专利摘要

本发明属于有机合成领域，公开了一种手性螺环二酚衍生物的催化不对称合成方法：以手性磷酸为催化剂，式I化合物和/或式II化合物反应得到产物：其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7各自独立地选自任意基团，R3为烷基。这是一种方便快捷、直接构建手性螺环二酚结构的方法。该合成方法具有收率高、对映选择性好、能耐受多种官能团等优点。在大规模合成时，催化剂的用量可以降低至0.1mol％，具有工业生产的应用价值。

权利要求

1.手性螺环二酚衍生物的催化不对称合成方法，其特征在于，以手性磷酸为催化剂，式I化合物和/或式II化合物反应得到产物：

其中，R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷各自独立地选自任意基团，R³为烷基。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷各自独立地选自烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、卤素、氢，所述R³为甲基或乙基。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述R¹、R²各自独立地选自甲基、乙基、丁基、甲氧基、乙氧基、苯基、对甲基苯基、卤素，所述R⁴、R⁶均为氢，所述R⁵、R⁷各自独立地选自苯基、取代苯基、氢。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述R¹、R²各自独立地选自甲基、丁基、甲氧基、苯基、对甲基苯基、氟、氯、溴、碘，所述R⁵、R⁷各自独立地选自苯基、对甲基苯基、对氟苯基、间氟苯基、氢。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述R¹、R²、R³均为甲基，所述R⁵、R⁷均为氢。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述手性磷酸选自具有以下结构式的化合物：

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述手性磷酸为具有(R)-C2、(R)-C3或(S)-C2结构式的化合物。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应以二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或氯仿为溶剂。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂的用量至少是0.05mol％。

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度至少是40℃。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体是一种手性螺环二酚衍生物的催化不对称合成方法。

背景技术

轴手性化合物在生物活性化合物、材料、有机催化剂和配体中具有广泛的应用。因此，轴手性化合物的不对称构建一直是研究热点，并且已经取得了巨大的进展。在本领域熟知的结构中，轴手性BINOL，BINAP和其它联芳衍生物已被广泛作为手性配体/催化剂。由于这些结构的重要性，联芳基衍生物的催化不对称构造已被深入研究，这类化合物可以通过两个芳基底物的立体选择性氧化/交联、不对称控制芳环的形成、联芳化合物的选择性官能化等方式来获得。

轴手性1，1'-螺二氢茚-7，7'-二醇(简称螺环二酚，SPINOL)是近些年来广泛用于不对称合成的含有1，1'-螺二茚满骨架的手性配体(比如FuP、SDP、SpiroPAP、SPIDAM、SIPHOX、SpiroBOX、SCp、SITCP和CPA)最基本和最重要的结构，但是SPINOL的的不对称合成仍然缺乏有效途径。目前只有很少的研究涉及这一领域，Birman等首先通过使用经典的拆分策略来合成；在2002年，周其林等通过使用氯化辛可定盐作为拆分试剂开发了更实用的方法；最近，赵宇等通过N-杂环卡宾催化的对映选择性酰化来实现SPINOL的动力学拆分，然而该方法只使用了一种底物，ee值低于50％，选择因子为3.4。综上所述，光学纯SPINOL的大规模生产仍然依赖于常规手性拆分，需要使用大量的手性试剂。因此，开发对轴手性SPINOL衍生物的催化不对称合成方法是非常有必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种高收率、高选择性不对称合成手性螺环二酚衍生物的方法。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

手性螺环二酚衍生物的催化不对称合成方法，以手性磷酸为催化剂，式I化合物和/或式II化合物反应得到产物：

其中，R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷各自独立地选自任意基团，R³为烷基。

进一步地，所述R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷各自独立地选自烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、卤素、氢，所述R³为甲基或乙基。

进一步地，所述R¹、R²各自独立地选自甲基、乙基、丁基、甲氧基、乙氧基、苯基、对甲基苯基、卤素，所述R⁴、R⁶均为氢，所述R⁵、R⁷各自独立地选自苯基、取代苯基、氢。

进一步地，所述R¹、R²各自独立地选自甲基、丁基、甲氧基、苯基、对甲基苯基、氟、氯、溴、碘，所述R⁵、R⁷各自独立地选自苯基、对甲基苯基、对氟苯基、间氟苯基、氢。

进一步地，所述R¹、R²、R³均为甲基，所述R⁵、R⁷均为氢。

进一步地，所述手性磷酸选自具有以下结构式的化合物：

手性磷酸种类很多，基于相同的催化机理，可以理解，除了上面列举的手性磷酸外，其它手性磷酸也能催化完成上述反应，比如

进一步地，所述手性磷酸为具有(R)-C2、(R)-C3或(S)-C2结构式的化合物。

进一步地，所述反应以二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或氯仿为溶剂。

进一步地，所述催化剂的用量至少是0.05mol％。

进一步地，所述反应的温度至少是40℃。

本发明具有以下有益效果：

本发明首次通过磷酸催化的不对称方法，对映选择性合成了轴手性SPINOL衍生物，这是一种方便快捷、直接构建手性螺环二酚结构的方法。磷酸可以通过双功能活化模式以协同的方式活化羰基和羟基，使最终产物具有良好立体控制。该合成方法具有收率高、对映选择性好、能耐受多种官能团(底物可以是对称或不对称的结构，带有吸电子基团或供电子基团)等优点。在大规模合成时，催化剂的用量可以降低至0.1mol％，这表明该方法具有工业生产的应用价值。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明：

除非另有说明，化学品均购自商业化产品并且不用经进一步纯化。

手性磷酸(Chiral phosphoric acid，CPA)购自大赛璐药物手性技术(上海)有限公司。薄层色谱分析(TLC)使用60F254硅胶板。硅胶柱层析使用青岛海洋硅胶(粒径0.040-0.063mm)。TLC显色采用UV光(254nm)或碘。¹H NMR和¹³C NMR使用Bruker DPX 400MHz核磁共振仪表征，溶剂为氘代氯仿、氘代丙酮或氘代DMSO，以四甲基硅烷(TMS)为内标。化学位移的单位是ppm，耦合常数的单位是Hz。在¹H NMR中，δ表示化学位移，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，t表示四重峰，p表示五重峰，m表示多重峰，br表示宽峰。在¹³C NMR中，δ表示化学位移。质谱(MS)使用Bruker Apex IV RTMS测定。对映体过量用Agilent 1200LC测定，手性柱为大赛璐的AD-3柱或OD-3柱。高分辨质谱(HRMS)使用Bruker Daltonics质谱仪器(ESI)测定。

实施例1

在氩气保护下，将化合物1a(0.1mmol)、催化剂(R)-C2(5mol％)和无水CHCl₃(1mL)加入干燥、带有磁力搅拌子的10mL舒仑克管，在80℃密封反应3天，反应完成后，蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析(PE/EA＝8/1-4/1)纯化后得到产物(S)-3a。

收率的计算方法：

以2,2',3,3'-四氢-1,1'-螺二氢茚-7，7'-二醇(SPINOL)作为内标，因为其图谱与3a十分接近。在反应完成后，加入与底物相同当量的内标SPINOL。蒸发溶剂后，将所得残余物溶于甲醇并通过RPLC分析。通过RPLC计算反应收率。

HPLC条件：MeOH/H₂O＝80/20,1.0mL/min,λ＝204nm or 276nm,t_R(substrate 1a)＝2.3min,t_R(SPINOL)＝2.8min,t_R(产物3a)＝3.8min；

在校准曲线上，X轴表示产物3a和内标物质SPINOL之间的峰面积比，Y轴表示相应的摩尔比。根据以下计算公式：204nm，收率y＝0.9551x+0.0005；276nm，收率y＝0.7382x+0.0016。实施例1～21都采用本方法计算收率。

经检测和计算，本实施例60％收率；92％ee。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.96(d,J＝8.0Hz,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,2H),4.59(s,2H),2.97-2.84(m,4H),2.32–2.27(m,2H),2.22(s,6H),2.20-2.14(m,2H)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ150.89,144.14,130.51,130.21,126.53,114.40,58.17,37.36,30.00,18.27。

HRMS(ESI)calcd for[M+H]C₁₉H₂₁O₂,m/z:281.1536,found:281.1538。

HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝214nm,t_R(minor)＝21.9min,t_R(major)＝27.0min,ee＝90％。

实施例2

按实施例1的方法，催化剂为(R)-C1。17％收率；41％ee。

实施例3

按实施例1的方法，催化剂为(R)-C3。23％收率；40％ee。

实施例4

按实施例1的方法，催化剂为(S)-C4。40％收率；-11％ee。

实施例5

按实施例1的方法，催化剂为(S)-C5。43％收率；0％ee。

实施例6

按实施例1的方法，催化剂为(R)-C7。2％收率；-36％ee。

实施例7

按实施例1的方法，催化剂为(R)-C8。48％收率；-34％ee。

实施例8

按实施例1的方法，溶剂为DCE。54％收率；83％ee。

实施例9

按实施例1的方法，溶剂为甲苯。22％收率；89％ee。

实施例10

按实施例1的方法，溶剂为四氯化碳。30％收率；66％ee。

实施例11

按实施例1的方法，溶剂为邻二甲苯。21％收率；89％ee。

实施例12

按实施例1的方法，溶剂为间二甲苯。18％收率；86％ee。

实施例13

按实施例1的方法，溶剂为三氟甲苯。34％收率；83％ee。

实施例14

按实施例1的方法，CHCl₃用3mL。54％收率；93％ee。

实施例15

按实施例1的方法，CHCl₃用5mL。38％收率；93％ee。

实施例16

按实施例1的方法，CHCl₃用3mL，温度为60℃。13％收率；94％ee。

实施例17

按实施例1的方法，CHCl₃用3mL，温度为100℃。68％收率；92％ee。

实施例18

按实施例1的方法，CHCl₃用3mL，温度为120℃。90％收率；90％ee。

实施例19

按实施例1的方法，催化剂用量为1mol％，CHCl₃用3mL，温度为120℃。

60％收率；90％ee。

实施例20

按实施例1的方法，催化剂用量为10mol％，CHCl₃用3mL，温度为120℃，反应2天。

98％收率；90％ee。

实施例21

按实施例1的方法，催化剂为(S)-C2，催化剂用量为10mol％，CHCl₃用3mL，温度为120℃，反应2天。98％收率；-90％ee。

经过以上条件筛选，确定了最优的反应条件：催化剂为C2(10mol％)，溶剂为CHCl₃(3mL)，在120℃反应2天。

实施例22

在氩气保护下，将化合物2a(0.1mmol)、催化剂(S)-C2(5mol％)和无水CHCl₃(0.5mL)加入干燥、带有磁力搅拌子的10mL舒仑克管，在60℃密封反应15h。后处理参照实施例1。

88％收率；90.9％ee。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.01(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(d,J＝8.0Hz,2H),4.63(s,2H),2.99-2.94(m,4H),2.38–2.32(m,2H),2.27(s,6H),2.24-2.10(m,2H)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ150.90,144.14,130.51,130.27,126.52,114.42,58.20,37.39,30.01,18.27。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₉H₁₉O₂,m/z:279.1391,found:279.1390。

HPLC分析：HPLC DAICEL CHIRALCEL AD-3,正己烷/异丙醇＝80/20,0.5mL/min,λ＝214nm,t_R(major)＝22.0min,t_R(minor)＝27.1min,ee＝94％。

实施例23

按实施例22的方法，CHCl₃用1mL。92％收率；92.9％ee。

实施例24

按实施例22的方法，CHCl₃用2mL。91％收率；93.5％ee。

实施例25

按实施例22的方法，CHCl₃用3mL。92％收率；94.4％ee。

实施例26

按实施例22的方法，CHCl₃用6mL。91％收率；94.6％ee。

实施例27

按实施例22的方法，催化剂用量为3mol％，CHCl₃用3mL，反应20h。88％收率；94.5％ee。

实施例28

按实施例22的方法，催化剂用量为2mol％，CHCl₃用3mL，反应30h。89％收率；94.5％ee。

实施例29

按实施例22的方法，催化剂用量为1mol％，CHCl₃用3mL，反应2d。90％收率；94.3％ee。

实施例30

按实施例22的方法，催化剂用量为1mol％，CHCl₃用3mL，在40℃反应7d。

73％收率；96％ee。

实施例31

按实施例22的方法，催化剂用量为1mol％，CHCl₃用3mL，在100℃反应2d。

92％收率；91.3％ee。

实施例32

底物为2a-1，按照实施例22的方法进行。60％收率；93％ee。

实施例33

1、结构对称底物的合成

通用合成路线参照US 2013/0135574 A1：

在冰浴中，将5-羟基苯甲醛(10.0mmol)缓慢加入KOH(13.0mmol)的乙醇(4mL)溶液中。待混合物冷却至0～5℃后，在30min内通过漏斗滴加丙酮(5.0mmol)。然后恢复至室温，再搅拌4小时。经TLC监测反应完成后，将20mL冰水加入深红色溶液中。随后，缓慢加入0.8mL乙酸以中和混合物。剧烈搅拌10分钟后，在冰浴下静置20min，过滤，得黄色沉淀，先后用大量水和少量乙醇/水(1/2)溶液洗涤。得到中间体1-1，在干燥后直接用于下一步。

将100mg兰尼镍(Raney-Ni)用THF洗三遍后加到中间体1-1(6.0mmol)的THF(15mL)溶液中。所得混合物在室温、氢气气氛下搅拌。当TLC监测反应完成时，将溶液小心地倒入另一个瓶中，兰尼镍吸附在磁力搅拌棒上而留下。然后将所得粗物质通过硅胶柱色谱纯化，得到纯的产物1。

将甲磺酸(0.04mmol)和原甲酸三甲酯(4.0mmol)加入化合物1(2.0mmol)的无水甲醇(1mL)溶液，混合物在50℃下搅拌约4h，直到酮完全反应，再用60mL乙酸乙酯稀释，先后用5mL氨水(25wt％)和30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到纯的缩酮2，可直接用于下一步。

黄色固体，使用100.0mmol原料，产物12.5g，85％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.42(s,2H),8.00(d,J＝15.8Hz,2H),7.25(d,J＝2.6Hz,2H),7.13(d,J＝15.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),6.85(dd,J＝2.6,8.2Hz,2H),2.30(s,6H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ188.26,155.83,140.21,134.59,131.75,128.96,126.58,117.67,112.65,17.95。

HRMS(ESI)calcd for[M+H]C19H19O₃，m/z:295.1329，found:295.1322。

白色固体，使用40.0mmol原料，产物11.0g，92％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ7.93(s,2H),6.94(d,J＝7.8Hz,2H),6.59-6.57(m,4H),2.76-2.71(m,8H),2.10(s,6H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ208.35,155.53,140.58,130.88,126.19,115.53,112.82,42.49,27.05,17.52。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₉H₂₁O₃,m/z:297.1496,found:297.1494。

白色固体，使用10.0mmol原料，产物3.4g，99％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ7.95(s,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(d,J＝2.6Hz,2H),6.60(dd,J＝8.0,2.6Hz,2H),3.24(s,6H),2.61-2.56(m,4H),2.27(s,6H),1.92-1.87(m,4H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ155.68,141.28,130.95,126.02,115.63,112.79,102.53,47.06,33.23,27.73,17.76。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₂₁H₂₇O₄,m/z:343.1915,found:343.1914。

将通用方法中的甲醇和原甲酸三甲酯换成乙醇和原甲酸三乙酯。

白色固体，使用1.0mmol原料，产物370mg，99％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ7.95(s,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(d,J＝2.4Hz,2H),6.60(dd,J＝8.0,2.4Hz,2H),3.54(q,J＝6.8Hz,4H),2.63-2.58(m,4H),2.27(s,6H),1.94-1.89(m,4H),1.20(t,J＝6.8Hz,6H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ155.67,141.39,130.93,126.03,115.61,112.75,102.35,54.95,34.18,27.78,17.76,14.92。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₂₃H₃₁O₄,m/z:371.2228,found:371.2223。

在氩气保护下，依次将1b-1(5.0mmol)、Pd(Ph₃P)₄(0.02mmol)、丁基硼酸(15.0mmol)、K₂CO₃(20.0mmol)、1,4-二氧六环(20mL)和H₂O(10mL)加入带有磁力搅拌子的50mL舒仑克管，在100℃反应12h，反应完成后，蒸发溶剂，残余物通过短硅胶柱快速纯化，用PE/EA＝8/1洗脱，得到中间体。随后，将1mL 10wt％盐酸加入到上述中间体的甲醇(10mL)溶液中。在50℃反应4h。反应完成后，用50mL EA稀释，饱和NaHCO₃溶液洗涤，将分离的有机相浓缩并通过硅胶色谱柱纯化，用PE/EA＝3/1洗脱，得到纯的1b。

白色固体，产物1.5g，80％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.07(s,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.67-6.62(m,4H),2.83-2.80(m,4H),2.75-2.71(m,4H),2.53(t,J＝8.0Hz,4H),1.54-1.48(m,4H),1.40-1.35(m,4H),0.94(t,J＝7.2Hz,6H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ208.57,155.38,140.10,131.14,130.18,115.62,113.06,43.51,33.76,31.39,26.37,22.48,13.57。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₂₅H₃₃O₃,m/z:381.2435,found:381.2437。

无色油状，使用1.0mmol原料，产物420mg，98％收率。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.96(d,J＝9.0Hz,2H),6.64-6.62(m,4H),6.51(s,2H),3.22(s,6H),2.53-2.49(m,8H),1.94-1.89(m,4H),1.52-1.48(m,4H),1.36-1.31(m,4H),0.89(t,J＝7.2Hz,6H)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ153.61,140.76,132.70,130.41,116.01,113.28,103.59,48.00,33.74,31.70,27.15,22.84,14.08,脂肪族碳与其他碳重叠。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₂₇H₃₉O₄,m/z:427.2854,found:427.2851。

合成步骤与1b相同。

白色固体，使用5.0mmol原料，产物1.8g，85％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.40(s,2H),7.39-7.36(m,4H),7.31-7.30(m,2H),7.26-7.24(m,4H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),6.79-6.75(m,4H),2.72(t,J＝8.0Hz,4H),2.46(t,J＝8.0Hz,4H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ208.50,156.71,141.75,139.92,133.40,131.25,129.41,128.23,126.59,115.90,113.28,43.27,27.19。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₂₉H₂₅O₃,m/z:421.1809,found:421.1815。

白色粉末，使用1.0mmol原料，产物460mg，98％收率。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.39(s,2H),7.39-7.35(m,4H),7.28-7.21(m,6H),6.93(d,J＝8.2Hz,2H),6.66(dd,J＝8.0,2.0Hz,2H),6.60(d,J＝2.0Hz,2H),2.60(s,6H),2.21-2.17(m,4H),1.39-1.35(m,4H)。

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ157.20,141.91,140.62,132.76,131.27,129.70,128.65,126.92,116.39,113.42,102.25,46.99,34.08,27.57。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₃₁H₃₁O₄,m/z:467.2228,found:467.2231。

合成步骤与1b相同。

白色固体，使用5.0mmol原料，产物1.8g，80％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.36(s,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,4H),7.13(d,J＝8.0Hz,4H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),6.79-6.75(m,4H),2.73(t,J＝8.0Hz,4H),2.47(t,J＝8.0Hz,4H),2.34(s,6H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ208.13,156.59,139.98,138.82,135.88,133.27,131.18,129.24,128.82,115.75,113.10,43.30,27.16,20.40。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₃₁H₂₉O₃,m/z:449.2122,found:449.2125。

白色粉末，使用1.0mmol原料，产物490mg，99％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.28(s,2H),7.20-7.13(m,8H),6.96(d,J＝8.2Hz,2H),6.71(dd,J＝8.2,2.6Hz,2H),6.68(d,J＝2.6Hz,2H),2.73(s,6H),2.28-2.23(m,10H),1.51-1.47(m,4H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ156.64,140.87,139.00,135.97,133.24,130.90,129.35,128.81,116.01,112.76,102.12,46.42,34.04,27.33,20.18。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₃₃H₃₅O₄,m/z:495.2541,found:495.2540。

黄色固体，使用10.0mmol原料，产物1.43g，95％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.57(s,2H),7.83(d,J＝16.0Hz,2H),7.31-7.26(m,4H),7.11-7.06(m,2H),6.98-6.94(m,2H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ187.89,155.41(d,J＝242.0Hz),153.86,134.93(d,J＝3.0Hz),127.60(d,J＝5.0Hz),123.12(d,J＝13.0Hz),118.91(d,J＝8.0Hz),116.59(d,J＝23.0Hz),114.17。

HRMS(ESI)calcd for[M+H]C₁₇H₁₃O₃F₂，m/z:303.0827，found:303.0821。

白色固体，使用2.0mmol原料，产物570mg，93％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.16(s,2H),6.88(dd,J＝9.6,8.8Hz,2H),6.74(dd,J＝6.4,3.0Hz,2H),6.68-6.64(m,2H),2.84-2.75(m,8H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ207.43,154.70(d,J＝232.4Hz),153.41(d,J＝1.6Hz),128.71(d,J＝17.4Hz),116.73(d,J＝4.5Hz),115.35(d,J＝23.8Hz),113.80(d,J＝8.0Hz),42.03,22.88(d,J＝2.4Hz)。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₇H₁₅O₃F₂,m/z:305.0995,found:305.0995。

白色粉末，使用1.0mmol原料，产物345mg，98％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.21(s,2H),6.94-6.89(m,2H),6.78(dd,J＝6.2,3.0Hz,2H),6.70-6.66(m,2H),3.21(s,6H),2.63-2.58(m,4H),1.95-1.91(m,4H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ154.75(d,J＝232.2Hz),153.53(d,J＝1.8Hz),129.35(d,J＝7.6Hz),116.75(d,J＝4.7Hz),115.43(d,J＝24.0Hz),113.74(d,J＝8.1Hz),102.23,46.93,32.93,23.62(d,J＝1.9Hz)。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₉H₂₁O₄F₂,m/z:351.1413,found:351.1412。

黄色固体，使用10.0mmol原料，产物1.54g，92％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.90(s,2H),8.07(d,J＝15.6Hz,2H),7.39(d,J＝2.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.26(d,J＝15.6Hz,2H),6.97(dd,J＝8.7,2.8Hz,2H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ187.72,156.66,138.33,133.57,130.84,127.92,125.11,119.19,114.06。

HRMS(ESI)calcd for[M+H]C₁₇H₁₃O₃Cl₂,m/z:335.0236,found:335.0228。

白色固体，使用2.0mmol原料，产物405mg，60％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.45(s,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(d,J＝2.8Hz,2H),6.71(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),2.92-2.88(m,4H),2.81-2.77(m,4H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ207.37,156.39,139.78,129.93,123.35,117.31,114.77,41.72,27.51。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₇H₁₅O₃Cl₂,m/z:337.0404,found:337.0406。

白色粉末，使用1.0mmol原料，产物375mg，98％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.49(s,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝2.8Hz,2H),6.73(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),3.25(s,6H),2.75-2.71(m,4H),1.96-1.92(m,4H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ156.56,140.48,130.03,123.33,117.26,114.78,102.27,47.12,32.72,28.29。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₉H₂₁O₄Cl₂,m/z:383.0822,found:383.0824。

黄色固体，使用100.0mmol原料，产物12.0g，90％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.56(s,2H),7.73(d,J＝16.0Hz,2H),7.31-7.22(m,8H),6.96-6.93(m,2H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ188.19,157.83,142.71,136.57,129.98,125.65,119.97,117.56,114.75。

HRMS(ESI)calcd for[M+H]C₁₇H₁₅O₃,m/z:267.1016,found:267.1009。

黄色固体，使用40.0mmol原料，产物9.9g，92％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.15(s,2H),7.09(t,J＝7.8Hz,2H),6.70-6.64(m,6H),2.81-2.72(m,8H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ207.93,157.17,142.85,129.08,119.17,115.01,112.63,43.50,29.22。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₇H₁₇O₃,m/z:269.1183,found:269.1183。

将8.1g(30.0mmol)1g-2溶于100mL CH₃CN，溶液冷却至-20℃后，加入Br₂(3.0mmol)，搅拌10min后，在30min内加入NBS(60.0mmol)，将所得混合物在相同温度下再搅拌30min。当LCMS指示反应完成时，在-20℃下加入20mL饱和Na₂SO₃溶液以淬灭反应。接下来，将混合物蒸发以除去CH₃CN，并用200mL EA稀释，随后用饱和盐水洗涤三次。将有机相浓缩，通过硅胶色谱柱纯化，用PE/EA＝3/1洗脱，得到12.8g产物1g，将其用DCE进一步重结晶，得到11.5g纯的1g白色固体，90％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.52(s,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝2.8Hz,2H),6.65(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),2.92-2.89(m,4H),2.81-2.77(m,4H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone)δ207.28,157.06,141.48,133.23,117.50,115.29,112.75,41.91,30.05。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₇H₁₅O₃Br₂,m/z:426.9373,found:426.9370。

白色粉末，使用1.0mmol原料，产物465mg，98％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.52(s,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝3.2Hz,2H),6.68(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),3.27(s,6H),2.77-2.73(m,4H),1.97-1.92(m,4H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ157.21,142.27,133.30,117.39,115.29,112.75,102.20,47.21,32.92,30.76。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₉H₂₁O₄Br₂,m/z:472.9792,found:472.9790。

将1g-2(5.0mmol)、PTSA(2.0mmol)和50mL加入小瓶中，冷却至0℃，在20min内加入NIS(10.5mmol)，将所得混合物在相同温度下搅拌2h。当LCMS指示反应完成时，加入10mL饱和Na₂SO₃溶液以淬灭反应，然后用200mL EA稀释，随后用饱和盐水洗涤。将有机相浓缩，通过硅胶色谱柱纯化，用PE/EA＝4/1洗脱，得到1.95g纯的产物1h，白色固体，75％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.56(s,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝2.8Hz,2H),6.53(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),2.91-2.87(m,4H),2.80-2.76(m,4H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ207.06,158.05,144.82,139.91,117.00,115.83,86.52,42.25,34.58。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₇H₁₅O₃I₂,m/z:520.9116,found:520.9121。

白色粉末，使用1.0mmol原料，产物556mg，98％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.56(s,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝2.8Hz,2H),6.55(dd,J＝8.4,2.8Hz,2H),3.28(s,6H),2.78-2.74(m,4H),1.95-1.91(m,4H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ158.22,145.83,139.96,116.85,115.83,102.08,86.39,47.40,35.15,33.24。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₉H₂₁O₄I₂,m/z:566.9535,found:566.9538。

黄色固体，使用10.0mmol原料，产物1.1g，70％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.03(d,J＝16.0Hz,2H),7.23-7.19(m,4H),6.96-6.94(m,4H),3.87(s,6H)，羟基的两个活性质子与溶剂的峰混合。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ188.55,152.41,151.30,137.36,126.04,124.28,118.67,114.08,112.91,55.68。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₉H₁₇O₅,m/z:325.1082,found:325.1079。

白色粉末，使用2.0mmol原料，产物528mg，88％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ7.74(s,2H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),6.68-6.62(m,4H),3.75(s,6H),2.79-2.75(m,4H),2.70-2.66(m,4H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ208.70,150.96,150.89,130.53,116.92,112.94,111.58,55.29,42.28,24.62。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₉H₂₁O₅,m/z:329.1395,found:329.1395。

白色粉末，使用1.0mmol原料，产物364mg，97％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ7.75(s,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(d,J＝2.8Hz,2H),6.65(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),3.80(s,6H),3.22(s,6H),2.60-2.56(m,4H),1.90-1.85(m,4H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ151.10,150.94,131.49,116.87,112.76,111.64,102.67,55.32,46.79,32.82,24.99。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₂₁H₂₇O₆,m/z:375.1813,found:375.1812。

2、结构不对称底物的合成

按照以下路线

0℃下，向5-羟基苯甲醛(10.0mmol)和丙酮(3.7mL，50.0mmol)的20mL乙醇溶液中加入10wt％KOH水溶液(15mL，加料时间15min)，将所得混合物在相同温度下搅拌2h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用水稀释并用3N盐酸酸化。然后将所得粗物质通过硅胶柱色谱纯化，得到纯的中间体1-B。

在室温下，向中间体1-B(8.0mmol)和另一种5-羟基苯甲醛(8.0mmol)的乙醇溶液中加入10wt％KOH水溶液(12mL，加料时间15min)，将所得混合物在相同温度下搅拌2h。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用水稀释并用3N盐酸酸化。然后通过过滤收集所得粗产物，黄色固体1-1直接用于下一步。

接下来的两步与合成对称底物相同。

黄色固体，使用10.0mmol原料，产物1.5g，86％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.29(s,1H),7.80(d,J＝16.0Hz,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.61(d,J＝16.0Hz,1H),2.35(s,6H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ197.20,155.76,140.22,134.30,131.76,128.73,127.92,117.55,112.47,26.77,17.85。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₁H₁₁O₂,m/z:175.0765,found:175.0756。

在氩气保护下，依次将2-溴-5-羟基苯甲醛(10.0mmol)、Pd(Ph₃P)₄(0.02mmol)、丁基硼酸(15.0mmol)、K₂CO₃(20.0mmol)、1,4-二氧六环(20mL)和H₂O(10mL)加入带有磁力搅拌子的50mL舒仑克管，在100℃反应12h，反应完成后，蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，用PE/EA＝4/1洗脱，得到纯的1j-A，白色固体，1.2g，61％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ9.91(s,1H),8.89(s,1H),7.52-7.37(m,7H),7.22(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H)。

¹³C NMR(101MHz,Acetone)δ205.34,191.08,157.09,137.61,134.80,132.31,130.14,128.35,127.54,121.18,112.52。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₃H₉O₂,m/z:197.0608,found:197.0604。

无色油状，使用2.0mmol 1j-B，产物576mg，两步收率80％。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.25(s,2H),7.42-7.38(m,2H),7.33-7.28(m,3H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝2.8Hz,1H),6.76(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),6.17-6.57(m,2H),2.82-2.78(m,2H),2.70-2.67(m,2H),2.63-2.55(m,4H),2.14(s,3H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ208.09,156.78,155.53,141.82,140.52,139.97,133.28,131.09,130.86,129.36,128.14,126.49,126.13,115.77,115.51,113.08,112.81,43.34,42.33,27.16,26.98,17.55。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₂₄H₂₃O₃,m/z:359.1653,found:359.1653。

无色油状，使用1.0mmol原料，产物372mg，98％收率。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33-7.29(m,2H),7.24-7.22(m,3H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.72-6.68(m,2H),6.58(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.6Hz,1H),6.06(s,2H),2.99(s,6H),2.49-2.45(m,2H),2.25-2.20(m,2H),2.11(s,3H),1.74-1.68(m,4H)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ155.13,153.74,141.55,141.45,140.84,134.73,131.56,131.34,129.65,128.34,127.99,126.88,116.17,115.95,113.21,113.07,103.39,47.77,34.18,32.45,28.12,27.43,18.55。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₂₆H₂₉O₄,m/z:405.2071,found:405.2073。

无色油状，使用2.0mmol 1j-B，产物502mg，两步收率80％。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.10(s,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.75-6.67(m,4H),6.63(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),3.72(s,3H),2.83-2.66(m,8H),2.18(s,3H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ209.43,155.42,150.92,150.84,140.60,131.01,130.40,126.39,117.01,115.58,113.14,112.94,111.64,55.38,42.44,42.40,27.08,24.70,17.70。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₉H₂₁O₄,m/z:313.1445,found:313.1445。

无色油状，使用1.0mmol原料，产物352mg，98％收率。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.62-6.60(m,7H,containing 2OH),3.68(s,3H),3.21(s,6H),2.49-2.47(m,4H),2.20(s,3H),1.89-1.87(m,4H)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ153.97,151.59,149.30,141.47,131.30,131.27,127.72,117.45,115.86,113.42,113.09,111.64,103.77,55.82,47.90,32.75,32.56,27.57,25.39,18.47。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₂₁H₂₇O5，m/z:359.1864，found:359.1866。

白色固体，使用2.0mmol 1j-B，产物512mg，两步收率85％。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.07(s,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(t,J＝5.2Hz,1H),6.74(dd,J＝6.4,3.2Hz,1H),6.69-6.65(m,2H),6.59(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),2.85-2.75(m,6H),2.74-2.70(m,2H),2.18(s,3H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ208.07,155.49,154.73(d,J＝232.0Hz),153.38(d,J＝2.0Hz),140.55,130.92,128.75(d,J＝17.0Hz),126.26,116.78(d,J＝4.0Hz),115.53,115.28,113.85(d,J＝8.0Hz),112.86,42.39,42.15,26.99,22.98(d,J＝2.0Hz),17.55。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₈H₁₈O₃F,m/z:301.1245,found:301.1245。

白色粉末，使用1.0mmol原料，产物337mg，97％收率。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.08(s,2H),6.96-6.88(m,2H),6.77(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),6.71(d,J＝2.6Hz,1H),6.70-6.66(m,1H),6.60(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H),3.21(s,6H),2.63-2.54(m,4H),2.25(s,3H),1.96-1.85(m,4H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ155.64,154.77(d,J＝232.1Hz),153.52(d,J＝1.9Hz),141.27,130.96,129.36(d,J＝17.7Hz),126.09,116.77(d,J＝4.5Hz),115.66,115.48(d,J＝24.0Hz),113.78(d,J＝8.0Hz),112.81,102.40,47.02,33.12,27.58,23.83,23.81,17.72。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₂₀H₂₄O₄F,m/z:347.1664,found:347.1665。

白色固体，使用2.0mmol 1j-B，产物380mg，两步收率60％。

¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.22(s,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),2.92-2.88(m,2H),2.80-2.73(m,6H),2.19(s,3H)。

¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ207.84,156.39,155.55,140.53,139.85,130.88,129.94,126.17,123.35,117.31,115.53,114.76,112.83,42.41,41.78,27.53,27.02,17.5。

HRMS(ESI)calcd for[M-H]C₁₈H₁₈O₃Cl,m/z:317.0950,found:317.0950。

白色粉末，使用1.0mmol原料，产物360mg，99％收率。

手性螺环二酚衍生物的催化不对称合成方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。