专利摘要

本发明提供了一种多取代氢化茚衍生物及其制备方法，与现有技术相比，本发明提供了一系列新的氢化茚衍生物。相对于普通氢化茚衍生物，本发明制备的氢化茚衍生物有多环的存在，其结构更加复杂多样，在化工生产中也将表现出更加广阔的用途前景。并且，本发明提供的制备方法简便、高效，反应时间短，效率高。

权利要求

1.一种多取代氢化茚衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

1)以氢化钠为催化剂，将丙二酸酯与炔丙基溴加入到无水乙腈中冰水浴，反应，然后纯化分离，得到黄棕色固体产物，即化合物1，结构式R为直链烷基、支链烷基或不饱和烃基；

2)将化合物1与苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，以三乙胺作碱，以无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应，纯化分离后，得到浅黄色固体产物，即前体化合物2，结构式R为直链烷基、支链烷基或不饱和烃基；

3)步骤2)所制备的前体化合物2在甲苯溶剂中与2-丙二烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊硼烷反应，自然冷却至室温停止反应；将产物纯化分离，得到白色固体，即氢化茚衍生物；其结构式为:

其中E＝CO2R，R为直链烷基、支链烷基或不饱和烃基。

2.一种多取代氢化茚衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

1)以氢化钠为催化剂，将丙二酸酯与炔丙基溴加入到无水乙腈中冰水浴，反应，然后纯化分离，得到黄棕色固体产物，即化合物1，结构式R为直链烷基、支链烷基或不饱和烃基；

2)将化合物1与对甲基苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，以三乙胺作碱，以无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应，纯化分离后，得到浅黄色固体产物，即前体化合物2，结构式R为直链烷基、支链烷基或不饱和烃基；

3)步骤2)所制备的前体化合物2在甲苯溶剂中与2-丙二烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊硼烷反应，自然冷却至室温停止反应；将产物纯化分离，得到白色固体，即氢化茚衍生物；其结构式为:

其中E＝CO2R，R为直链烷基、支链烷基或不饱和烃基。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中氢化钠、丙二酸酯、炔丙基溴与无水乙腈的摩尔比为4-5：1：2.2-3.2：20-23；所述丙二酸酯选自丙二酸二异丙酯。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中冰水浴条件下反应温度在0-5℃；反应时间在5小时以上。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述化合物1与苯乙炔基溴、Pd(PPh3)2Cl2/CuI、三乙胺和无水乙腈的物质的量比为1:2.2-3.2：0.03-0.04：4-5：30-45。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述化合物1与对甲基苯乙炔基溴、Pd(PPh3)2Cl2/CuI、三乙胺和无水乙腈的物质的量比为1:2.2-3.2：0.03-0.04：4-5：30-45。

7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述搅拌反应，反应时间在10小时以上。

8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中前体化合物2、2-丙二烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊硼烷与甲苯的摩尔比的摩尔比为1：1：28-66。

9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中反应在95-100℃的条件下进行，时间12h以上。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述多取代氢化茚衍生物结构式为：

11.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述多取代氢化茚衍生物结构式为：

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物领域,具体涉及一种多取代氢化茚衍生物及其制备方法。

背景技术

茚在有机合成和生活中除用于有机溶剂和杀虫剂的中间体外，主要用于生产茚-古马隆树脂。其加氢还原产物茚满也用处广泛，可用作航空燃料的防震剂、橡胶工业防震剂，它的衍生物可制二十多种医药，例如抗艾滋病药CCR5拮抗剂、抗炎剂1-N-取代胺基-2肟基茚满盐酸盐闯等，还可用于有机合成工业，作溶剂使用，二氢茚经裂化可制苯类产品。

随着氢化茚衍生物的需求量与日俱增,高效便捷的合成方法逐渐显示出优势。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多取代氢化茚衍生物的制备方法，简便、高效，反应时间短，效率高。

本发明还提供了一种多取代氢化茚衍生物，具有多环存在，结构更复杂，有广阔的应用前景。

本发明提供的一种多取代氢化茚衍生物的制备方法，包括以下步骤：

1)以氢化钠为催化剂，将丙二酸酯与炔丙基溴加入到无水乙腈中冰水浴，反应，然后纯化分离，得到黄棕色固体产物，即化合物1，结构式 R为直链烷基、支链烷基、饱和烃类、不饱和烃类或芳香烃类基团；

2)将化合物1与苯乙炔基溴或取代的苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，以三乙胺作碱，以无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应，纯化分离后，得到浅黄色固体产物，即前体化合物2，结构式 R为直链烷基、支链烷基、饱和烃类、不饱和烃类或芳香烃类基团；

3)步骤2)所制备的前体化合物2在甲苯溶剂中与2-丙二烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷反应，自然冷却至室温停止反应；将产物纯化分离，得到白色固体，即氢化茚衍生物。

进一步的，步骤1)中氢化钠、丙二酸酯、炔丙基溴与无水乙腈的摩尔比为4-5：1：2.2-3.2：20-23；所述丙二酸酯选自丙二酸二异丙酯。

步骤1)中冰水浴条件下反应温度在0-5℃；反应时间在5小时以上；

步骤1)中所述纯化分离具体为：产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，得到黄棕色固体产物，即化合物1。

步骤2)中所述化合物1与苯乙炔基溴或取代的苯乙炔基溴、Pd(PPh3)2Cl2/CuI、三乙胺和无水乙腈的物质的量比为1:2.2-3.2：0.03-0.04：4-5：30-45；

步骤2)所述搅拌反应，反应时间在10小时以上；所述取代的苯乙炔基溴选自甲基苯乙炔基溴；

步骤2)中所述纯化分离具体为：产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积比为1:60的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离，得到浅黄色固体产物，即前体化合物2。

步骤2)中所述Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中，摩尔比Pd(PPh3)2Cl2:CuI＝3:1。

步骤3)中前体化合物2、2-丙二烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷与甲苯的摩尔比的摩尔比为1：1：28-66；

步骤3)中反应在95-100℃的条件下进行，时间12h以上。

步骤3)中所述纯化分离具体为：将所得产物用水洗涤，乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积比1:40的乙酸乙酯：石油醚的柱层析分离，得到白色固体，即氢化茚衍生物。柱层析产率约为76.1％。

本发明提供的一种多取代氢化茚衍生物采用上述方法制备得到，结构式为:

其中E＝CO2R，R为直链烷基、支链烷基、饱和烃类、不饱和烃类或芳香烃类基团；R1为卤素、直链烷基、支链烷基、酯基、烷氧基以及其相应的衍生物。

优选的，多取代氢化茚衍生物结构式为： 或

与现有的氢化茚衍生物(例如1-N-取代胺基-2肟基茚满盐酸盐闯、1-甲氧基-2-羟基-茚满)相比，本发明提供了一系列新的氢化茚衍生物。相对于普通氢化茚衍生物，本发明制备的氢化茚衍生物有多环的存在，其结构更加复杂多样。氢化茚衍生物在医药工业中应用广泛，例如抗艾滋病药CCR5拮抗剂、抗炎剂1-N-取代胺基-2肟基茚满盐酸盐闯等，本发明物质可能在在医药工业中也能具有广泛作用，并且本发明提供的制备方法简便、高效，反应时间短，效率高。

附图说明

图1为氢化茚衍生物的结构式；

图2为实施例1制备的氢化茚衍生物的结构式；

图3为实施例2制备的氢化茚衍生物的结构式；

图4为实施例1制备的氢化茚衍生物的核磁共振氢谱；

图5为实施例1制备的氢化茚衍生物的核磁共振碳谱；

图6为实施例2制备的氢化茚衍生物的核磁共振氢谱；

图7为实施例2制备的氢化茚衍生物的核磁共振碳谱；

图8为实施例1制备过程反应方程式；

图9为实施例2制备过程反应方程式；

图10为实施例1步骤3的反应原理示意图。

具体实施方式

实施例1

一种氢化茚衍生物，所述的氢化茚衍生物结构式为：

一种多取代氢化茚衍生物的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：

(1)以830mmol氢化钠为催化剂，将200mmol丙二酸二异丙酯与440mmol炔丙基溴加入到210mL无水乙腈中冰水浴，搅拌反应8小时，产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，得到棕黄色固体产物，即化合物1；

(2)将80mmol化合物1与200mmol苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中(2.56mmol/0.85mmol)，摩尔比Pd(PPh3)2Cl2:CuI＝3:1，以336mmol三乙胺作碱，以150mL无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应12小时，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积比为1:60的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离，得到浅黄色固体产物，即前体化合物2。

(3)在100℃的条件下，步骤(2)所制备的1mmol前体化合物2在5mL甲苯溶剂与1mmol 2-丙二烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷反应18小时，得化合物3，即氢化茚衍生物的粗产物；将制备的氢化茚衍生物的粗产物用水洗涤，乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:40柱层析分离，得到白色固体产物，即氢化茚衍生物，柱层析产率约为76.1％。

白色固体产物结构通过；1H NMR；13C NMR来测定。

白色固体产物:

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66-7.25(m,11H),5.11-5.06(m,2H)3.80(s,2H),3.62(s,2H),3.56(d,2H),2.18(s,1H),1.31-1.23(q,12H)

13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.51，144.15，143.63，140.79，137.75，132.23，131.78，129.78，128.64,128.52,128.42,128.25,127.75,123.92,116.94,96.10,87.52,80.90,77.67,77.42,77.16,71.41,69.77,59.97,41.31,39.59,23.27,21.96。

实施例2

一种氢化茚衍生物，所述的氢化茚衍生物结构式为：

一种多取代氢化茚衍生物的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：

(1)以氢830mmol化钠为催化剂，将200mmol丙二酸二异丙酯与440mmol炔丙基溴加入到210mL无水乙腈中冰水浴，搅拌反应8小时，产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，得到棕黄色固体产物，即化合物1；

(2)将80mmol化合物1与200mmol对甲基苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中(2.56mmol/0.85mmol)，摩尔比Pd(PPh3)2Cl2:CuI＝3:1，以336mmol三乙胺作碱，150ml无水乙腈为溶剂，室温下搅拌反应12小时，产物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积比为1:60的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离，得到浅黄色固体产物，即前体化合物2(图9)。

(3)在100℃的条件下，步骤(2)所制备的1mmol前体化合物4在5mL甲苯溶剂与1mmol2-丙二烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷反应18小时，得化合物3(图9)，即氢化茚衍生物的粗产物；将制备的氢化茚衍生物的粗产物用水洗涤，乙酸乙酯萃取，减压旋干，用体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:40柱层析分离，得到白色固体产物，即氢化茚衍生物，柱层析产率约为75.7％。

白色固体产物结构通过；1H NMR；13C NMR来测定。

白色固体产物:

1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58-7.00(m,9H),5.15-5.01(m,2H),3.78(s,2H),3.61-3.55(d,4H),2.41(d,3H),2.34,(d,3H),2.17(s,1H),1.30-1.23(q,12H)

13C NMR(125MHz,CDCl3)δ171.56,144.09,143.81,138.63,137.88,137.42,131.96,131.69,129.61,129.40,128.97,128.37,120.93,116.99,96.24,86.99,80.98,77.68,77.43,77.17,71.36,69.74,59.93,41.33,39.58,23.27,21.97,21.68。

一种多取代氢化茚衍生物及其制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。