专利摘要
本发明涉及一种制备非天然氨基酸及其手性拆分的方法，本法以金刚烷甲酸为原料，制备3‑羟基金刚烷甲酸，再经过氯化、氧化等得到2‑(3‑羟基‑1‑金刚烷基)乙醛酸，与盐酸羟胺反应得到3‑羟基金刚烷乙醛酸肟，用还原剂还原并用Boc酸酐保护得到N‑叔丁氧羰基‑3‑羟基金刚烷基甘氨酸。再用有机碱拆分得到(S)‑N‑叔丁氧羰基‑3‑羟基金刚烷基甘氨酸和(R)‑N‑叔丁氧羰基‑3‑羟基金刚烷基甘氨酸两种非天然氨基酸。本发明与已有技术相比，改进了合成工艺，反应条件温和，环境污染小，适合工业化生产。
权利要求
1.一种制备氨基酸N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的方法，其特征包括以下步骤：
(1)1-金刚烷甲酸A经高锰酸钾高温氧化得3-羟基-1-金刚烷甲酸B，经二氯亚砜反应后直接与丙二酸二乙酯钠盐作用，脱羧再碱煮得到3-羟基-1-金刚烷甲基酮C，经高锰酸钾低温氧化甲基为羧基，得到2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸D，化合物D与盐酸羟胺反应得到3-羟基金刚烷乙醛酸肟E，用还原剂还原化合物E并用Boc酸酐保护得到N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸F；
(2)化合物F用拆分剂I拆分得到(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸，拆分剂I为奎尼丁；
(3)化合物F用拆分剂II拆分得到(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸，拆分剂II为奎宁；
2.根据权利要求1所述的方法，制备N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的方法，其特征在于：步骤(1)中还原化合物F所用的还原剂为Ni-Al合金、锌/醋酸、钯碳/氢气、雷尼镍/氢气中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的方法，制备N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的方法，其特征在于：步骤(1)中还原化合物F所用的还原剂是Ni-Al合金。
4.根据权利要求1所述的方法，拆分N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的方法，其特征在于：步骤(2)、(3)中所使用的溶剂为丁酮、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、无水乙醇、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的方法，拆分N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的方法，其特征在于：步骤(2)所使用的溶剂是无水乙醇。
6.根据权利要求4所述的方法，拆分N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的方法，其特征在于：步骤(3)所使用的溶剂是丁酮。
说明书
技术领域
一种制备非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸及其手性拆分的方法。本发明属于医药中间体的化学制药领域。
背景技术
非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸是重要的医药中间体，例如用于制备二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂类抗糖尿病药物沙格列汀等。
沙格列汀是一种新型的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂类抗糖尿病药物，由百时美施贵宝公司和阿斯利康公司联合开发，沙格列汀是继西他列汀之后第二个被美国FDA批准上市的抗II型糖尿病的DPP-IV抑制剂类药物，同年在欧洲上市，2011年5月进入中国市场，商品名“安立泽”。沙格列汀是一种高选择性、可逆性的竞争性二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，耐受性好且不易引起肥胖，临床用于治疗2型糖尿病。
现有的沙格列汀的合成方法主要是由(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸((S)-F)片段和四氢吡咯酰胺片段拼合而成。(WO 2004/052850 A2：US2005/106011 A2；CN 102070451 A；WO 2010/0274025 A1；WO 2010032129 A1：Organic Process Research&Development 2009，13：1169-1176)
因此，非天然氨基酸(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸((S)-F)成为了合成沙格列汀的关键中间体，目前，合成化合物(S)-F的方法主要有以下几种：
方法一：WO 2004/052850 A2、CN 102070451 A、Adv.Synth.Catal.2007，349：1369-1378等多篇专利和文献报道，利用生物酶催化氨化2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸(D)得到(S)-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸，然后用Boc酸酐保护氨基得到化合物(S)-F。此路线为目前合成化合物(S)-F的主流路线，具有生物酶催化效率高，反应温和的特点，但是，由于生物酶难以获取及工艺难以控制等导致该法实现难度较大。
方法二：WO 2004/052850 A2、CN 102070451 A等专利介绍了以金刚烷乙酸为起始原料，经α位溴代后混酸上羟基得到2-溴-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-乙酸，再经氨基取代得到外消旋3-羟基-1-金刚烷甘氨酸，用Boc酸酐保护氨基得到化合物F，再经拆分得到化合物(S)-F。此路线每步均具有较高的收率，但是反应步骤过多，路线相对繁琐，而且其拆分得到的(S)-F只有70-80％ee，难以达到药用中间体(S)-F 99％ee的要求。
方法三：J Med Chem，2005，48(15)：5025-5037介绍了以金刚烷甲酸甲酯为起始原料，经LiAlH4还原后在DMSO/草酰氯体系下氧化成金刚烷甲醛，金刚烷甲醛与R-2-苯基甘氨醇和氰化钾发生不对称Strecker反应引入手性和氰基，在酸性条件下水解氰基得到羧酸化合物，然后经催化氢化还原，Boc酸酐保护氨基得到(S)-N-叔丁氧羰基-1-金刚烷基甘氨酸，再用高锰酸钾氧化上羟基得到化合物(S)-F。此路线为不对称合成，反应条件苛刻，并且使用了剧毒的氰化钾等试剂，不利于大规模工业化生产。
方法四：专利WO 2012/028721 A1介绍了以1-金刚烷甲基酮为原料，经高锰酸钾氧化甲基为羧基得到1-金刚烷乙醛酸，然后在金属铑等催化剂催化氨化得到1-金刚烷甘氨酸，最后混酸上羟基得到3-羟基-1-金刚烷甘氨酸。此路线步骤较短，但是使用了昂贵的金属铑催化剂，并且其终产物为外消旋3-羟基-1-金刚烷甘氨酸，未涉及到氨基的Boc保护和手性拆分.
方法五：Research on Chemical Intermediates，Published online：11 January2014，DOI 10.1007/s11164-013-1515-3、Letters in Organic Chemistry，2014，11(8)：627-631本路线以工业原料1-金刚烷甲酸为起始原料，经过酰化，取代，脱羧反应一锅法制得1-金刚烷甲基酮，再用高锰酸钾氧化甲基得到2-金刚烷乙醛酸，然后在此基础上分两条路线进行：一条是氧化2-金刚烷乙醛酸的金刚烷环得到2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸，再与盐酸羟胺反应得到3-羟基金刚烷乙醛酸肟，最后经还原、Boc酸酐保护得到外消旋产物N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸；另一条路线是先将2-金刚烷乙醛酸与盐酸羟胺反应得到2-金刚烷乙醛酸肟，然后经还原，Boc酸酐保护得到N-叔丁氧羰基-1-金刚烷甘氨酸，最后用高锰酸钾氧化金刚烷环得到外消旋产物N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸。此路线步骤虽然简单但是金刚烷环上羟基步骤收率均低，路线一浪费了过多的2-金刚烷乙醛酸，路线二更是浪费了经多步反应得到的N-叔丁氧羰基-1-金刚烷基-甘氨酸。
方法六：专利CN 103951588 A介绍了2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸叔丁酯在其自制的手性芳酰氨基醇催化剂作用下与苄胺发生不对称还原氨基化反应，水解得3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸，再将3-羟基-1-金刚烷-D-甘氨酸与二碳酸二叔丁酯反应保护氨基得S-(F)。但其手性催化剂制备复杂，用量偏多，产物的光学纯度只达到98％。
方法七：专利WO 2014118612 A1报道了一条路线，该路线先拼合(S)-N-叔丁氧羰基-1-金刚烷甘氨酸和四氢吡咯酰胺，最后氧化金刚烷叔碳位上羟基而得到沙格列汀，该路线选择最后上羟基，条件比较复杂，收率最高只有74％，大量浪费了经过多步反应得到的昂贵原料，损失较大。
方法八：专利WO2014057495、Bioorganic&Medicinal Chemistry 201422(4)：1383-1393介绍了以金刚烷甲酸为起始原料，经酯化，还原，氧化三步得到金刚烷甲醛，与R-2-苯基甘氨醇和氰化钠发生不对称Strecker反应引入手性和氰基，在酸性条件下水解氰基得到羧酸化合物，再经催化氢化还原，Boc酸酐保护氨基得到(S)-N-叔丁氧羰基-1-金刚烷甘氨酸，再用高锰酸钾氧化在金刚烷环叔碳上羟基得到化合物(S)-F。此路线反应步数多，试剂应用复杂，过程中用到了剧毒物质氰化钠，不利于安全和环保，最后一步上羟基收率只有40％，大量浪费中间体，提高生产成本。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的不足，提供一条工艺简单，原料价廉易得，反应条件温和，低成本的适合工业化大生产的非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸的合成及其手性拆分的方法。
本发明是通过以下方案实施的：一种制备非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸及其手性拆分的方法，其特征包括以下步骤：
步骤(1)：1-金刚烷甲酸(A)经高锰酸钾高温氧化成3-羟基-1-金刚烷甲酸(B)，经二氯亚砜反应后直接与丙二酸二乙酯钠盐作用，脱羧再碱煮得到3-羟基-1-金刚烷甲基酮(C)，经高锰酸钾低温氧化甲基为羧基，得到2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙醛酸(D)，化合物D与盐酸羟胺反应得到3-羟基金刚烷乙醛酸肟(E)，用还原剂还原化合物E并用Boc酸酐保护得到N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸(F)。
步骤(2)：化合物F用拆分剂I拆分得到(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸((S)-F)。
步骤(3)：化合物F用拆分剂II拆分得到(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸((R)-F)。
步骤(1)是以1-金刚烷甲酸(A)为起始原料制备化合物F。
步骤(1)是先将化合物(A)羟基化再进行后续的反应。
步骤(1)将化合物D与盐酸羟胺反应得到相应的肟，再用还原剂还原肟得到氨基酸。
步骤(1)中还原化合物E所用的还原剂优选Ni-Al合金。
步骤(1)中还原化合物E后得到的氨基酸不经分离，直接用Boc酸酐保护得到得到化合物F。
步骤(1)中化合物(B)到化合物(C)的过程为“一锅法”制备甲基酮，再氧化得化合物(D)。
步骡(1)中的低温为25-55℃。
作为优选方案，步骤(1)中的低温为40-45℃。
步骤(1)中的高温为50-85℃。
作为优选方案，步骤(1)中的高温为60-65℃。
利用手性拆分剂与N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸形成有机盐，其S型有机盐和R型有机盐在溶剂中溶解度的差别而分别拆分得到(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸((S)-F)和(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸((R)-F)。
步骤(2)中所使用的拆分剂I为奎宁、奎尼丁、麻黄碱、辛可尼丁、辛克宁、S-(-)-α-苯乙胺、葡辛胺、左旋咪唑、L-精氨酸、精左氨基物等的一种或几种。步骤(3)中所使用的拆分剂II为奎宁、奎尼丁、麻黄碱、辛可尼丁、辛克宁、S-(-)-α-苯乙胺、葡辛胺、左旋咪唑、L-精氨酸、精左氨基物等的一种或几种。
步骤(2)中所使用的拆分剂I与化合物F的摩尔比率是0.5-1.5mol/mol。
步骤(3)中所使用的拆分剂II与化合物F的摩尔比率是0.5-1.5mol/mol。
步骤(2)所使用的拆分剂I优选奎尼丁。
步骤(2)用拆分剂I拆分N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸得到的是99％ee值的(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸((S)-F)。
步骤(3)所使用的拆分剂II优选奎宁。
步骤(3)用拆分剂II拆分N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸得到的是99％ee值的((R)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸((R)-F)。
步骤(2)所使用的溶剂为丁酮、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、无水乙醇、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等有机溶剂中的一种或几种。
步骤(3)所使用的溶剂为丁酮、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、无水乙醇、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等有机溶剂中的一种或几种。
作为优选方案，步骤(2)中所使用的溶剂为无水乙醇。
作为优选方案，步骤(3)中所使用的溶剂为丁酮。
步骤(2)中用拆分剂I拆分N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸得到的(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸((S)-F)可以作为一种重要的中间体用于合成抗糖尿病药物二肽基肽酶IV抑制剂沙格列汀。
本发明所用原料及试剂价廉易得，反应操作简单，反应条件温和，收率高，质量优，拆分终产物可达99％ee值，符合药物中间体的要求。本发明工艺稳定，路线简短，适合工业化生产，能显著降低沙格列汀的生产成本，具有重要的实用价值。
具体实施方式
通过以下具体实例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
3-羟基-1-金刚烷甲酸(B)的制备
在250ml的三颈瓶中加入10g(0.056mol)金刚烷甲酸(A)，2.5gKOH(0.045mol)，126ml水，2ml叔丁醇，加热至45℃，半小时内分批加入10.6g(0.067mol)高锰酸钾，加完后升温至60℃并保持此温度反应八个小时，加入20ml10％亚硫酸钠溶液淬灭未反应完的高锰酸钾。趁热抽滤得白色澄清液体，滤液冷却至室温，用浓盐酸调到pH＝1，得白色浑浊液，搅拌过夜，过滤得白色粉末状固体3-羟基-1-金刚烷甲酸(B)9.36g，收率86％。
实施例2
3-羟基-1-金刚烷甲基酮(C)的制备
在100ml圆底烧瓶中加入15g(0.076mol)化合物(B)，30ml二氯亚砜，加热回流反应6个小时，减压蒸馏除去多余的二氯亚砜，冷却得白色固体，加入50ml石油醚溶解备用。
在500mL三颈瓶中加入3.0g(0.130mol)金属钠与100mL石油醚，在室温下缓慢滴加30ml(0.192mol)丙二酸二乙酯和50mL石油醚的混合溶液，待金属钠反应完全后，滴加上述50ml溶有金刚烷甲酰氯的石油醚溶液，室温搅拌过夜。加入200ml蒸馏水，分离有机层，浓缩溶剂得到淡黄色油状物，加入6mL浓硫酸，18mL蒸馏水，60mL冰醋酸，搅拌回流6小时，反应结束后冷却至室温，将反应液倒入装有200mL蒸馏水的烧杯中，静置过夜，用25ml二氯甲烷萃取有机物三次，旋蒸得油状物，加入100ml氢氧化钠溶液回流8个小时，冷却至室温，将反应液倒入装有200ml蒸馏水的烧杯中，分别用15ml二氯甲烷萃取三次，合并萃取液并干燥，旋蒸得黄色油状物，用二氯甲烷：正己烷(1∶5)结晶得到化合物3-羟基-1-金刚烷甲基酮(C)11.25g，收率75％。
实施例3
2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙醛酸(D)的制备
在250ml三颈瓶中加入3.0g(0.015mol)化合物C，100ml 2％KOH溶液，12ml叔丁醇，加热至40℃，1小时内分批加入4.3g(0.027mol)高锰酸钾，保持40℃反应4个小时，加入20mL10％亚硫酸钠溶液淬灭未反应完的高锰酸钾。趁热抽滤，滤饼用10ml热水洗涤。滤液冷却至室温，用浓盐酸调到pH＝1，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至油状物，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)结晶得白色固体3.12g，收率90％。mp162-163℃；
实施例4
3-羟基金刚烷乙醛酸肟(E)的制备
在装有100ml蒸馏水的250ml圆底烧瓶中加入8.96g化合物D(0.04mol)，用10％NaOH溶液调pH＝7，在冰水浴下加入3.34g(0.048mol)盐酸羟氨搅拌反应4小时，抽滤并用10ml冰水洗涤滤饼，得到白色固体产物E，干燥称重得8.63g，收率90％。mp 172-174℃；
实施例5
N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸(F)的制备
在100ml三颈瓶中加入4.78g(0.02mol)E，40ml无水乙醇，搅拌溶解后加入20ml10％氢氧化钠溶液，室温下搅拌至溶液变为白色浑浊液，油浴升温至50℃，在半小时内分次加入4.2gNi-Al合金(50-50)，加完后保持50℃搅拌反应，TLC监控反应完全后滤去不溶物，滤液减压浓缩溶剂，加入30ml蒸馏水，用浓盐酸调pH＝10，加入30ml溶有5.23g(0.024mol)Boc酸酐的四氢呋喃溶液，室温下搅拌反应过夜，弃去有机相，水相用浓盐酸调pH＝2后用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并萃取液，经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余油状物结晶得到4.75g无色结晶F，收率73％。mp 177-179℃；
实施例6
(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸((S)-F)的制备
在50mL圆底烧瓶中依次加入2.5g(7.69mmol)F、2.5g(6.17mmol)奎尼丁和20mL无水乙醇，搅拌加热至溶解为澄清透明溶液后回流5min，室温下冷却结晶，过滤，得白色固体2.21g，将此白色固体再用无水乙醇重结晶两次，得颗粒状晶体1.91g，mp 144-148℃。
将上述所得白色固体溶于20mL乙酸乙酯，加入20mL水，在搅拌下用浓盐酸调pH＝2，静置分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，得(S)-F 0.96g，收率77％， (C＝1，CH3OH)，99％ee(HPLC)。
实施例7
(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸((R)-F)的制备
在50mL圆底烧瓶中依次加入2.5g(7.69mmol)F、2g(6.17mmol)奎宁(由硫酸奎宁经碱处理游离得到)和15mL丁酮，搅拌加热至溶解为澄清透明溶液后回流5min，室温下冷却结晶，过滤，得白色固体2.06g，将此白色固体再用丁酮重结晶两次，得颗粒状晶体1.54g，mp165-169℃。
将上述所得白色固体溶于20mL乙酸乙酯，加入20mL水，在搅拌下用浓盐酸调pH＝2，静置分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，得(R)-F0.73g，收率58％， (C＝1，CH3OH)，99％ee(HPLC)。
一种制备非天然氨基酸的方法专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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