专利摘要
本发明公开了一种易于回收循环使用的负载型铂配合物氧化剂。负载型铂配合物氧化剂具有如式（Ⅰ）所示结构。本发明还提供了该氧化剂的制备方法：a）以吡啶为溶剂，将聚苯乙烯微球与对甲苯磺酰氯反应得到黄色固体物；b）将所得黄色固体物于乙二胺中超声分散并搅拌反应得到深黄色固体物；c）以DMF为溶剂，将所得深黄色固体物与二价铂配合物搅拌反应得到黑色固体物；d）将黑色固体物于乙醇中超声分散后与N‑溴代丁二酰亚胺充分反应得到的浅黑色固体物即为负载型铂配合物氧化剂。本发明的氧化剂的制备方法简单，易回收循环使用且反应产率高。
权利要求
1.一种易于回收循环使用的负载型铂配合物氧化剂在制备含分子内二硫键的多肽中的应用，其特征是，所述负载型铂配合物氧化剂为负载四价铂配合物的聚苯乙烯微球，其具有如式（Ⅰ）所示结构：
式（Ⅰ）所示结构中，M为Pt
a）以吡啶为溶剂，将聚苯乙烯微球与对甲苯磺酰氯按质量比1∶3~5，在室温条件下反应2~3d；
反应完毕，过滤，所得固体用乙醇洗涤后真空干燥，得到黄色固体物；
b）将所得黄色固体物于乙二胺中超声分散，在60~80℃条件下搅拌反应1~2d；
反应完毕，冷却至室温后过滤，所得固体用乙醇洗涤后真空干燥，得到深黄色固体物；
c）以DMF为溶剂，将所得深黄色固体物与二价铂配合物按质量比1∶0.1~0.5，在70~90℃条件下搅拌反应5~8h；所述二价铂配合物为顺式Pt(en)Cl
反应完毕，过滤分离，所得固体物洗涤后真空干燥，得到黑色固体物；
d）将黑色固体物于乙醇中超声分散后，室温下与N-溴代丁二酰亚胺充分反应；
反应完毕，过滤分离，所得固体物洗涤后真空干燥，得到的浅黑色固体物即为负载型铂配合物氧化剂。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征是，所述聚苯乙烯微球的粒径为110µm。
说明书
技术领域
本发明涉及负载型铂配合物氧化剂，具体的说是一种易于回收循环使用的负载型铂配合物氧化剂及其制备方法和应用。
背景技术
多肽分子内二硫键是维持多肽高级构象，提高多肽生理活性和药理活性的重要官能团。药物多肽分子中的二硫键可以提高药物分子在体内的稳定性、渗透性，增加药物分子与靶标分子的特异性结合，从而提高多肽药物的生物活性（Nature Chem., 2014, 6, 1009–1016; Chem. Rew., 2013, 114, 901–926.）。许多含分子内二硫键的多肽药物已被FDA批准并用于治疗各种疾病，例如：治疗各种内分泌瘤的奥曲肽、治疗心力衰竭的奈西立肽、治疗Paget’s症的降钙素、子宫收缩药催产素、抗血小板药物依替巴肽、糖尿病治疗药物普兰林肽等多肽类药物。目前，大量含分子内二硫键的多肽被研发出来，促进了多肽类药物的发展（Future Med. Chem., 2009, 1, 361–377.）。多肽类药物分子内二硫键的生成是精细有机化工及药物化学中的一个重要反应。
传统的合成多肽分子内二硫键的方法为：（I）通过固–液反应，在固相载体上直接形成多肽分子内二硫键。固–液间的反应在准稀释条件下进行，促进了分子内二硫键的形成，减少了副产物多肽分子间二硫键的形成。但是含分子内二硫键多肽的产率受固相载体负载量的影响较大，产率不理想。（II）通过均相反应，在液相中氧化折叠形成分子内二硫键（Eur. J. Org. Chem., 2014, 3519–3530.）。
目前，用于多肽类药物分子内二硫键合成的氧化剂包括：碘、三氟乙酸铊(III)、氧气、DMSO、氧化型谷胱甘肽和Ellman’s试剂等。但是，这些氧化剂在合成多肽分子内二硫键时，有的会与多肽链中的蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸残基发生副反应，有的会使多肽生成二聚体或多聚体的副产物，造成产率降低，并且氧化剂不能循环使用，有的氧化剂会产生毒性较大的副产物 (Eur. J. Org. Chem., 2014, 3519–3530; RSC Adv. 2014, 4, 13854–13881; Synthesis, 2008, 16, 2491–2509.) 。
除上述的常用氧化剂外，四价铂配合物氧化剂在合成药物分子内二硫键中得到广泛的应用，且氧化效果均优于目前所用的其它氧化剂（J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6809–6815; J. Org. Chem. 1999, 64, 4590–4595; Bioorg.Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2237–2240.）。但是，铂配合物由于价格昂贵、不易制备等原因限制了其应用，因此，如果能制备一种易于回收使用的铂配合物氧化剂，则能大大降低使用该类氧化剂来合成药物分子内二硫键的成本支出。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种易于回收循环使用的负载型铂配合物氧化剂及应用，以解决现有铂配合物氧化剂用于合成多肽分子内二硫键时无法回收再利用或回收操作较复杂的问题。
本发明的目的之二是提供一种易于回收循环使用的负载型铂配合物氧化剂的制备方法。
本发明的目的之一是这样实现的：
一种易于回收循环使用的负载型铂配合物氧化剂，其为负载四价铂配合物的聚苯乙烯微球，其具有如式（Ⅰ）所示结构：
（Ⅰ）
式（Ⅰ）所示结构中，M为Pt4+，Y为Br－，聚苯乙烯微球的粒径为75µm~320µm。
所述聚苯乙烯微球为聚乙二醇修饰的聚苯乙烯微球。
所述聚苯乙烯微球的粒径为110µm。
本发明还提供了所述负载型铂配合物氧化剂在制备含分子内二硫键的多肽中的应用。
所述应用具体可通过如下技术方案实现：
将负载型铂配合物氧化剂与还原型多肽溶液在室温条件下震荡反应0.5~1 h，反应结束后，过滤分离，分别回收过滤所得固体物和含有反应产物的滤液；利用高效液相色谱分离滤液中的反应产物；过滤所得固体物再生处理后重新生成负载型铂配合物氧化剂，循环利用。
所述负载型铂配合物氧化剂与所述还原型多肽用量比以四价铂配合物与还原型多肽摩尔比为1~1.2∶1为宜。
所述还原型多肽溶液是以还原型多肽为溶质、以水为溶剂制成。
所述还原型多肽为含有巯基的、可形成分子内二硫键的还原型多肽，具体的包括还原型多肽(1)，还原型RGD肽，还原型催产加压素，还原型精氨酸加压素和还原型催产素。所述还原型肽(1)的氨基酸序列为：H-Cys-Gly-Tyr-Cys-His-Lys-Leu-His-Gln-Met-NH2；所述还原型RGD肽的氨基酸序列为：H-Cys-Arg-Gly-Asp-Lys-Gly-Pro-Asp-Cys-NH2；所述还原型催产加压素的氨基酸序列为：H-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH2；所述还原型精氨酸加压素的氨基酸序列为：H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2；所述还原型催产素的氨基酸序列为：H-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2。
本发明的目的之二是这样实现的：
一种易于回收循环使用的负载型铂配合物氧化剂的制备方法，包括以下步骤：
a）以吡啶为溶剂，将聚苯乙烯微球与对甲苯磺酰氯按质量比1∶3~5，在室温条件下反应2~3d；
反应完毕，过滤，所得固体用乙醇洗涤后真空干燥，得到黄色固体物；
b）将所得黄色固体物于乙二胺中超声分散，在60~80℃条件下搅拌反应1~2d；
反应完毕，冷却至室温后过滤，所得固体用乙醇洗涤后真空干燥，得到深黄色固体物；
c）以DMF为溶剂，将所得深黄色固体物与二价铂配合物按质量比1∶0.1~0.5，在70~90℃条件下搅拌反应5~8h；
反应完毕，过滤分离，所得固体物洗涤后真空干燥，得到黑色固体物；
d）将黑色固体物于乙醇中超声分散后，室温下与N,N’-二溴代丁二酰亚胺充分反应；
反应完毕，过滤分离，所得固体物洗涤后真空干燥，得到的浅黑色固体物即为负载型铂配合物氧化剂。
本发明所述负载型铂配合物氧化剂的制备方法，步骤（a）中，所述聚苯乙烯微球为聚乙二醇修饰的聚苯乙烯微球。聚苯乙烯微球的粒径为75µm~320µm。
本发明所述负载型铂配合物氧化剂的制备方法，步骤（c）中，所述二价铂配合物为顺式Pt(en)Cl2。
本发明所述负载型铂配合物氧化剂的制备方法，步骤（d）中，以摩尔计，所述N,N’-二溴代丁二酰亚胺的用量不低于所述二价铂配合物用量的2倍。
本发明的氧化剂及其制备具有多方面的优点：
1、本发明负载型铂配合物氧化剂制备简单，且经过再生处理后可循环使用，所合成的氧化型多肽的产率不受本氧化剂循环使用次数的影响。
2、相对于现有氧化剂，本发明负载型铂配合物氧化剂具有产率高的优点。
3、合成多肽分子内二硫键后，氧化剂的回收及再生处理简单，本发明负载型铂配合物氧化剂以水为反应溶剂，反应后通过过滤即可达到分离产物的目的。
附图说明
图1是本发明负载型铂配合物氧化剂制备反应流程图。
图2为本发明负载型铂配合物氧化剂的SEM扫描图。
图3为还原型多肽（1）与本发明负载型铂配合物氧化剂反应前后的色谱对比图。
图4为氧化型多肽（1）的质谱图。
图5为还原型RGD肽与本发明负载型铂配合物氧化剂反应前后的色谱对比图。
图6为氧化型RGD肽的质谱图。
图7为还原型催产加压素与本发明负载型铂配合物氧化剂反应前后的色谱对比图。
图8为氧化型催产加压素的质谱图。
图9为还原型精氨酸加压素与本发明负载型铂配合物氧化剂反应前后的色谱对比图。
图10为氧化型精氨酸加压素的质谱图。
图11为还原型催产素与本发明负载型铂配合物氧化剂反应前后的色谱对比图。
图12为氧化型催产素的质谱图。
具体实施方式
图1给出了本发明负载型铂配合物氧化剂的制备反应流程图。如图1所示，本发明将聚乙二醇修饰的聚苯乙烯微球与对甲苯磺酰氯反应，再和乙二胺（通氮气）反应，得到乙二胺修饰的聚苯乙烯微球（为深黄色固体物），乙二胺修饰的聚苯乙烯微球与顺式二氯化乙二胺合铂（顺式Pt（en）Cl2）反应，得到负载二价铂配合物的聚苯乙烯微球（黑色固体物），负载二价铂配合物的聚苯乙烯微球与N,N’-二溴代丁二酰亚胺发生氧化反应，得到负载四价铂配合物的聚苯乙烯微球（浅黑色固体物），即为本发明负载型铂配合物氧化剂，其具体制备过程见实施例1~3：
实施例1
本实施例中所使用的聚苯乙烯微球为市购得到，粒径110µm。
①在250 mL三颈烧瓶中，加入1.0 g 聚苯乙烯微球和100 mL无水吡啶，然后加入5 g 对甲苯磺酰氯，磁力搅拌，室温反应3 d；反应完毕，过滤，所得固体用乙醇洗涤5次，然后50 oC真空干燥12h，得到黄色的对甲苯磺酰基修饰的聚苯乙烯微球；
②将1.0g 对甲苯磺酰基修饰的聚苯乙烯微球加入到100mL的三颈瓶中，然后加入50mL乙二胺，磁力搅拌，60oC反应2d；反应完毕，过滤，固体用乙醇洗涤3次，然后真空干燥，得到深黄色的乙二胺修饰的聚苯乙烯微球；
③称取0.2g 乙二胺修饰的聚苯乙烯微球于100mL的三颈瓶中，加入30mL DMF，然后加入0.1g顺式 Pt(en)Cl2，超声分散，磁力搅拌，90oC反应5h；反应完毕后，过滤分离，固体用DMF洗涤3次，再用乙醇洗涤3次，然后真空干燥过夜，得到黑色的负载二价铂配合物的聚苯乙烯微球；
④称取0.1g负载二价铂配合物的聚苯乙烯微球于100mL的三颈瓶中，加入50mL乙醇，然后再加入5g N,N’-二溴代丁二酰亚胺，磁力搅拌，室温下反应12h，反应完毕后，过滤分离，固体用乙醇洗涤3次，然后真空干燥过夜，得到浅黑色的负载四价铂配合物的聚苯乙烯微球，即本发明负载型铂配合物氧化剂。
所制备的负载型铂配合物氧化剂的SEM结果如图2所示。
ICP-MS（电感耦合等离子体质谱）测定负载型铂配合物氧化剂的铂的负载量为0.25mmol/g。利用2,5-二甲氧基苯硫酚法（molecules, 2017, 22, 338.）测定了负载型铂配合物氧化剂的四价铂配合物的负载量为0.17mmol/g。
实施例2
本实施例中所使用的聚苯乙烯微球为市购得到，粒径75µm。
①在250 mL三颈烧瓶中，加入1.0 g 聚苯乙烯微球和100 mL无水吡啶，然后加入5 g 对甲苯磺酰氯，磁力搅拌，室温反应2d；反应完毕，过滤，所得固体用乙醇洗涤5次，然后50 oC真空干燥12h，得到黄色的对甲苯磺酰基修饰的聚苯乙烯微球；
②将1.0g 对甲苯磺酰基修饰的聚苯乙烯微球加入到100mL的三颈瓶中，然后加入50mL乙二胺，磁力搅拌，60oC反应1d；反应完毕，过滤，固体用乙醇洗涤3次，然后真空干燥，得到深黄色的乙二胺修饰的聚苯乙烯微球；
③称取0.2g 乙二胺修饰的聚苯乙烯微球于100mL的三颈瓶中，加入30mL DMF，然后加入0.05g 顺式Pt(en)Cl2，超声分散，磁力搅拌，90oC反应5h；反应完毕后，过滤分离，固体用DMF洗涤3次，再用乙醇洗涤3次，然后真空干燥过夜，得到黑色的负载二价铂配合物的聚苯乙烯微球；
④称取0.1g负载二价铂配合物的聚苯乙烯微球于100mL的三颈瓶中，加入50mL乙醇，然后再加入3g N,N’-二溴代丁二酰亚胺，磁力搅拌，室温下反应12h, 反应完毕后，过滤分离，固体用乙醇洗涤3次，然后真空干燥过夜，得到浅黑色的负载四价铂配合物的聚苯乙烯微球，即本发明负载型铂配合物氧化剂。
实施例3
本实施例中所使用的聚苯乙烯微球为市购得到，粒径320µm。
①在250 mL三颈烧瓶中，加入1.0 g 聚苯乙烯微球和150 mL无水吡啶，然后加入5 g 对甲苯磺酰氯，磁力搅拌，室温反应3d；反应完毕，过滤，所得固体用乙醇洗涤5次，然后50 oC真空干燥12h，得到黄色的对甲苯磺酰基修饰的聚苯乙烯微球；
②将1.0g 对甲苯磺酰基修饰的聚苯乙烯微球加入到100mL的三颈瓶中，然后加入80mL乙二胺，磁力搅拌，80oC反应2d；反应完毕，过滤，固体用乙醇洗涤3次，然后真空干燥，得到深黄色的乙二胺修饰的聚苯乙烯微球；
③称取0.2g 乙二胺修饰的聚苯乙烯微球于100mL的三颈瓶中，加入60mL DMF，然后加入0.1g 顺式Pt(en)Cl2，超声分散，磁力搅拌，90oC反应5h；反应完毕后，过滤分离，固体用DMF洗涤3次，再用乙醇洗涤3次，然后真空干燥过夜，得到黑色的负载二价铂配合物的聚苯乙烯微球；
④称取0.1g负载二价铂配合物的聚苯乙烯微球于100mL的三颈瓶中，加入70mL乙醇，然后再加入5g N,N’-二溴代丁二酰亚胺，磁力搅拌，室温下反应12h, 反应完毕后，过滤分离，固体用乙醇洗涤3次，然后真空干燥过夜，得到浅黑色的负载四价铂配合物的聚苯乙烯微球，即本发明负载型铂配合物氧化剂。
实施例4
本发明的负载型铂配合物氧化剂（即负载四价铂配合物的聚苯乙烯微球）可与多种含有巯基的还原型多肽反应合成多肽分子内二硫键。
负载四价铂配合物的聚苯乙烯微球与含有巯基的还原型多肽通过以下方案合成多肽分子内二硫键：将负载四价铂配合物的聚苯乙烯微球与还原型多肽水溶液在室温条件下震荡反应0.5~1h，反应结束后，过滤分离，分别回收过滤所得固体物和含有反应产物的滤液；利用高效液相色谱分离滤液中的反应产物，并通过质谱对反应产物进行鉴定；过滤所得固体物再生处理后重新生成负载四价铂配合物的聚苯乙烯微球，循环利用。
本发明的氧化剂还可氧化多种含有巯基的还原型多肽，如还原型肽(1)，还原型RGD肽，还原型催产加压素，还原型精氨酸加压素，还原型催产素。这些多肽的还原型和氧化型氨基酸序列如下：
具体的，利用实施例1所制备的负载型铂配合物氧化剂氧化上述还原型多肽，具体反应过程如下：
一、负载型铂配合物氧化剂与还原型多肽（1）反应
在10mL的反应瓶中，用水配制3mL浓度为1mg/mL的还原型多肽（1）溶液，然后向反应瓶中加入15mg负载型铂配合物氧化剂，室温震荡反应0.5h。
反应结束，将反应体系过滤分离，过滤所得液相用液相色谱分离产物，用质谱测定产物的分子量为：1343.61，该结果符合形成分子内二硫键的氧化型多肽（1）的信号峰；产率为99%；过滤所得固相进行再生处理，具体方法是将固相分散到乙醇中，用N,N’-二溴代丁二酰亚胺氧化12h完成再生（具体再生操作过程与实施例1中步骤④条件相同）。
将再生后的氧化剂再与相同量的还原型多肽（1）反应，如此，重复实验5次，氧化型多肽（1）的产率范围为98-99%。
图3为还原型多肽（1）与负载型铂配合物氧化剂反应前后色谱对比图；由图比较可知：还原型多肽（1）被完全氧化为氧化型多肽（1），氧化型多肽（1）用质谱鉴定如图4所示。
二、负载型铂配合物氧化剂与还原型RGD肽反应
在10mL的反应瓶中，用水配制3mL浓度为1mg/mL的还原型RGD溶液，然后向反应瓶中加入15mg负载型铂配合物氧化剂，室温震荡反应0.5h。
反应结束，将反应体系过滤分离，过滤所得液相用液相色谱分离产物，用质谱测定产物的分子量为：946.38，该结果符合形成分子内二硫键的氧化型RGD肽的信号峰；过滤所得固相进行再生处理，具体方法是将固相分散到乙醇中，用N,N’-二溴代丁二酰亚胺氧化12h完成再生。
将再生后的氧化剂再与相同量的还原型RGD肽反应，如此，重复实验5次，氧化型RGD肽的产率范围为97-99%。
图5为还原型RGD肽与负载型铂配合物氧化剂反应前后的色谱对比图；由图比较可知：还原型RGD肽被完全氧化为氧化型RGD肽，氧化型RGD肽用质谱鉴定如图6所示。
三、负载型铂配合物氧化剂与还原型催产加压素反应
在5mL的反应瓶中，用水配制3mL浓度为1mg/mL的还原型催产加压素溶液，然后向反应瓶中加入15mg负载型铂配合物氧化剂，室温震荡反应0.5h。
反应结束，将反应体系过滤分离，过滤所得液相用液相色谱分离产物，用质谱测定产物的分子量为：1022.44，该结果符合形成分子内二硫键的催产加压素的信号峰；过滤所得固相进行再生处理，具体方法是将固相分散到乙醇中，用N,N’-二溴代丁二酰亚胺氧化12h完成再生。
将再生后的氧化剂再与相同量的还原型催产加压素反应，如此，重复实验5次，氧化型RGD肽的产率范围为95-97%。
图7为还原型催产加压素与负载型铂配合物氧化剂反应前后的色谱对比图；由图比较可知：还原型催产加压素被完全氧化为催产加压素，催产加压素用质谱鉴定如图8所示。
四、负载型铂配合物氧化剂与还原型精氨酸加压素反应
在5mL的反应瓶中，用水配制3mL浓度为1mg/mL的还原型精氨酸加压素溶液，然后向反应瓶中加入15mg负载型铂配合物氧化剂，室温震荡反应0.5h。
反应结束，将反应体系过滤分离，过滤所得液相用液相色谱分离产物，用质谱测定产物的分子量为：1083.44，该结果符合形成分子内二硫键的精氨酸加压素的信号峰；过滤所得固相进行再生处理，具体方法是将固相分散到乙醇中，用N,N’-二溴代丁二酰亚胺氧化12h完成再生。
将再生后的氧化剂再与相同量的还原型精氨酸加压素反应，如此，重复实验5次，精氨酸加压素的产率范围为96-97%。
图9为还原型精氨酸加压素与负载型铂配合物氧化剂反应前后的色谱对比图；由图比较可知：还原型精氨酸加压素被完全氧化为精氨酸加压素，精氨酸加压素用质谱鉴定如图10所示。
五、负载型铂配合物氧化剂与还原型催产素反应
在5mL的反应瓶中，用水配制3mL浓度为1mg/mL的还原型催产素溶液，然后向反应瓶中加入15mg负载型铂配合物氧化剂，室温震荡反应0.5h。
反应结束，将反应体系过滤分离，过滤所得液相用液相色谱分离产物，用质谱测定产物的分子量为：1005.44，该结果符合形成分子内二硫键的催产素的信号峰；过滤所得固相进行再生处理，具体方法是将固相分散到乙醇中，用N,N’-二溴代丁二酰亚胺氧化12h完成再生。
将再生后的氧化剂再与相同量的还原型催产素反应，如此，重复实验5次，催产素的产率范围为92-95%。
图11为还原型催产素与负载型铂配合物氧化剂反应前后的色谱对比图；由图比较可知：还原型催产素被完全氧化为催产素，催产素用质谱鉴定如图12所示。
对比实施例1
pH=4.65的醋酸-醋酸钠缓冲溶液按体积比1:1的比例加入乙腈得到混合溶液，混合溶液通氮气1h备用；在20mL的反应瓶中，用配制的混合溶液配制8mL浓度为5.3×10-4mol/L的还原型多肽（1）溶液，此溶液与空气中的氧气反应，磁力搅拌反应22h，反应结束。产率为45%。
对比实施例2
乙腈通氮气1h备用；在20mL的反应瓶中，配制8mL浓度为5.3×10-4mol/L的还原型多肽（1）溶液，加入50μL三乙胺，然后加入5mL 含有10mg碘的乙腈溶液，反应16h，反应结束，去除过量的碘单质，分离氧化型多肽（1），产率为60%。
对比实施例3
pH=4.65的醋酸-醋酸钠缓冲溶液按体积比1:1的比例加入乙腈得到混合溶液，混合溶液通氮气1h备用；在20mL的反应瓶中，用配制的混合溶液配制8mL浓度为5.3×10-4mol/L的还原型多肽（1）溶液，然后向反应瓶中加入0.1g负载四价铂配合物的二氧化硅微球，室温震荡反应1h，分离氧化型多肽（1），产率为68%。
以上实施例及实验数据表明，本发明的负载型铂配合物氧化剂能够用于不同结构的多肽分子内二硫键的合成。本发明的氧化剂与现有负载型Ellman’s 氧化试剂相比，本发明氧化剂的制备简单，且可循环使用，产率不受循环使用次数的影响。与负载四价铂配合物的二氧化硅微球氧化剂相比产率提高31%。与传统的氧化剂如碘，氧气，DMSO相比，本发明氧化剂具有产率高的优点，当合成氧化型多肽(1)时，利用氧气作为氧化剂，产率只有45%；利用碘单质作为氧化剂时产率为60%。本发明合成多肽分子内二硫键后，多肽的提纯处理简单，而本领域技术人员公知当用DMSO作为氧化剂时，反应后多肽的提纯需要进行多次冷冻干燥处理，且DMSO被还原为毒性很大的二甲基硫醚，而本发明负载型铂配合物氧化剂以水为反应溶剂，反应后通过过滤即可到达分离产物的目的。
一种易于回收循环使用的负载型铂配合物氧化剂及其制备方法和应用专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
动态评分
0.0