专利摘要

一种喹啉类轴手性化合物的氢化拆分方法，其用到的是手性磷酸，Hantzsch酯的转移氢化体系。通过该方法可以得到喹啉类轴手性化合物(对映体过量可达99％)，以及四氢喹啉类轴手性化合物(对映体过量可达97％)，拆分系数可达到S＝209。本发明可以实现催化拆分，操作简单易行，催化剂商业可得，条件温和，能耗低，环境友好且拆分系数高，产率好。

权利要求

1.一种喹啉类轴手性化合物的氢化拆分方法，其用到的是手性磷酸，Hantzsch酯的转移氢化体系，反应式和条件如下：

式中：

温度：30-60℃；

压力：常压；

溶剂：有机溶剂；

时间：20-24小时；

氢化体系：手性磷酸(CPA)，HEH(Hantzsch酯)；

所述R₁，R₂，R₃，R₄，R₅为C1-C10的烷基，C1-C10的烷氧基，苯基及含有取代基的苯环，苯环上的取代基为-CH₃、-OCH₃中的一种取代基；

所述的手性磷酸(CPA)中的Ar为苯基及有取代基的苯环，或者-SiPh₃；苯环上的取代基为3-CH₃C₆H₄，4-FC₆H₄中的一种或二种。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：

反应步骤为：氮气保护下，在反应瓶中加入底物喹啉类外消旋轴手性化合物和手性磷酸(式1中底物用量的5mol％)，Hantzsch酯(式1中底物用量的1.2eq.)，加入二氯甲烷，反应20-24小时；旋除溶剂后直接柱层析分离可得纯的轴手性底物和产物。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应中底物喹啉类外消旋轴手性化合物和Hantzsch酯的摩尔比为1:1.2，底物喹啉类外消旋轴手性化合物与催化剂手性磷酸的摩尔比例是20:1。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应所用的有机溶剂为苯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲醇、四氢呋喃中的一种或二种以上。

5.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于：

当底物喹啉类外消旋轴手性化合物用量为0.1-0.15mmol时，有机溶剂的用量为2.0-3.0毫升。

6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述反应式为喹啉类外消旋轴手性化合物的转移氢化拆分，溶剂为二氯甲烷，温度为30℃，Hantzsch酯的R₄为OCH₃，R₅为CH₂CH₂CH₃，手性磷酸的Ar为C₆H₅时，所述结果最佳。

说明书

技术领域

本发明涉及一种通过手性磷酸催化的转移氢化实现喹啉类轴手性化合物拆分的方法。

背景技术

轴手性化合物在有机合成以及工业应用中占据非常重要的地位(参考文献一：(a)Bringmann,G.；Gulder,T.；Gulder,T.A.M.；Breuning,M.Chem.Rev.2011,111,563.(b)Kozlowski,M.C.；Morgan,B.J.；Linton,E.C.Chem.Soc.Rev.2009,38,3193.(c)Tang,W.；Zhang,X.Chem.Rev.2003,103,3029.)。因此，合成轴手性化合物具有重要的意义。然而，目前获得轴手性化合物的方法主要是通过传统的化学拆分，交叉偶联，氧化偶联，去对称化，动态动力学拆分，动力学拆分等方法。而针对于动力学拆分的方法而言，主要是采用溴化，碳氢键活化，酰化，还原胺化等方法。(参考文献二：(a)Miyaura,N.；Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457.(b)Broutin,P.E.；Colobert,F.Org.Lett.2003,5,3281.(c)Mulrooney,C.A.；Li,X.；DiVirgilio,E.S.；Kozlowski,M.C.J.Am.Chem.Soc.2003,125,6856.(d)Guo,Q.-X.；Wu,Z.-J.；Luo,Z.-B.；Liu,Q.-Z.；Ye,J.-L.；Luo,S.-W.；Cun,L.-F.；Gong,L.-Z.J.Am.Chem.Soc.2007,129,13927.(e)Gao,D.-W.；Gu,Q.；You,S.-L.ACS Catal.2014,4,2741.(f)Ma,G.；Deng,J.；Sibi,M.P.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,11818.(g)Lu,S.；Poh,S.B.；Zhao,Y.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,11041.)。通过氢化芳香杂环实现轴手性化合物拆分的方法目前还没有报道。

转移氢化作为一种温和的氢化体系(参考文献三：(a)Rueping,M.；Antonchick,A.P.；Theissmann,T.Angew.Chem.Int.Ed.2006,54,3683.)，能耗低，并且环境友好，我们设想能否通过对芳香杂环转移氢化的方法实现轴手性化合物的拆分。

发明内容

本发明的目的是提供一种通过对芳香杂环的转移氢化实现喹啉类外消旋轴手性化合物拆分的方法。本发明操作简便实用，拆分系数高，产率好，能耗低且反应具有环境友好等优点。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明以手性磷酸催化剂，Hantzsch酯为氢源，实现喹啉类外消旋轴手性化合物的氢化拆分，反应式和条件如下：

式中：

温度：30-60℃；

压力：常压；

溶剂：有机溶剂；

时间：20-24小时；

氢化体系：手性磷酸(CPA)，HEH(Hantzsch酯)；

所述R₁，R₂，R₃，R₄，R₅为C1-C10的烷基，C1-C10的烷氧基，苯基及含有取代基的苯环，苯环上的取代基为-CH₃、-OCH₃中的一种取代基；

所述的手性磷酸(CPA)中的Ar为苯基及有取代基的苯环，或者-SiPh₃。

反应步骤为：

氮气保护下，在反应瓶中加入底物喹啉类外消旋轴手性化合物和手性磷酸(式1中底物用量的5％)，Hantzsch酯(式1中底物用量的1.2eq.)，加入3.0毫升二氯甲烷，反应20-24小时。旋除溶剂后直接柱层析分离可得纯的轴手性底物和产物。

反应中底物喹啉类外消旋轴手性化合物和Hantzsch酯的摩尔比为1:1.2，底物喹啉类外消旋轴手性化合物与催化剂的摩尔比例是20:1。反应所用的有机溶剂为苯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲醇、四氢呋喃。

当底物喹啉类外消旋轴手性化合物用量为0.1-0.15mmol时，有机溶剂的用量为2.0-3.0毫升；

通常，当底物喹啉类外消旋轴手性化合物用量为0.15mmol时，有机溶剂的用量为3.0毫升；当底物喹啉类外消旋轴手性化合物用量为0.1mmol时，有机溶剂的用量为2.0毫升。

所述催化剂手性磷酸以及有机溶剂均为商业可得且无需任何处理，Hantzsch酯可以通过廉价的二酮，醋酸铵和甲醛水溶液一步合成得到。

本发明具有以下优点

1.反应活性和对映选择性高，且拆分系数高。

2.能得到各种喹啉类轴手性化合物以及四氢喹啉类轴手性化合物。

3.催化剂商业可得，反应操作简便。

4.反应条件温和，能耗低。

具体实施方式

下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。

实施例1：条件的优化

氮气保护下，在反应瓶中加入底物喹啉类外消旋轴手性化合物(0.1mmol)和手性磷酸(式1中底物用量的5mol％)，Hantzsch酯(式1中底物用量的1.2eq.)，加入3.0毫升溶剂，反应20-24小时。旋除溶剂后直接柱层析分离可得纯的轴手性底物和产物。反应式和具体结构如下：

转化率(C)为根据回收原料和产物的对映体过量(ee)计算的理论转化率，回收原料和产物的对映体过量(ee)用手性液相色谱(HPLC)测定，拆分系数(S)由公式S＝ln[(1-C)(1-ee₁)]/ln[(1-C)(1+ee₁)],C＝ee₁/(ee₁+ee₂)计算得到。详见表1。

表1.喹啉类轴手性化合物氢化拆分的优化^a

^aConditions:1(0.1mmol),CPA(5.0mol％),HEH(0.12mol),solvent(2.0mL),30℃,20-24h^b Determined by HPLC.^cS＝ln[(1-C)(1-ee₁)]/ln[(1-C)(1+ee₁)],C＝ee₁/(ee₁+ee₂).

实施例2：转移氢化拆分各种喹啉类轴手性化合物^a

氮气保护下，在反应瓶中加入底物喹啉类外消旋轴手性化合物(0.15mmol)和手性磷酸(式1中底物用量的5mol％)，Hantzsch酯(式1中底物用量的1.2eq.)，加入3.0毫升二氯甲烷，反应20-24小时。旋除溶剂后直接柱层析分离可得纯的轴手性底物和产物。反应式如下：

产率(yield)为分离收率，回收原料和产物的对映体过量(ee)用手性液相色谱(HPLC)测定，拆分系数(S)由公式计算得到。见式1。

式1.转移氢化拆分各种喹啉类轴手性化合物^a

本发明应用转移氢化成功实现喹啉类外消旋轴手性化合物的拆分，可以得到喹啉类轴手性化合物(对映体过量可达99％)，以及四氢喹啉类轴手性化合物(对映体过量可达97％)，拆分系数可达到S＝209。本发明可以实现催化拆分，操作简单易行，催化剂商业可得，条件温和，能耗低，，环境友好且拆分系数高，产率好。

一种喹啉类轴手性化合物的氢化拆分方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。