专利摘要

本发明公开一种如式I所示的3,3,3’,3’‑四甲基‑1,1’‑螺二氢茚‑6,6’‑二醇衍生物的手性拆分方法。该拆分方法是以手性的萘普生酰氯为手性拆分试剂，经酯化反应、重结晶和水解反应实现。本发明反应条件温和，工艺简单，操作便捷，所得手性的二卤四甲基螺二氢茚二酚是制备手性螺环配体的关键中间体。

权利要求

1.一种3,3,3',3'-四甲基-1,1'-螺二氢茚-6,6'-二醇衍生物的的手性拆分方法，其特征在于，是以手性的(S)-萘普生酰氯或(R)-萘普生酰氯为手性拆分试剂，将通式I的消旋体化合物和上述的手性拆分试剂发生酯化反应得到非对映体混合物双酯，该双酯中间体经过重结晶分离纯化得到两个单一的非对映体双酯，再分别经过水解反应除去酯基得到手性的3,3,3',3'-四甲基-1,1'-螺二氢茚-6,6'-二醇衍生物；

式中：R1、R2、R3、R4分别独立选自氢、卤素、C1～C10的烷基或全氟烷基、C3～C6的环烷基、C1～C4的烷氧基或全氟烷氧基；X为卤素；

所述的重结晶分离使用的溶剂是氯仿和乙醇的混合溶剂，且氯仿与乙醇的体积比为2:1。

2.如权利要求1所述的3,3,3',3'-四甲基-1,1'-螺二氢茚-6,6'-二醇衍生物的手性拆分方法，其特征在于，所述如式I所示的化合物是如下任一化合物：

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物的手性拆分方法。

背景技术

3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物主要报道用于制备高聚物和配体的制备或应用，特别是可用于制备基于手性四甲基螺二氢茚骨架的膦配体或氮膦配体(PCT/CN2017/116105,CN201810005764.8)等。尽管3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物的拆分可能可以用手性制备色谱的方法获得，但是显然该法成本太高，不适合规模化制备；而用酶法对该类化合物进行拆分，当前成本也很高，效率很低。化学拆分法相对来说，是一个比较适合规模化的方案。事实上，3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇的规模化拆分方法，已经在美国专利US2006/0020150实现，其中的实施例采用了手性薄荷醇的氯甲酸酯作为拆分试剂，能取得较好效果。但是，经过试验，我们利用手性薄荷醇的氯甲酸酯[(-)-menthyl chloroformate]作为拆分试剂对于符合如式I的3,3,5,3’,3’,5’-六甲基-7,7’-二溴-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇的消旋体进行拆分是没有效果的，同时我们也尝试了其它经典的手性拆分试剂，比如(1R)-(-)-10-camphorsulfonylchloride,,(R)-(-)-O-formylmandeloyl chloride和N-(p-tosyl)-L-phenylalaninylchloride等，也无法实现有效的手性拆分。因此，寻找其它合适的手性拆分试剂和重结晶过程，实现如通式I的3,3,3’,3’-四甲基-7,7’-二卤-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇及其衍生物的消旋体的高效的低成本的可规模化的手性拆分方法，是非常重要的现实问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物的手性拆分方法。

一种3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物的的手性拆分方法，是以手性的(S)-萘普生酰氯或(R)-萘普生酰氯为手性拆分试剂，将通式I的消旋体化合物和上述手性的拆分试剂发生酯化反应得到非对映体混合物双酯，该双酯中间体经过重结晶分离纯化得到两个单一的非对映体双酯，再分别经过水解反应除去酯基得到手性的3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物；

式中：R1、R2、R3、R4分别独立选自氢、卤素、C1～C10的烷基或全氟烷基、C3～C6的环烷基、C1～C4的烷氧基或全氟烷氧基；X为卤素。

所述的3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物中，如式I所示的化合物是如下任一化合物：

手性拆分的过程可以用图1示意。

酯化反应中，可以二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或甲苯为反应溶剂，以三乙胺、三异丙基胺或碳酸钠为碱，可使用催化剂4-二甲氨基吡啶；

重结晶过程中溶剂可以是氯仿、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、正己烷、环己烷、乙腈、水、乙醇、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚或二氯甲烷或任意上述溶剂的组合；

水解反应中，溶剂可以是氯仿、甲醇、四氢呋喃、乙腈、水、乙醇、二氯乙烷、甲基叔丁基醚或任意上述溶剂的组合，碱可以用水合肼、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠。

(S)-萘普生酰氯的制备反应如下(DCM是二氯甲烷)：

本发明具有以下优点：

1)拆分的反应过程可在温和条件下进行；

2)手性拆分试剂是已知的手性的萘普生酰氯，特别是(S)-萘普生酰氯可由工业上大规模生产的(S)-萘普生经过简单的酰氯化反应获得，并已经实现商品化。这些降低了拆分过程的制备成本。

附图说明

图1是本发明手性拆分过程的一种示意图；

图2是实施例1反应过程的示意图。

具体实施方式

以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。

实施例1

在三口圆底烧瓶中加入3,3,5,3’,3’,5’-六甲基-7,7’-二溴-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇I-cc(1.7mmol)，4-二甲氨基吡啶(5mol％),(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰氯即(S)-萘普生酰氯(5.1mmol)，冰浴下依次加入20毫升二氯甲烷，三乙胺(10.2mmol)，然后室温下搅拌反应过夜，结束反应。加入20毫升的1M的盐酸溶液，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩,快速硅胶柱层析(淋洗液体积比：石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到白色固体(1.5g,yield:96％)。用氯仿:乙醇(V:V)＝2:1进行重结晶，重复2次重结晶之后便可得到纯度高于99％的(Ra,S,S)-II(630mg,yield:84％)。将第一次重结晶的母液浓缩后，也用氯仿:乙醇(V:V)＝2:1进行重结晶，重复2次重结晶之后便可得到纯度高于99％的(Sa,S,S)-II(465mg,yield:62％)。

(Ra,S,S)-II:m.p.:261-262℃,[α]D20＝19.90(c 0.7,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝7.78(s,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,4H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(m,3H),6.84(s,2H),4.18-4.09(m,2H),3.91(s,6H),2.51(d,J＝11.0Hz,2H),2.21(d,J＝13.2Hz,2H),1.99-1.60(m,12H),1.32(d,J＝11.4Hz,6H),1.28(d,J＝14.6Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝171.58,157.69,151.46,145.67,144.17,133.83,131.08,129.38,128.92,127.15,126.47,123.47,119.00,113.51,105.62,60.78,55.32,55.21,43.22,32.50,29.02,18.41,16.87；IR(film):γ＝3435,3058,2957,2934,2864,1758,1686,1676,1654,1633,1606,1561,1553,1506,1484,1455,1420,1392,1377,1362,1317,1295,1266,1231,1216,1196,1173,1128,1073,1033,927,890,853,811,783,738,704,669cm-1；HRMS(EI-TOF):calcd for C51H50Br2O6 916.1974,found 916.1978.

(Sa,S,S)-II:m.p.:272-273℃,[α]D20＝4.91(c 0.58,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.70(s,2H),7.62(d,J＝9.0Hz,4H),7.45(d,J＝1.1Hz,1H),7.43(d,J＝1.1Hz,1H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.02(d,J＝2.2Hz,2H),6.77(s,2H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.81(s,6H),2.40(d,J＝13.1Hz,2H),2.10(d,J＝13.2Hz,2H),1.85(s,6H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H),1.25(s,6H),1.20(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ＝170.78,156.60,150.35,144.60,143.13,133.65,132.77,129.96,128.33,127.83,126.02,125.55,125.39,122.38,117.89,112.47,104.55,59.76,54.23,54.20,44.46,42.12,31.46,27.96,17.47,15.92；IR(film):γ＝3401,2960,2929,2869,1757,1632,1606,1506,1482,1452,1393,1318,1264,1216,1171,1147,1128,1076,1029,927,890,853,808,737,660,475cm-1；HRMS(EI-TOF):calcd for C51H50Br2O6 916.1974,found 916.1978.

在三口烧瓶中加入(Ra,S,S)-II(18.3g，20mmol)，氮气保护，依次加入四氢呋喃(200mL)和水合肼(9.7mL，200mmol)，电磁搅拌下回流反应过夜。之后冷却至室温，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯溶解，加入50毫升的4M盐酸溶液后，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后，快速硅胶柱层析(淋洗液：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到9.64g淡黄色固体粉末(R)-I-cc，收率98％。

(R)-I-cc,[α]D20＝-63.45(c 1.0,CH2Cl2)；M.p.:228-229℃,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.88(s,2H),5.57(s,2H),2.47(d,J＝13.1Hz,2H),2.31(s,6H),2.25(d,J＝13.0Hz,2H),1.39(s,6H),1.33(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝149.25,145.61,142.67,124.51,123.60,107.15,60.85,55.57,43.06,32.58,29.28,17.11；IR(film):γ＝3506,2958,2928,2861,1610,1558,1466,1411,1382,1372,1360,1325,1313,1292,1268,1213,1195,1159,1145,1133,1080,1037,1013,1000,943,930,880,864,824,808,772,748,674cm-1；HRMS(EI-TOF):calcd for C23H26Br2O2 492.0300,found 492.0302.

用同样的过程，以(Sa,S,S)-II为原料进行水解，则可以98％的产率得到(S)-I-cc，[α]D20＝63.50(c 1.0,CH2Cl2).

本实施例反应过程的示意图如图2所示。

3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物手性拆分方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。