专利摘要

本方法公开了一种一锅法合成α‑手性硅烷类化合物的方法，以炔烃为原料，以硅烷为硅源，氢气为氢化试剂，以CoX2‑OIP络合物为催化剂，在三乙基硼氢化钠存在下，‑30℃～80℃温度下，反应30分钟～10小时一锅法制得手性硅烷，与现有方法相比，该方法适用于多种不同类型的炔烃，反应条件温和，操作简便，原子经济性100％。另外，反应无需其他任何的有毒过渡金属盐类的加入，在药物合成上具有较大的实际应用价值。且反应的官能团容忍性好，区域选择性也较高，一般为90:10‑>99:1，对映选择性良好至优秀，ee值一般为>80％。

说明书

技术领域

本方法涉及一种化合物合成方法，具体地说，是一宗高化学选择性、区域选择性和立体选择性一锅法合成α-手性硅烷类化合物的方法。

背景技术

有机硅烷在有机合成和材料领域是一类非常重要的合成单元[a)In Chemistry of Organic Silicon Compounds；Rappoport,Z.,Apeloig,Y.,Eds.；Wiley:Chichester,1998,p 1687]。其中，手性硅烷是一类非常有用的中间体，在合成[Chem.Soc.Rev.2011,40,1777]、材料[Polym.Int.2009,58,279]、生物化学[Curr.Opin.DrugDiscoveryDev.2003,6,526]等方面都有很多应用。目前合成手性硅烷的方法主要为烯烃硅氢化反应[a)TetrahedronLett.1980,21,1871；b)J.Am.Chem.Soc.1991,113,9888]。2006年，Andersson等人首次报导了1,1-二取代烯基硅烷的不对称氢化，但是只有一个例子，ee值只有58％[Adv.Synth.Catal.2006,348,2575]，至此之后通过氢气作为氢化试剂合成手性硅烷还没有什么进展。到目前为止，廉价金属催化的一锅法以炔烃为原料高选择性合成α-手性硅烷的方法还没有报道。

因此，发展高效率高选择性的廉价金属催化的炔烃为原料合成α-手性硅烷具有着重大的意义。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种有效的合成手性硅烷类化合物的方法，是由CoX₂-OIP络合物催化炔烃马氏硅氢化/氢化反应，高化学选择性、高区域选择性、高对映选择性合成手性硅烷类化合物的方法。

本发明是通过以下技术方案来实现的：

本发明公开了一种合成手性硅烷类化合物的制备方法，以炔烃为原料，以硅烷为硅源，氢气为氢化试剂，以CoX₂-OIP络合物为催化剂，在三乙基硼氢化钠存在下，-30℃～80℃温度下，反应30分钟～10小时一锅法制得手性硅烷；

作为进一步地改进，本发明所述的炔烃、硅烷、CoCl₂-OIP络合物、三乙基硼氢化钠的摩尔比为1：1：0.0005-0.1：0.0015-0.3；氢气压力为一个氢气球压力；炔烃的结构式为 R₁，R₂任选自芳基、杂芳基、烷基、氢中的一种，芳基任选自取代的芳基 取代的1-萘基 2-萘基 杂环芳基 其中，Y为N、O、S中的任意一种，其中，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₆，R₁₇，R₁₈，R₁₉，R₂₀，R₂₁，R₂₂，R₂₃，R₂₄任选自H、卤素、C₁-C₁₆的烷基、C₁-C₁₆的烃氧基、烃硫基、氨基、胺基、噻吩，吡咯中的一种，X为F、Cl、Br、I、OAc、CF₃SO₃中的任意一种。

作为进一步地改进，本发明所述的硅烷结构式为 其中，R₃₀，R₃₁，R₃₂任选为氢、烷基、烷氧基、取代的芳基、取代的杂芳基中的一种。

作为进一步地改进，本发明所述的CoX₂-OIP络合物的结构式为光学纯的如下化合物或其对映体或消旋体，R₂₅，R₂₆，R₂₇，R₂₈，R₂₉任选自C₁-C₁₆的烃基、萘基、取代的芳基，苄基：

中的一种；

其中，X为F、Cl、Br、I、OAc、CF₃SO₃中的任意一种。

作为进一步地改进，本发明所述方法中有有机溶剂的参与，有机溶剂是苯、四氯化碳、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、石油醚、环己烷、正己烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、N,N-二甲酰胺中的任意一种。

作为进一步地改进，本发明所述方法中不加任何溶剂。

作为进一步地改进，本发明所述的炔烃、硅烷、CoCl₂-OIP络合物、三乙基硼氢化钠的摩尔比为1：1：0.0005-0.05：0.0015-0.15。

作为进一步地改进，本发明所述方法中，反应温度为-10℃～40℃。

作为进一步地改进，本发明所述的反应温度为25℃，反应时间为4～10小时。

作为进一步地改进，本发明所得的产物是经过重结晶、薄层层析、柱层析或减压蒸馏加以分离而成。

本发明方法提供了一种有效的由CoX₂-OIP络合物为催化剂，由炔烃硅氢化、氢化来合成手性硅烷类化合物的方法。与现有方法相比，该方法适用于多种不同类型的炔烃，反应条件温和，操作简便，原子经济性100％。另外，反应无需其他任何的有毒过渡金属(如钌、铑、钯等)盐类的加入，在药物合成上具有较大的实际应用价值。且反应的官能团容忍性好，区域选择性也较高，一般为90:10->99:1，对映选择性良好至优秀，ee值一般为>80％。

具体实施方式

本发明公开了一种有效的由炔烃合成手性硅烷类化合物的方法。该方法是用CoX₂-OIP络合物作为催化剂高区域选择性的合成手性硅烷。

本发明方法所合成的手性硅烷类化合物的分子通式是： R₁，R₂可以任选自芳基、杂芳基、烷基、氢，芳基任选自取代的芳基 取代的1-萘基 2-萘基 杂环芳基 (Y为N、O、S中的任意一种)；其中，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₆，R₁₇，R₁₈，R₁₉，R₂₀，R₂₁，R₂₂，R₂₃，R₂₄任选自H、卤素、C₁-C₁₆的烷基、C₁-C₁₆的烃氧基、烃硫基、氨基、胺基、噻吩，吡咯中的任意一种，X为F、Cl、Br、I、OAc、CF₃SO₃中的任意一种。上述的烃基可以是烷基，环烷基，苄基。

本发明的手性硅烷类化合物是以炔烃为原料，二苯基硅烷为硅源，氢气为氢源，在三乙基硼氢化钠存在下，在乙醚为溶剂，以CoX₂-OIP络合物作为催化剂反应制得的，可用下式表示：

炔烃的结构式为： 其中，R₁，R₂如前所述；催化剂的结构通式为(为任意光学纯的结构、或其对映体或消旋体，不受结构式所限)。

R₂₅，R₂₆，R₂₇，R₂₈，R₂₉任选自C₁-C₁₆的烃基、萘基、取代的芳基，苄基。

所述的炔烃、二苯基硅烷、CoX₂-OIP络合物、三乙基硼氢化钠的摩尔比为1：1：0.0005-0.10：0.0015-0.30；进一步1：1：0.005-0.10：0.015-0.30。反应温度推荐为-10℃～40℃，进一步推荐-0℃～30℃，尤其推荐25℃。反应时间推荐为30分钟-48小时，进一步推荐为30分钟-10小时，尤其推荐4小时。其中，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，R₁₅，R₁₆，R₁₇，R₁₈，R₁₉，R₂₀，R₂₁，R₂₂，R₂₃，R₂₄，R₂₅，R₂₆，R₂₇，R₂₈，R₂₉如前所述。

本发明中提到的烷基，均推荐碳数为1～16的基团，进一步推荐碳数为1～10，尤其推荐碳数为1～6的。本发明提到的环烷基，均推荐碳数为3～16的基团，进一步推荐碳数为3～10，尤其推荐碳数为3～6的。本发明提到的芳基，均指苯基、萘基和含N，O，S的杂芳基。

本发明方法的反应可以在无溶剂下进行，也可以在在极性或非极性溶剂中进行，如苯、四氯化碳、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、石油醚、环己烷、正己烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、N,N-二甲酰胺等。

本发明方法通过重结晶、薄层层析、柱层析或减压蒸馏加以分离。本发明方法提供了一些新的烯基硅的合成方法。

下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步地具体说明：

实施例1：CoX₂-OIP络合物催化的末端炔烃的硅氢化反应

25℃，氮气条件下，在一干燥的反应试管中加入CoX₂-OIP络合物(0.05mmol)，置换氢气后加入乙醚(2ml)，硅烷(1.0mmol)，注射入三乙基硼氢化钠(0.15mmol)，炔烃(1.0mmol)，然后搅拌4小时后柱层析分离得到产物。

P1：Diphenyl(1-phenylethyl)silane

无色液体，80％产率。Optical Rotation:[α]₂₀^D＝-34.5(c 1.30,CHCl₃),91％ee determined by HPLC,HPLC conditions:Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,0.5mL/min,n＝220nm,tr 13.5(minor),14.5(major).IR(cm^-1):2954,2123,1598,1456,1112.¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.49-7.54(m,2H),7.31-7.42(m,6H),7.22-7.29(m,2H),7.14-7.20(m,2H),7.05-7.11(m,1H),6.98-7.02(m,2H),4.83(d,J＝3.6Hz,1H),2.78-2.86(m,1H),1.46(d,J＝7.6Hz,3H)；¹³C NMR:(CDCl₃,100MHz):δ144.3,135.7,135.5,133.0,129.7,129.5,128.1,127.9,127.7,124.9,26.9,16.5.HRMS(EI)calculated for[C₂₀H₂₀Si]⁺requires m/z 288.1334,found m/z 288.1330.

P2：Diphenyl(1-(m-tolyl)ethyl)silane

无色液体，87％产率。Optical Rotation:[α]₂₀^D＝-42.0(c 0.73,CHCl₃),92％ee determined by HPLC,HPLC conditions:Chiralcel OJ-H x 2,n-hexane/i-PrOH＝98/2,1.0mL/min,n＝220nm,tr 9.0(minor),9.9(major).IR(cm^-1):2957,2121,1601,1376,1111.¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.48-7.53(m,2H),7.26-7.38(m,6H),7.18-7.25(m,2H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(s,1H),4.84(d,J＝3.4Hz,1H),2.70-2.81(m,1H),2.19(s,3H),1.44(d,J＝7.6Hz,3H)；¹³C NMR:(CDCl₃,100MHz):δ144.1,137.5,135.7,135.6,133.1,129.6,129.5,128.6,128.0,127.8,127.6,125.6,124.7,26.8,21.4,16.5；HRMS(EI)calculated for[C₂₁H₂₂Si]⁺requires m/z 302.1491,found m/z 302.1488.

P3：(1-(4-methoxyphenyl)ethyl)diphenylsilane

无色液体，95％产率。Optical Rotation:[α]₂₀^D＝-31.9(c 0.77,CHCl₃),92％ee determined by HPLC,HPLC conditions:Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,0.5mL/min,n＝220nm,tr 9.4(minor),9.8(major).IR(cm^-1):2954,2121,1510,1461,1246.¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.53-7.57(m,2H),7.34-7.45(m,6H),7.27-7.32(m,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),4.85(d,J＝3.6Hz,1H),3.78(s,3H),2.75-2.83(m,1H),1.46(d,J＝7.6Hz,3H)；¹³C NMR:(CDCl₃,100MHz):δ157.1,136.3,135.7,135.6,133.2,133.2,129.6,129.5,128.5,127.9,127.7,113.6,55.2,25.8,16.8.HRMS(EI)calculated for [C₂₁H₂₂OSi]⁺requires m/z 318.1440,found m/z 318.1446.

P4：(1-(3-chlorophenyl)ethyl)diphenylsilane

无色液体，95％产率。Optical Rotation:[α]₂₀^D＝-42.5(c 0.45,CHCl₃),>99％ee determined by HPLC,HPLC conditions:Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,0.5mL/min,n＝220nm,tr 13.8(minor),15.7(major).IR(cm^-1):3068,2125,1568,1428,1113.¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.51(d,J＝7.0Hz,2H),7.31-7.43(m,6H),7.24-7.31(m,2H),7.02-7.09(m,2H),6.95(s,1H),6.81-6.87(m,1H),4.82(d,J＝3.4Hz,1H),2.75-2.83(m,1H),1.43(d,J＝7.6Hz,3H)；¹³C NMR:(CDCl₃,100MHz):δ146.6,135.6,135.5,133.9,132.4,129.9,129.8,129.2,128.0,127.8,127.6,125.8,125.0,27.0,16.2.HRMS(EI)calculated for[C₂₀H₁₉ClSi]⁺requires m/z 322.0945,foundm/z 322.0941.

P5：(1-(3-chlorophenyl)ethyl)diphenylsilane

无色液体，74％产率。Optical Rotation:[α]₂₀^D＝-21.5(c 0.90,CHCl₃),the product was oxidated to the silanol,89.8％ee determined by HPLC,HPLC conditions:Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.5mL/min,n＝220nm,tr 44.9(minor),54.6(major).IR(cm^-1): 2959,2120,1595,1455,1085.¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.08(s,1H),7.89(s,1H),7.65-7.83(m,6H),7.60(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.35-7.49(m,5H),7.12-7.20(m,2H),7.02-7.11(m,3H),5.10(d,J＝3.4Hz,1H),2.94-3.02(m,1H),1.53(d,J＝7.6Hz,3H)；¹³CNMR:(CDCl₃,100MHz):δ144.2,137.0,136.9,134.0,133.9,132.9,132.8,131.4,131.3,130.5,130.4,128.2,128.2,128.1,127.8,127.6,127.2,126.9,126.7,126.6,126.0,125.9,125.0,27.0,16.6.HRMS(EI)calculated for[C₂₈H₂₄Si]⁺requires m/z 388.1647,found m/z 388.1648.

-10℃，氮气条件下，在一干燥的反应试管中加入CoX₂-OIP络合物(0.05mmol)，置换氢气后加入乙醚(2ml)，二苯基硅氢(1.0mmol)，注射入三乙基硼氢化钠(0.15mmol)，炔烃(1.0mmol)，然后搅拌10小时后柱层析分离得到产物。

P5：Diphenyl(1-(p-tolyl)ethyl)silane

无色液体，84％产率。Optical Rotation:[α]₂₀^D＝-33.4(c 0.97,CHCl₃),92％ee determined by HPLC,HPLC conditions:Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝95/5,1.0mL/min,n＝220nm,tr 4.7(minor),5.5(major).IR(cm^-1):2954,2360,2123,1511,1458.¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.49-7.54(m,2H),7.30-7.42(m,6H),7.23-7.29(m,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),4.82(d,J＝3.2Hz,1H),2.74-2.82(m,1H),2.27(s,3H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR:(CDCl₃,100MHz):δ144.3,135.7,135.5,133.0,129.7,129.5,128.1,127.9,127.7,124.9,26.9,16.5.HRMS(EI)calculated for[C₂₁H₂₂Si]⁺requires m/z 302.1491,foundm/z 302.1492.

40℃，氮气条件下，在一干燥的反应试管中加入CoX₂-OIP络合物(0.05mmol)，置换氢气后加入乙醚(2ml)，二苯基硅氢(1.0mmol)，注射入三乙基硼氢化钠(0.15mmol)，炔烃(1.0mmol)，然后搅拌4小时后柱层析分离得到产物。

P6：(8R,9S,13S,14S)-3-(1-(diphenylsilyl)ethyl)-13-methyl-7,8,9,11,12,13,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17(14H)-one

无色液体，60％产率。Optical Rotation:[α]₂₀^D＝+61.2(c 0.58,CHCl₃),85％ee determined by HPLC,HPLC conditions:Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,0.5mL/min,n＝220nm,tr 30.9(minor),32.8(major).IR(cm^-1):2923,2120,1738,1428,1111.¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.50-7.55(m,2H),7.32-7.44(m,6H),7.25-7.31(m,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.69(s,1H),4.81(d,J＝3.2Hz,1H),2.71-2.81(m,3H),2.50(dd,J＝19.2,8.6Hz,1H),2.35-2.42(m,1H),2.22-2.31(m,1H),1.92-2.19(m,4H),1.35-1.66(m,9H),0.91(s,3H)；¹³C NMR:(CDCl₃,100MHz):δ141.6,136.2,136.0,135.7,135.6,133.21,133.18,129.6,129.5,128.2,127.8,127.6,125.3,125.0,50.5,48.0,44.2,38.2,35.9,31.6,29.7,29.4,26.6,26.2,25.7,21.6,16.5,13.9.HRMS(EI)calculated for[C₃₂H₃₅OSi]⁺requires m/z 464.2535,found m/z 464.2535.

25℃，氮气条件下，在一干燥的反应试管中加入CoX₂-OIP络合物(0.05mmol)，置换氢气后加入乙醚(2ml)，硅烷(1.0mmol)，注射入三乙基硼氢化钠(0.15mmol)，炔烃(1.0mmol)，然后搅拌4小时后柱层析分离得到产物。

P7：Diphenyl(1-phenylpropyl)silane

无色液体，80％产率。Optical Rotation:[α]₂₀^D＝-21.4(c 0.84,CHCl₃),78％ee determined by HPLC,HPLC conditions:Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,0.25mL/min,n＝220nm,tr 6.1(minor),6.7(major).IR(cm^-1):2987,2378,2119,1542,1114.¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ.7.49-7.54(m,2H),7.33-7.41(m,6H),7.20-7.29(m,2H),7.11-7.21(m,2H),7.03-7.12(m,1H),6.99-7.02(m,2H),4.85(d,J＝3.6Hz,1H),2.77-2.86(m,1H),1.46-1.32(m,2H),1.12(t,J＝8.0Hz,3H)；¹³C NMR:(CDCl₃,100MHz):δ144.1,136.3,135.8,134.2,131.7,130.4,129.7,128.4,126.2,125.7,25.7,16.5,14.4.HRMS(EI) calculated for[C₂₁H₂₂Si]⁺requires m/z 302.1491,found m/z 302.1495.

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

一种一锅法合成α-手性硅烷类化合物的方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

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4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

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Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。