专利摘要

本发明公开了双环状亚磺酰胺‑烯手性配体及制备方法和应用，其结构特征为两个手性1‑氧‑2,3‑二氢‑1,2‑苯并异噻唑通过其N原子和一个丁烯结构片段相连接的C2对称化合物。该化合物作为手性配体用于铑催化的芳基硼酸对a,β‑不饱和羰基化合物的不对称共轭加成反应中获得高达99%ee以上的加成产物。该手性配体制备容易，手性原料在手性制备过程中手性完全保持不变，与铑金属配位诱导能力强，反应立体选择性优异，是优良的手性配体。

权利要求

1.一种手性1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯，其特征是它具有式(Ⅰ)所示结构的两个硫原子为(R,R)构型或者(S,S)构型的对映体富集的、或者(R,R)构型或者(S,S)构型单一对映体的化合物：

2.权利要求1所述的手性1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯的合成方法，其特征是以系统命名为1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑的式(Ⅱ)结构化合物和式III结构的1,4-二溴代丁烯或者1,4-二碘代丁烯为起始原料经过如下反应方程式制备：

其中，式Ⅲ中X为Br、I。

3.权利要求l所述的手性1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯作为手性配体制备手性催化剂的用途，其特征在于，以该化合物作为手性配体和二(乙烯)氧化铑二聚体一起作为芳基硼酸和α,β-不饱和酮的不对称共轭加成反应的手性催化剂，并在该反应取得高达99％ee以上对映选择性的加成产物。

说明书

技术领域

本发明涉及以双环状亚磺酰胺-烯手性配体及制备方法和应用，具体的说是1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯为手性配体、以二(乙烯)氯化铑二聚体为金属催化剂催化芳基硼酸和α,β-不饱和酮的不对称加成反应，属于有机合成及不对称催化领域。

背景技术

获得具有单一手性的物质一直都深受人们重视，因为对映体富集的手性化合物在手性药物、手性农药和手性材料等具有重要的用途。手性配体与过渡金属配位形成的手性催化剂，通过不对称催化，是合成对映体富集的手性产物的最原子经济性、最有效的方法。

近些年来，含亚磺酰结构的手性亚砜及手性亚磺酰胺作为手性配体的应用越来越多。

手性双亚砜配体用于铑催化的芳基硼酸对a,β-不饱和羰基化合物的加成反应,可取得较高的产率和对映选择性。近几年来，手性亚砜配体发展迅速，许多科学家相继设计出手性双亚砜配体，且与过渡金属，特别是与铑配位取得很好的催化效果，表现出优异的立体选择性(Kaczorowska,K.；Kolarska,Z.；Mitka,K.；Kowalski,P.Tetrahedron.2005,61,35,8315；Chen,J.-M.；Li,D.；Ma,H.-F.；Cun,L.-F.；Zhu,J.；Deng,J.-G.；Liao,J.TetrahedronLett.2008,49,6921)。

Dorta小组分别与2008年和2009年以2,2'-二溴联萘和2,2'-二溴联苯为原

料，与光学纯的(S-或R)-对甲苯亚磺酸酯反应，一步合成轴手性双亚砜配体。该类配体能很好地与过渡金属铑化合物一起催化芳基苯硼酸与a,β-不饱和羰基化合物的不对称加成，取得产率和ee值都高达99％的产物(Mariz,R.；Luan,X.-J.；Gatti,M.；Linden,A.；Dorta,R.J.Am.Chem.Soc.2008,130,2172；Bürgi,J.；Mariz,R.；Gatti,M.；Drinkel,E.；Luan,X.-J.；Blumentritt,S.；Linden,A.；Dorta,R.Angew.Chem.,Int.Ed.2009,48,2768)。

周永贵课题组在2010年由光学纯的亚磺酸酯与芳基卤代物反应得到双亚砜中间体，再通过氧化偶联得到轴手性双亚砜配体，其中含有对甲基亚砜基团的配体能与铑金属高效的催化芳基苯硼酸对环状烯酮的加成反应，可取得很高的产率和ee值(Chen,Q.-A.；Dong,X.；Chen,M.-W.；Wang,D.-S.；Zhou,Y.-G.；Li,Y.-X.Org.Lett.2010,12,1928)。

廖健课题组于2010年合成以苯环为骨架的双叔丁基亚砜配体。该配体可与金属铑很好地催化芳基苯硼酸与a,β-不饱和羰基化合物的反应。以二乙烯基氯化铑二聚体2.0mol％和1,2-双叔丁基亚砜基苯，以氢氧化钾为碱二氯甲烷为溶剂反应3小时，得到的产物ee高达98％(Chen,J.；Chen,J.-M.；Lang,F.；Zhang,X.-Y.；Cun,L.F.；Zhu,J.；Deng,J.-G.；Liao,J.J.Am.Chem.Soc.2010,132,4552)。

2013年徐明华课题组开发了N-肉桂基叔丁基亚磺酰胺的手性配体，在铑催化的多种反应中显示很好的不对称催化效果(Wang,H.；Jiang,T.；Xu,M-H.J.Am.Chem.Soc.2013,135,971)。

2016年曾庆乐课题组开发了环状亚磺酰胺-烯的手性配体，在铑催化的不对称加成反应中取得了高达98％ee的对映选择性(Wen,Q.；Zhang,L.；Xiong,J.；Zeng,Q.Eur.J.Org.Chem.,2016,2016(32),5360)。

发明内容

本发明的目的是提供一类以手性1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑为骨架的化合物(1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯)及其制备方法和应用。本发明公开的1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯具有式(Ⅰ)所示结构的化合物的消旋体、非消旋的对映体富集的手性异构体和单一对映体。

本发明公开的手性1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯的合成方法，其特征是式(Ⅱ)所示消旋的、或者对映体富集的、或者单一对映体的1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑和式III所示1,4-二卤代-2-丁烯为起始原料经过下述反应式制备：

其中，式Ⅲ中X为Br、I。

1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯配体的一种典型的制备合成方法如下：称取1毫摩尔的1,4-二卤-2-丁烯，再称取2毫摩尔的消旋体或者光学活性的1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑，最后称取4毫摩尔的氢氧化钾，放入25毫升带磁力搅拌子的反应试管里，加入3～5毫升的四氢呋喃作为溶剂，在空气中常温下反应4～5小时左右。反应结束用饱和的食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸干溶剂，得到的粗产品用柱层析分离纯化得到纯产品1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯化合物。

本发明公开的以手性1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑为骨架的化合物1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯及其制备方法和应用，其特征在于以1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯为手性配体、以二(乙烯)氯化铑二聚体为金属催化剂催化芳基硼酸和α,β-不饱和酮的不对称加成反应，并且获得优异的对映选择性和良好的产率。

手性1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯作为配体与铑催化剂催化不对称加成反应的一种典型的制备合成方法如下：称取消旋或者旋光的1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯0.025毫摩尔和二乙烯基氯化铑二聚体0.0125毫摩尔，称取芳基硼酸1毫摩尔与25毫升的带磁力搅拌子的磨口试管，加入甲苯2毫升，用橡皮塞密封，抽真空，充入氩气，反复三次保证隔绝氧气，把反应管放置与40℃的油浴锅反应30分钟，再称取0.5毫摩尔的环己烯酮，称氢氧化钾0.25毫摩尔，加入少量的蒸馏水溶解氢氧化钾和称取的环己烯酮加入1.5毫升的甲苯用针筒一起注射入刚才的反应管中，再次抽真空，充入氩气，反复3次，任然在40℃下反应4小时，待反应结束后，加入饱和的食盐水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取，反复萃取三次，合并有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩蒸馏出溶剂得到粗产物，用柱层析分离纯化得到1,4-不对称加成产物。

具体实施方式

下面通过实施例进一步阐述本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1

(S)-1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯制备的实验制备方法：称取2毫摩尔的100％ee单一对映体的(S)-1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑和1毫摩尔的1,4-二溴-2-丁烯，再称取4毫摩尔的氢氧化钾于25毫升带磁力搅拌子的反应试管里，加入3～5毫升的四氢呋喃作为溶剂，在空气中室温下反应4～5小时，反应结束用饱和的食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩，得到的粗产品用柱层析分离纯化得到纯产品(S)-1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯化合物。产物为白色固体，产率89％，沸点：135.5～136.1℃.[α]D14.7+0.379(c 0.0178,CH2Cl2).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝7.6Hz,2H),7.60(ddd,J＝9.2,8.7,4.0Hz,4H),7.51(dd,J＝10.5,4.2Hz,2H),6.02–5.88(m,2H),4.69(d,J＝15.4Hz,2H),4.52(d,J＝15.4Hz,2H),4.13–3.90(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ147.12(s),140.35(s),131.53(s),130.47(s),128.78(s),124.51(s),124.31(s),56.39(s),49.06(s).IR(KBr):ν(cm-1)3743.83,3049.46,2929.87,2831.50,1739.79,1647.21,1452.40,1382.96,1346.31,1303.88,1253.73,1147.65,1083.60,1060.91,981.77,933.55,819.75,765.74,707.88,678.94,624.94,561.29.ESI-HRMS:C18H18N2NaO2S2([M+Na]+)calcd:381.0707,found:381.0695。

实施例2

98％ee对映体富集的(R)-1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯制备的实验制备方法：用98％ee的(R)-1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑代替实施例1中的(S)-1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑，其他的实验操作同实施例1中的一样。产物为白色固体，产率85％。

实施例3

消旋的1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯制备的实验制备方法：用消旋的1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑代替实施例1中的(S)-1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑，其他的实验操作同实施例1中的一样。产物为白色固体，产率88％。

实施例4

单一对映体纯的(S)-1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯作为配体与铑催化剂催化不对称加成反应的一种典型的应用如下：称取(S)-1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯0.025毫摩尔和二乙烯基氯化铑二聚体0.0125毫摩尔，称取苯硼酸1毫摩尔与25毫升的带磁力搅拌子的磨口试管，加入甲苯2毫升，用橡皮塞密封，抽真空，充入氩气，反复三次保证隔绝氧气，把反应管放置与40℃的油浴锅反应30分钟，再称取0.5毫摩尔的环己烯酮，称氢氧化钾0.25毫摩尔，加入少量的蒸馏水溶解氢氧化钾和称取的环己烯酮加入1.5毫升的甲苯用针筒一起注射入刚才的反应管中，再次抽真空，充入氩气，反复3次，任然在40℃下反应4小时，待反应结束后，加入饱和的食盐水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取，反复萃取三次，合并有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩蒸馏出溶剂得到粗产物，用柱层析分离纯化得到1,4-不对称加成产物3-苯基环己酮，99％ee,89％产率。

实施例5

用98％ee对映体富集的(R)-1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯代替实施例4中的(S)-1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯，其他条件相同，得到反应产物97％ee,84％产率。

实施例6

用消旋的1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯代替实施例4中的(S)-1,4-双(1-氧-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑基)丁-2-烯，其他条件相同，得到消旋的反应产物，84％产率。

实施例7

用2-甲基苯硼酸代替实施例4中的苯硼酸，其他条件相同，反应3-(2-甲苯基)环己酮，71％ee,76％产率。

实施例8

用4-甲基苯硼酸代替实施例4中的苯硼酸，其他条件相同，反应3-(4-甲苯基)环己酮，94％ee,89％产率。

实施例9

用3-甲基苯硼酸代替实施例4中的苯硼酸，其他条件相同，反应3-(3-甲苯基)环己酮，99.5％ee,84％产率。

实施例10

用2-萘基硼酸代替实施例4中的苯硼酸，其他条件相同，反应3-(2-萘基)环己酮，91％ee,79％产率。

实施例11

用4-氟苯硼酸代替实施例4中的苯硼酸，其他条件相同，反应3-(4-氟苯基)环己酮，87％ee,70％产率。

实施例12

用4-氯苯硼酸代替实施例4中的苯硼酸，其他条件相同，反应3-(4-氯苯基)环己酮，92％ee,72％产率。

实施例13

用4-溴苯硼酸代替实施例4中的苯硼酸，其他条件相同，反应3-(4-溴苯基)环己酮，87％ee,80％产率。

实施例14

用4-乙烯基苯硼酸代替实施例4中的苯硼酸，其他条件相同，反应3-(4-乙烯基苯基)环己酮，86％ee,62％产率。

实施例15

用4-叔丁基苯硼酸代替实施例4中的苯硼酸，其他条件相同，反应3-(4-叔丁基苯基)环己酮，99％ee,79％产率。

双环状亚磺酰胺-烯手性配体及制备方法和应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。