专利摘要

本发明公开了一种Ivosidenib及其中间体的手性合成方法，该方法包括：先加入L‑焦谷氨酸衍生物、邻氯苯甲醛、3‑氨基‑5‑氟吡啶、手性质子酸催化剂和溶剂搅拌，再加入1,1‑二氟‑3‑异环丁腈反应，反应液经纯化，得到Ivosidenib或其中间体。本发明的合成方法反应避免了手性柱纯化，适合工业化规模生产，去除了安全性存疑的溶剂，制备的药品安全性高，在药品生产中具有重要的应用意义。

权利要求

1.一种Ivosidenib及其中间体的手性合成方法，其特征在于，包括：

先加入L-焦谷氨酸衍生物、邻氯苯甲醛、3-氨基-5-氟吡啶、手性质子酸催化剂和溶剂搅拌，再加入1,1-二氟-3-异环丁腈反应，反应液经纯化，得到Ivosidenib或其中间体，反应方程式如式I所示：

R为H或4-氰基吡啶-2-基。

2.根据权利要求1所述的Ivosidenib及其中间体的手性合成方法，其特征在于，反应是L-焦谷氨酸衍生物、邻氯苯甲醛、3-氨基-5-氟吡啶和1,1-二氟-3-异环丁腈的4组分Ugi反应。

3.根据权利要求1所述的Ivosidenib及其中间体的手性合成方法，其特征在于，所述手性质子酸催化剂为具有结构式Ⅰ-Ⅲ的手性质子酸：

4.根据权利要求3所述的Ivosidenib及其中间体的手性合成方法，其特征在于,手性质子酸的R1取代基为氢、溴或氰基；R2取代基为氢、苯基或取代苯基，所述的苯基上的取代基为烷基；R3取代基为羟基或三氟磺酰胺基。

5.根据权利要求4所述的Ivosidenib及其中间体的手性合成方法，其特征在于,R1取代基为氰基，R2取代基为2,4，6-三异丙基苯基或2,4,6-三环己基苯基，R3取代基为三氟磺酰胺基。

6.根据权利要求3所述的Ivosidenib及其中间体的手性合成方法，其特征在于，所述的手性质子酸为以下具体化合物中的一种：

7.根据权利要求1所述的Ivosidenib及其中间体的手性合成方法，其特征在于，反应适用的温度范围为-80℃～80℃。

8.根据权利要求1所述的Ivosidenib及其中间体的手性合成方法，其特征在于,反应的溶剂为烃类、醇类、醚类、酯类或腈类溶剂。

9.根据权利要求8所述的Ivosidenib及其中间体的手性合成方法，其特征在于,反应的溶剂为烃类溶剂；

烃类溶剂包括直链烃类、环烃类、芳烃类以及相关卤代烃溶剂。

10.根据权利要求9所述的Ivosidenib及其中间体的手性合成方法，其特征在于,所述的烃类溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体的说，涉及一种Ivosidenib及其中间体的手性合成方法。

背景技术

Ivosidenib是Agios Pharms公司开发的一种靶向突变的异枸橼酸脱氢酶-1(IDH1)抑制剂,化学名称：(2S)-N-[(1S)-1-(2-氯苯基)-2-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-2-氧代乙基]-N-(5-氟吡啶-3-基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺。该药于2018年7月在美国批准上市，用于存在易感IDH1突变的复发性或难治性急性髓系白血病(AML)成人患者的治疗。

Ivosidenib上市不久，其合成方法文献报道极少，关键步骤和化合物专利US2013190249A1报道完全一致(同时参见文献《中国药物化学杂志》2019,29(2),163和《中国医药工业杂志》2019,50(1),1-33)，即L-焦谷氨酸、邻氯苯甲醛、3-氨基-5-氟吡啶和1,1-二氟-3-异环丁腈在三氟乙醇中发生4组分Ugi反应，得到混旋的Ivosidenib中间体A经Buchwald-Hartwig反应得到混旋的Ivosidenib产品，经手性柱拆分得到Ivosidenib，方程式如下：

然而，上述工艺存在的缺点是：一、产品需经手性柱拆分，工艺无法大规模工业化；二、Ugi反应的溶剂为三氟乙醇，不仅仅是溶剂成本高，而且三氟乙醇毒性未明，应该归属为ICH溶剂分类中的4类溶剂，即无毒理学数据，应当审慎使用的溶剂，可能存在药品安全风险。

发明内容

本发明的目的在于，针对现有技术合成Ivosidenib存在的缺点，提供一种新的Ivosidenib及其中间体的合成方法，该合成方法为手性4组分Ugi合成方法，无需手性柱拆分，避免采用三氟乙醇溶剂。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案包括：

在手性质子酸催化剂催化下的手性4组分Ugi反应：先加入L-焦谷氨酸衍生物、邻氯苯甲醛、3-氨基-5-氟吡啶、手性磷酸催化剂和溶剂搅拌，再加入1,1-二氟-3-异环丁腈反应，反应液经标准方法纯化，得到Ivosidenib或其中间体，反应方程式如式I所示：

本发明中，反应是L-焦谷氨酸衍生物、邻氯苯甲醛、3-氨基-5-氟吡啶和1,1-二氟-3-异环丁腈的4组分Ugi反应。

本发明中，L-焦谷氨酸衍生物为L-焦谷氨酸或N-(4-氰基吡啶-2-基)L-焦谷氨酸。

本发明中，手性质子酸为具有结构式Ⅰ-Ⅲ的手性质子酸，优选Ⅲ型手性质子酸。

本发明中，手性质子酸的R1取代基为氢、溴或氰基，R2取代基为氢、苯基或取代苯基，其中，苯基上的取代基为烷基，所述的烷基包括链烷基或者环烷基，进一步优选为C1～C6链烷基或者C1～C6环烷基；R3取代基为羟基或三氟磺酰胺基，优选R1取代基为氰基，R2取代基为2,4，6-三异丙基苯基或2,4,6-三环己基苯基，R3取代基为三氟磺酰胺基。

进一步地，所述的手性质子酸为以下具体化合物中的一种：

本发明中，反应适用的温度范围为-80℃～80℃，优选-30℃～30℃。

本发明中，反应的溶剂为烃类、醇类、醚类、酯类或腈类溶剂，优选烃类溶剂；烃类溶剂包括直链烃类、环烃类、芳烃类以及相关卤代烃溶剂。所述的烃类溶剂进一步优选二氯甲烷或二氯乙烷。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

(1)本发明通过采用手性质子酸作为催化剂进行反应，同时，反应一步进行，可以将消旋的Ugi反应和手性柱拆分二步缩短到手性Ugi反应一步，规避了手性柱拆分不易大规模工业化的限制。

(2)Ugi反应去除了ICH4类溶剂三氟乙醇，提高了药品的安全性。

具体实施方式

参照下列实施例说明本发明的特定实施方案。这些实施例是用以阐明本发明，而非以任何方式限制本发明。

催化剂的制备参考文献分别参考《Journal of the American ChemicalSociety》2018,140,10374-10381、2019,141,8,3414-3418及其参考文献报道。原料N-(4-氰基吡啶-2-基)L-焦谷氨酸的合成参考化合物专利US2013190249A1中Buchwald-Hartwig反应步骤合成。

产品de值的液相色谱检测条件：

仪器：Waters E2695液相色谱仪

色谱柱：CHIRALCEL ID 4.6mm×250mm×5μm

流动相：正己烷/异丙醇80/20

检测波长：254nm

柱温：35℃

流速：1.0mL/min

实施例1 Ivosidenib中间体A的合成

在干燥氮气保护的反应瓶中加入L-焦谷氨酸(0.1mol,12.91g)、邻氯苯甲醛(0.1mol,14.06g)、3-氨基-5-氟吡啶(0.1mol,11.21g)、手性质子酸催化剂(5mmol,1.57g)和乙腈(10mL),20℃左右搅拌30分钟，升温到内温80℃左右，缓慢滴加1,1-二氟-3-异环丁腈(0.1mol,11.71g)，滴加完毕，反应过夜。旋干溶剂，加入二氯甲烷(20mL)溶解，用5％冰的碳酸钠溶液(30mL)洗涤有机相2次，无水硫酸钠干燥，旋干，经二氯甲烷/正己烷(1:3)重结晶纯化后得光学纯的Ivosidenib中间体A，收率为49％，液相检测de值为12％。

实施例2 Ivosidenib中间体A的合成

在干燥氮气保护的反应瓶中加入L-焦谷氨酸(0.1mol,12.91g)、邻氯苯甲醛(0.1mol,14.06g)、3-氨基-5-氟吡啶(0.1mol,11.21g)、手性质子酸催化剂(5mmol,2.33g)和乙酸乙酯(10mL),20℃左右搅拌30分钟，降温到内温-80℃左右，缓慢滴加1,1-二氟-3-异环丁腈(0.1mol,11.71g)，滴加完毕，反应过夜。反应液用5％冰的碳酸钠溶液(30mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干，经二氯甲烷/正己烷(1:3)重结晶纯化后得光学纯的Ivosidenib中间体A，收率为57％，液相检测de值为19％。

实施例3 Ivosidenib中间体A的合成

在干燥氮气保护的反应瓶中加入L-焦谷氨酸(0.1mol,12.91g)、邻氯苯甲醛(0.1mol,14.06g)、3-氨基-5-氟吡啶(0.1mol,11.21g)、手性质子酸催化剂(3mmol,2.31g)和二氯甲烷(10mL),20℃左右搅拌30分钟，降温到内温-30℃左右，缓慢滴加1,1-二氟-3-异环丁腈(0.1mol,11.71g)，滴加完毕，反应过夜。反应液用5％冰的碳酸钠溶液(30mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干，经二氯甲烷/正己烷(1:3)重结晶纯化后得光学纯的Ivosidenib中间体A，收率为42％，液相检测de值为61％。

实施例4 Ivosidenib中间体A的合成

在干燥氮气保护的反应瓶中加入L-焦谷氨酸(0.1mol,12.91g)、邻氯苯甲醛(0.1mol,14.06g)、3-氨基-5-氟吡啶(0.1mol,11.21g)、手性质子酸催化剂(3mmol,3.03g)和二氯甲烷(10mL),20℃左右搅拌30分钟，降温到内温-30℃左右，缓慢滴加1,1-二氟-3-异环丁腈(0.1mol,11.71g)，滴加完毕，反应过夜。反应液用5％冰的碳酸钠溶液(30mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干，经二氯甲烷/正己烷(1:3)重结晶纯化后得光学纯的Ivosidenib中间体A，收率为54％，液相检测de值为81％。

实施例5 Ivosidenib中间体A的合成

在干燥氮气保护的反应瓶中加入L-焦谷氨酸(0.1mol,12.91g)、邻氯苯甲醛(0.1mol,14.06g)、3-氨基-5-氟吡啶(0.1mol,11.21g)、手性质子酸催化剂(3mmol,1.54g)和甲基叔丁基醚(10mL),20℃左右搅拌30分钟，缓慢滴加1,1-二氟-3-异环丁腈(0.1mol,11.71g)，滴加完毕，反应过夜。反应液用5％冰的碳酸钠溶液(30mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干，经二氯甲烷/正己烷(1:3)重结晶纯化后得光学纯的Ivosidenib中间体A，收率为63％，液相检测de值为37％。

实施例6 Ivosidenib中间体A的合成

在干燥氮气保护的反应瓶中加入L-焦谷氨酸(0.1mol,12.91g)、邻氯苯甲醛(0.1mol,14.06g)、3-氨基-5-氟吡啶(0.1mol,11.21g)、手性质子酸催化剂(3mmol,3.47g)和二氯乙烷(10mL),20℃左右搅拌30分钟，降温到内温-15℃左右，缓慢滴加1,1-二氟-3-异环丁腈(0.1mol,11.71g)，滴加完毕，反应过夜。反应液用5％冰的碳酸钠溶液(30mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干，经二氯甲烷/正己烷(1:3)重结晶纯化后得光学纯的Ivosidenib中间体A，收率为45％，液相检测de值为77％。

实施例7 Ivosidenib中间体A的合成

在干燥氮气保护的反应瓶中加入L-焦谷氨酸(0.1mol,12.91g)、邻氯苯甲醛(0.1mol,14.06g)、3-氨基-5-氟吡啶(0.1mol,11.21g)、手性质子酸催化剂(3mmol,2.43g)和二氯甲烷(10mL),20℃左右搅拌30分钟，升温到内温30℃左右，缓慢滴加1,1-二氟-3-异环丁腈(0.1mol,11.71g)，滴加完毕，反应过夜。反应液用5％冰的碳酸钠溶液(30mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干，经二氯甲烷/正己烷(1:3)重结晶纯化后得光学纯的Ivosidenib中间体A，收率为51％，液相检测de值为83％。

实施例8 Ivosidenib中间体A的合成

在干燥氮气保护的反应瓶中加入L-焦谷氨酸(0.1mol,12.91g)、邻氯苯甲醛(0.1mol,14.06g)、3-氨基-5-氟吡啶(0.1mol,11.21g)、手性质子酸催化剂(3mmol,3.15g)和二氯乙烷(10mL),20℃左右搅拌30分钟，降温到内温-15℃左右，缓慢滴加1,1-二氟-3-异环丁腈(0.1mol,11.71g)，滴加完毕，反应过夜。反应液用5％冰的碳酸钠溶液(30mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干，经二氯甲烷/正己烷(1:3)重结晶纯化后得光学纯的Ivosidenib中间体A，收率为47％，液相检测de值为89％。

实施例9 Ivosidenib中间体A的合成

在干燥氮气保护的反应瓶中加入L-焦谷氨酸(0.1mol,12.91g)、邻氯苯甲醛(0.1mol,14.06g)、3-氨基-5-氟吡啶(0.1mol,11.21g)、手性质子酸催化剂(0.1mmol,0.11g)和二氯乙烷(10mL),20℃左右搅拌30分钟，降温到内温-15℃左右，缓慢滴加1,1-二氟-3-异环丁腈(0.1mol,11.71g)，滴加完毕，反应过夜。反应液用5％冰的碳酸钠溶液(30mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干，经二氯甲烷/正己烷(1:3)重结晶纯化后得光学纯的Ivosidenib中间体A，收率为48％，液相检测de值为91％。

实施例10 Ivosidenib中间体A的合成

在干燥氮气保护的反应瓶中加入L-焦谷氨酸(0.1mol,12.91g)、邻氯苯甲醛(0.1mol,14.06g)、3-氨基-5-氟吡啶(0.1mol,11.21g)、手性质子酸催化剂(0.1mmol,0.12g)和二氯乙烷(10mL),20℃左右搅拌30分钟，降温到内温5℃左右，缓慢滴加1,1-二氟-3-异环丁腈(0.1mol,11.71g)，滴加完毕，反应过夜。反应液用5％冰的碳酸钠溶液(30mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干，经二氯甲烷/正己烷(1:3)重结晶纯化后得光学纯的Ivosidenib中间体A，收率为53％，液相检测de值为94％。

实施例11 Ivosidenib的合成

在干燥氮气保护的反应瓶中加入N-(4-氰基吡啶-2-基)L-焦谷氨酸(0.1mol,23.12g)、邻氯苯甲醛(0.1mol,14.06g)、3-氨基-5-氟吡啶(0.1mol,11.21g)、手性质子酸催化剂(3mmol,2.31g)和二氯甲烷(10mL),20℃左右搅拌30分钟，降温到内温0℃左右，缓慢滴加1,1-二氟-3-异环丁腈(0.1mol,11.71g)，滴加完毕，反应过夜。反应液用5％冰的碳酸钠溶液(30mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干，经二氯甲烷/正己烷(1:3)重结晶纯化后得光学纯的Ivosidenib，收率为61％，液相检测de值为65％。

实施例12 Ivosidenib的合成

在干燥氮气保护的反应瓶中加入N-(4-氰基吡啶-2-基)L-焦谷氨酸(0.1mol,23.12g)、邻氯苯甲醛(0.1mol,14.06g)、3-氨基-5-氟吡啶(0.1mol,11.21g)、手性质子酸催化剂(3mmol,3.03g)和二氯甲烷(10mL),20℃左右搅拌30分钟，降温到内温0℃左右，缓慢滴加1,1-二氟-3-异环丁腈(0.1mol,11.71g)，滴加完毕，反应过夜。反应液用5％冰的碳酸钠溶液(30mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干，经二氯甲烷/正己烷(1:3)重结晶纯化后得光学纯的Ivosidenib，收率为58％，液相检测de值为71％。

实施例13 Ivosidenib的合成

在干燥氮气保护的反应瓶中加入N-(4-氰基吡啶-2-基)L-焦谷氨酸(0.1mol,23.12g)、邻氯苯甲醛(0.1mol,14.06g)、3-氨基-5-氟吡啶(0.1mol,11.21g)、手性质子酸催化剂(3mmol,2.43g)和二氯甲烷(10mL),20℃左右搅拌30分钟，降温到内温0℃左右，缓慢滴加1,1-二氟-3-异环丁腈(0.1mol,11.71g)，滴加完毕，反应过夜。反应液用5％冰的碳酸钠溶液(30mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干，经二氯甲烷/正己烷(1:3)重结晶纯化后得光学纯的Ivosidenib，收率为50％，液相检测de值为84％。

实施例14 Ivosidenib的合成

在干燥氮气保护的反应瓶中加入N-(4-氰基吡啶-2-基)L-焦谷氨酸(0.1mol,23.12g)、邻氯苯甲醛(0.1mol,14.06g)、3-氨基-5-氟吡啶(0.1mol,11.21g)、手性质子酸催化剂(3mmol,3.15g)和二氯甲烷(10mL),20℃左右搅拌30分钟，降温到内温0℃左右，缓慢滴加1,1-二氟-3-异环丁腈(0.1mol,11.71g)，滴加完毕，反应过夜。反应液用5％冰的碳酸钠溶液(30mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干，经二氯甲烷/正己烷(1:3)重结晶纯化后得光学纯的Ivosidenib，收率为56％，液相检测de值为90％。

实施例15 Ivosidenib的合成

在干燥氮气保护的反应瓶中加入N-(4-氰基吡啶-2-基)L-焦谷氨酸(0.1mol,23.12g)、邻氯苯甲醛(0.1mol,14.06g)、3-氨基-5-氟吡啶(0.1mol,11.21g)、手性质子酸催化剂(3mmol,3.15g)和甲苯(10mL),20℃左右搅拌30分钟，降温到内温0℃左右，缓慢滴加1,1-二氟-3-异环丁腈(0.1mol,11.71g)，滴加完毕，反应过夜。反应液用5％冰的碳酸钠溶液(30mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干，经二氯甲烷/正己烷(1:3)重结晶纯化后得光学纯的Ivosidenib，收率为50％，液相检测de值为85％。

实施例16 Ivosidenib的合成

在干燥氮气保护的反应瓶中加入N-(4-氰基吡啶-2-基)L-焦谷氨酸(0.1mol,23.12g)、邻氯苯甲醛(0.1mol,14.06g)、3-氨基-5-氟吡啶(0.1mol,11.21g)、手性质子酸催化剂(0.1mmol,0.11g)和二氯甲烷(10mL),20℃左右搅拌30分钟，降温到内温5℃左右，缓慢滴加1,1-二氟-3-异环丁腈(0.1mol,11.71g)，滴加完毕，反应过夜。反应液用5％冰的碳酸钠溶液(30mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干，经二氯甲烷/正己烷(1:3)重结晶纯化后得光学纯的Ivosidenib，收率为55％，液相检测de值为92％。

实施例17 Ivosidenib的合成

在干燥氮气保护的反应瓶中加入N-(4-氰基吡啶-2-基)L-焦谷氨酸(0.1mol,23.12g)、邻氯苯甲醛(0.1mol,14.06g)、3-氨基-5-氟吡啶(0.1mol,11.21g)、手性质子酸催化剂(0.1mmol,0.12g)和二氯甲烷(10mL),20℃左右搅拌30分钟，降温到内温-20℃左右，缓慢滴加1,1-二氟-3-异环丁腈(0.1mol,11.71g)，滴加完毕，反应过夜。反应液用5％冰的碳酸钠溶液(30mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，旋干，经二氯甲烷/正己烷(1:3)重结晶纯化后得光学纯的Ivosidenib，收率为57％，液相检测de值为96％。

实施例18 Ivosidenib的合成

在干燥氮气保护的反应瓶中加入N-(4-氰基吡啶-2-基)L-焦谷氨酸(0.1mol,23.12g)、邻氯苯甲醛(0.1mol,14.06g)、3-氨基-5-氟吡啶(0.1mol,11.21g)、手性质子酸催化剂(0.1mmol,0.12g)和甲醇(10mL),20℃左右搅拌30分钟，降温到内温-10℃左右，缓慢滴加1,1-二氟-3-异环丁腈(0.1mol,11.71g)，滴加完毕，反应过夜。旋干溶剂，加入二氯甲烷(20mL)溶解，用5％冰的碳酸钠溶液(30mL)洗涤有机相2次，无水硫酸钠干燥，旋干，经二氯甲烷/正己烷(1:3)重结晶得光学纯的Ivosidenib，收率为59％，，液相检测de值为93％。

一种Ivosidenib及其中间体的手性合成方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。