、丙炔酸甲酯、丁炔酸甲酯、丙炔酸乙酯或者丁炔酸乙酯。

所述的溶剂为甲苯、甲醇、已腈、THF或者1，2-二氯乙烷。

所述的柱层析条件为：300～400目硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，两者体积比为1:10～1:5。

本发明采用上述技术方案所设计的一种喹啉-2甲酸酯基衍生物的合成方法，其有益效果为：

1.本发明酸用量少，减少了环境污染；

2.本发明反应底物简单，来源广泛，适合各种官能团取代的苯胺(包括邻位大位阻的官能团取代的苯胺)，立体效应对反应的影响小。

3.本发明反应底物廉价，产率高、选择性好、易分离纯化、污染少，步骤简单，可以省略官能团的保护和去保护合成步骤，目标产物喹啉衍生物广泛适用于有机化学反应的配体、药物中间体和光电材料方面。

附图说明

图1表示化合物喹啉-2,4-二甲酸甲酯的¹H NMR表征图；

图2表示化合物喹啉-2,4-二甲酸甲酯的¹³C NMR表征图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明一种喹啉-2甲酸酯基衍生物的合成方法作详细说明。

实施例1

一种喹啉-2,4-二甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：

在反应容器中依次加入苯胺1.0mmol(93mg)，丁炔二酸二甲酯2.1mmol(298.2mg)，催化剂Cu(OAc)₂ 0.005mmol(1.8mg)，HOTf 0.01mmol(1.5mg)，溶剂已腈2mL，在80℃油浴中反应10h，冷却至室温，加水5mL，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，300-400目硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，两者体积比为1:10，得到白色固体产品223.0mg，产率91％，纯度99.9％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:δ8.86(d,J＝8.4Hz,1H),8.70(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.84-7.88(t,1H),7.76-7.80(t,1H),4.12(s,3H),4.08(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δppm:δ166.6,165.3,148.6,147.5,136.0,131.3,130.6,130.3,126.3,125.5,122.3,53.4,52.9；HRMS(EI)Calcd.for C₁₃H₁₁NO₄:[M⁺],245.0688.Found:m/z 245.0689。

其中，所述的喹啉-2,4-二甲酸甲酯化学结构通式为：

实施例2

一种6-甲基喹啉-2,4-二甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：

在反应容器中依次加入对甲基苯胺1.0mmol(107mg)，丁炔二酸二甲酯2.1mmol(298.2mg)，催化剂Cu(OAc)₂ 0.005mmol(1.8mg)，HOTf 0.01mmol(1.5mg)，溶剂已腈2mL，在80℃油浴中反应8h，冷却至室温，加水5mL，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，300-400目硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，两者体积比为1:10，得到白色固体产品243.5mg，产率94％，纯度99.9％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:δ8.63(d,J＝18.4Hz,2H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),4.10(s,3H),4.07(s,3H),2.62(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δppm:δ166.2,165.4,147.3,146.5,141.1,135.1,132.9,130.9,126.4,124.3,122.4,53.4,52.9,22.3；HRMS(EI)Calcd.for C₁₄H₁₃NO₄:[M⁺],259.0845.Found:m/z 259.0847.

其中，所述的6-甲基喹啉-2,4-二甲酸甲酯化学结构通式为：

实施例3

一种6-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：

在反应容器中依次加入对甲氧基苯胺1.0mmol(123.1mg)，丁炔二酸二甲酯2.1mmol(298.2mg)，催化剂Cu(OAc)₂ 0.005mmol(1.8mg)，HOTf 0.01mmol(1.5mg)，溶剂已腈2mL，在80℃油浴中反应8h，冷却至室温，加水5mL，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，300-400目硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，两者体积比为1:10，得到白色固体产品253.07mg，产率92％，纯度99.9％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:δ8.74(s,1H),8.32(d,J＝2.8Hz,1H),8.25(d,J＝9.6Hz,1H),7.49(dd,J＝9.2Hz,1H),4.10(s,3H),4.06(s,3H),4.10(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δppm:δ166.2,165.5,161.1,145.2,144.6,133.2,132.8,128.5,123.9,103.0,55.8,53.2,52.7；HRMS(EI)Calcd.for C₁₄H₁₃NO₅:[M⁺],275.0794.Found:m/z 275.0796.

其中，所述的6-甲氧基喹啉-2,4-二甲酸甲酯化学结构通式为：

实施例4

一种6-氟喹啉-2,4-二甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：

在反应容器中依次加入对氟苯胺1.0mmol(111mg)，丁炔二酸二甲酯2.1mmol(298.2mg)，催化剂Cu(OAc)₂ 0.005mmol(1.8mg)，HOTf 0.01mmol(1.5mg)，溶剂已腈2mL，在100℃油浴中反应24h，冷却至室温，加水5mL，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，300-400目硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，两者体积比为1:5，得到白色固体产品226.23mg，产率86％，纯度99.9％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:δ8.63(d,J＝18.4Hz,2H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),4.10(s,3H),4.07(s,3H),2.62(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δppm:δ165.6,165.1,164.3,161.8,146.9,145.9,135.1,133.9(d,J＝10Hz),127.6(d,J＝11Hz),123.3,121.2(d,J＝26Hz),109.7(d,J＝25Hz),53.4,53.0；HRMS(EI)Calcd.for C₁₃H₁₀FNO₄:[M⁺],263.0594.Found:m/z 263.0591.

其中，所述的6-氟喹啉-2,4-二甲酸甲酯化学结构通式为：

实施例5

一种6-氯喹啉-2,4-二甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：

在反应容器中依次加入对氯苯胺1.0mmol(127mg)，丁炔二酸二甲酯2.1mmol(298.2mg)，催化剂Cu(OAc)₂ 0.005mmol(1.8mg)，HOTf 0.01mmol(1.5mg)，溶剂已腈2mL，在100℃油浴中反应24h，冷却至室温，加水5mL，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，300-400目硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，两者体积比为1:10，得到白色固体产品245.53mg，产率88％，纯度99.9％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:δ8.76(s,1H),8.62(dd,J＝10.4Hz,1H),8.38(dd,J＝9.6,9.2Hz,1H),7.63(m,1H),4.12(s,3H),4.08(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δppm:δ165.5,165.0,147.7,147.0,137.0,134.9,132.6,131.7,126.9,124.7,123.3,53.4,53.0；HRMS(EI)Calcd.for C₁₃H₁₀ClNO₄:[M⁺],279.0298.Found:m/z 279.0297.

其中，所述的6-氯喹啉-2,4-二甲酸甲酯化学结构通式为：

实施例6

一种6-溴喹啉-2,4-二甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：

在反应容器中依次加入对溴苯胺1.0mmol(171mg)，丁炔二酸二甲酯2.1mmol(298.2mg)，催化剂Cu(OAc)₂ 0.005mmol(1.8mg)，HOTf 0.01mmol(1.5mg)，溶剂已腈2mL，在100℃油浴中反应24h，冷却至室温，加水5mL，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，300-400目硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，两者体积比为1:10，得到白色固体产品284.23mg，产率88％，纯度99.9％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:δ9.12(d,J＝2.4Hz,2H),8.73(s,1H),8.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(dd,J＝9.2,8.8Hz,1H),4.12(s,3H),4.08(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δppm:δ165.5,165.0,147.8,147.2,134.8,134.3,132.6,128.0,127.2,125.6,123.2,53.5,53.1；HRMS(EI)Calcd.for C₁₃H₁₀BrNO₄:[M⁺],322.9793.Found:m/z 322.9796.

其中，所述的6-溴喹啉-2,4-二甲酸甲酯化学结构通式为：

实施例7

一种6-三氟甲基喹啉-2,4-二甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：

在反应容器中依次加入对三氟甲基苯胺1.0mmol(161mg)，丁炔二酸二甲酯2.1mmol(298.2mg)，催化剂Cu(OAc)₂ 0.005mmol(1.8mg)，HOTf 0.01mmol(1.5mg)，溶剂已腈2mL，在120℃油浴中反应24h，冷却至室温，加水5mL，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，300-400目硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，两者体积比为1:5，得到白色固体产品247.33mg，产率79％，纯度99.9％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:δ8.63(d,J＝18.4Hz,2H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),4.10(s,3H),4.07(s,3H),2.62(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δppm:δ165.2,164.8,149.6,149.4,136.7,132.3,131.5(q,J＝10Hz),126.3(q,J＝11Hz),125.4(q,J＝8.8Hz),125.0,123.8(q,J＝9.2,8.8Hz),123.4,53.4,53.0；HRMS(EI)Calcd.for C₁₄H₁₀F₃NO₄:[M⁺],313.0562.Found:m/z 313.0564.

其中，所述的6-三氟甲基喹啉-2,4-二甲酸甲酯化学结构通式为：

实施例8

一种6-三氟甲基喹啉-2,4-二甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：

其中，所述的6-三氟甲基喹啉-2,4-二甲酸甲酯化学结构通式为：。

实施例9

一种2,4-二苯基喹啉的制备的合成方法，包括以下步骤：

在反应容器中依次加入苯胺1.0mmol(97mg)，苯丙炔酸甲酯2.1mmol(336.4mg)，催化剂Cu(OAc)₂ 0.005mmol(1.8mg)，HOTf 0.01mmol(1.5mg)，溶剂已腈2mL，在100℃油浴中反应18h，冷却至室温，加水5mL，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，300-400目硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，两者体积比为1:5，得到白色固体产品278.62mg，产率89％，纯度99.9％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:δ8.63(d,J＝18.4Hz,2H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),4.10(s,3H),4.07(s,3H),2.62(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δppm:δ165.2,164.8,149.6,149.4,136.7,132.3,131.5(q,J＝10Hz),126.3(q,J＝11Hz),125.4(q,J＝8.8Hz),125.0,123.8(q,J＝9.2,8.8Hz),123.4,53.4,53.0；HRMS(EI)Calcd.for C₁₄H₁₀F₃NO₄:[M⁺],313.0562.Found:m/z 313.0564.

其中，所述的2,4-二苯基喹啉的制备化学结构通式为：

实施例10

一种6-甲氧基-4-苯基喹啉-2-甲酸乙酯的制备的合成方法，包括以下步骤：

在反应容器中依次加入对甲氧基苯胺1.0mmol(123.1mg)，丁炔二酸二乙酯酯1.1mmol(156.2mg)，苯丙炔酸甲酯1.0mmol(160.2mg)，催化剂Cu(OAc)₂ 0.005mmol(1.8mg)，HOTf 0.01mmol(1.5mg)，溶剂已腈2mL，在100℃油浴中反应18h，冷却至室温，加水5mL，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，300-400目硅胶柱，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物，两者体积比为1:5，得到白色固体产品278.62mg，产率74％，纯度99.9％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.29(d,J＝12.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.56-7.50(m,5H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),4.58-4.53(q,J＝8.0,12.0Hz,2H),3.81(s,3H),1.49(t,J＝4.0Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ165.6,159.5,148.0,145.4,144.3,137.9,132.7,129.3,129.2,128.8,128.7,122.8,121.8,103.2,62.1,55.5,14.4；HRMS(EI)Calcd.for C₁₉H₁₇NO₃:[M⁺],308.1279.Found:m/z 308.1279.

其中，所述的6-甲氧基-4-苯基喹啉-2-甲酸乙酯的制备化学结构通式为：

本发明发展了一种利用三氟甲磺酸铜催化取代基的苯胺和吸电子炔烃合成喹啉衍生物的方法，该方法不仅适用于供电子取代的苯胺，对于吸电子的苯胺也有较好的产率。本方法是一种操作简便、安全便宜、高效的制备取代喹啉类化合物的新型方法。与现有技术相比，此方法不仅能够适用于大量的官能团，而且操作简单、产率高，产物单一，便于分离和提纯、安全廉价、污染小。

一种喹啉-2甲酸酯基衍生物的合成方法专利购买费用说明