专利摘要

本发明公开了一种甾体化合物的制备方法，具体涉及一种17α-羟基甾体酯的制备方法，本发明将17α,21-二羟基甾体化合物与原酸酯反应，形成含1,3-二恶烷-5-酮环的甾体化合物中间体，再通过水解得到17α-羟基甾体酯。与现有技术相比，本发明有效的避免了使用强刺激性的三氟醋酐，反应条件温和，可以采用固体酸催化水解，催化用酸被回收利用，有利于环境保护，低污染、工艺简单、反应条件温和的适于工业化生产。

权利要求

1.一种制备17α-羟基甾体酯的方法，将17α,21-二羟基甾体化合物与原酸酯反应，形成含1,3-二恶烷-5-酮环的甾体化合物中间体，再通过水解得到17α-羟基甾体酯。

2.如权利要求1所述制备17α-羟基甾体酯的方法，其特征在于，所述的原酸酯为式Ⅲ化合物，其中R₁为H、CH₃、CH₃CH₂，R₂为CH₃或CH₃CH₂，

3.如权利要求1或2所述制备17α-羟基甾体酯的方法，其特征在于，水解过程在固体酸的催化作用下进行。

4.如权利要求3所述制备17α-羟基甾体酯的方法，其特征在于，所述固体酸为L-谷氨酸。

5.如权利要求1所述制备17α-羟基甾体酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）17α,21-二羟基甾体化合物（式Ⅱ）与原酸酯（式Ⅲ）反应生成1,3-二恶烷-5-酮环中间体，式Ⅳ：

（2）式Ⅳ化合物在酸条件下水解得到式Ⅰ化合物：

6.如权利要求5所述制备17α-羟基甾体酯的方法，其特征在于，步骤（1）中的反应是在二氯甲烷或乙酸乙酯中进行。

7.如权利要求5所述制备17α-羟基甾体酯的方法，其特征在于，所制备的式Ⅰ化合物包括但不限于以下化合物：

11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-丙酸酯；

9α-氟-11β,17α,21-三羟基-16β-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-丙酸酯；

11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-丙酸酯；

17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮-17-丙酸酯；

6α,9α-二氟-11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-丙酸酯；

11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-乙酸酯；

9α-氟-11β,17α,21-三羟基-16β-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-乙酸酯；

11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-乙酸酯；

17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮-17-乙酸酯；

6α,9α-二氟-11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-乙酸酯。

说明书

技术领域

本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，具体涉及一种17α-羟基甾体酯的制备方法。

背景技术

甾体化合物17α-羟基酯化是甾体化合物的一类重要反应。通过酯化可以提高甾体药物的酯溶性，进而提高该类药物的透皮吸收率，例如丁酸氢化可的松、倍他米松二丙酸酯等；通过酯化后还能进行一系列后续反应，如环索奈德、哈西奈德、地索奈德、布地奈德等的制备过程中17α-去羟基反应。

Michael J.Green,et al.用三氟醋酐进行酯化(J.Med.Chem.,25,1492-1495,1982)，该方法所使用的三氟醋酐具有挥发性、刺激性，在工业化生产中具有局限性。

在式Ⅲ化合物1,3-二恶烷-5-酮环的水解过程中US4377575采用硫酸进行水解；DE2204366采用醋酸进行水解。

文献CN101891797采用原丁酸三甲酯与原丁酸三乙酯进行酯化，再用三氯化铝水溶液、或稀盐酸等进行进行水解。

发明内容

本发明的主要目的在于克服现有技术中制备17α-羟基甾体酯必须用到强刺激性的三氟醋酐，不适于工业化生产的不足，提供一种低污染、工艺简单、反应条件温和的制备17α-羟基甾体酯的方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

一种制备17α-羟基甾体酯的方法，将17α,21-二羟基甾体化合物与原酸酯反应，形成含1,3-二恶烷-5-酮环的甾体化合物中间体，再通过水解得到17α-羟基甾体酯。

进一步，所述的原酸酯为式Ⅲ化合物，其中R₁为H、CH₃、CH₃CH₂，R₂为CH₃或CH₃CH₂。

优选的，水解过程在固体酸的催化作用下进行的，更优选的，所述固体酸为L-谷氨酸。

发明人试验发现，采用17α,21-二羟基甾体化合物与原酸酯反应，可以有效的避免三氟醋酐的强刺激性，且反应生成的1,3-二恶烷-5-酮环可以采用固体酸水解，如L-谷氨酸，反应条件温和。水解完成后通过过滤，L-谷氨酸被回收套用，从而避免了采用硫酸、醋酸等液体酸反应完毕后还需要中和处理的过程，对环境保护有利。

具体的来说，本发明制备17α-羟基甾体酯的方法，包括以下步骤：

（1）17α,21-二羟基甾体化合物（式Ⅱ）与原酸酯（式Ⅲ）反应生成含1,3-二恶烷-5-酮环的甾体化合物中间体，式Ⅳ：

（2）式Ⅳ化合物在酸条件下水解得到17α-羟基甾体酯，式Ⅰ化合物：

式Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ中的左括号为省略的甾体母核结构，环戊烷骈多氢菲的其他部位，在同一反应中母核结构不发生改变。

进一步，所制备的17α-羟基甾体酯包括但不限于以下化合物：

11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-丙酸酯。

9α-氟-11β,17α,21-三羟基-16β-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-丙酸酯。

11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-丙酸酯。

17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮-17-丙酸酯。

6α,9α-二氟-11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-丙酸酯。

11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-乙酸酯。

9α-氟-11β,17α,21-三羟基-16β-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-乙酸酯。

11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-乙酸酯。

17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮-17-乙酸酯。

6α,9α-二氟-11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-乙酸酯。

进一步，步骤（1）中的反应是在二氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂中进行的。

具体的来说，在本发明的一个实施方案中，步骤（1）为：将17α,21-二羟基甾体化合物、原酸酯投入到有机溶剂中，加入催化剂对甲苯磺酸，搅拌反应，反应完毕后，干燥得到含1,3-二恶烷-5-酮环的甾体化合物中间体。优选的，反应温度为40-50℃。优选的，反应时间为2-3小时。

具体的来说，在本发明的一个实施方案中，步骤（2）为：将含1,3-二恶烷-5-酮环的甾体化合物中间体，加入低分子醇的水溶剂和固体酸，搅拌进行水解反应，过滤，收集滤液，干燥得到17α-羟基甾体酯。优选的，反应温度为40-50℃。优选的，反应时间为2-3小时。

进一步，步骤（1）中，反应完毕后，先减压回收溶剂，再干燥产物。

进一步，步骤（2）中，收集滤液，先减压回收低分子醇，再干燥产物。

与现有技术相比，本发明的有益效果：有效的避免了使用强刺激性的三氟醋酐，反应条件温和。中间体为1,3-二恶烷-5-酮环，可以采用固体酸催化水解，催化用酸被回收利用，有利于环境保护，低污染、工艺简单、反应条件温和的适于工业化生产的17α-羟基甾体酯的方法。

具体实施方式

下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明中未特别说明的百分比均为重量百分比。

实施例1

9α-氟-11β,17α,21-三羟基-16β-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮50g（127.4mmol）、乙酸乙酯300ml、原丙酸三乙酯50g（283.7mmol）、对甲苯磺酸1g投入反应瓶中，50℃搅拌反应2.5小时。反应完毕，减压回收乙酸乙酯。然后加入乙醇500ml、L-谷氨酸8g，水300ml，50℃搅拌反应反应2小时，滤出不溶物（不溶物为L-谷氨酸，可回收套用），用适量乙醇洗涤滤饼，合并滤液，减压回收乙醇。残留物经过滤、干燥得到9α-氟-11β,17α,21-三羟基-16β-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-丙酸酯白色粉末53.7g，收率94.0%。

熔点：230-235℃

¹H-NMR(CDCl₃，400MHZ)：1.06，1.14，1.16，1.30，1.36，1.38，1.41，1.55，1.63，1.68，1.91，2.01，2.29，2.49，3.43，4.69，6.09，6.28，6.34。

实施例2

按照实施例1方法，用11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮替换11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮，与原乙酸三乙酯反应得到11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-乙酸酯白色粉末53.8g，收率96.4%。

熔点：162-166℃

¹H-NMR(CDCl₃，400MHZ)：1.16，1.24，1.26，1.35，1.38，1.40，1.41，1.49，1.52，1.60，1.63，1.88，1.91，2.01，2.29，2.35，2.89，3.16，5.85。

实施例3

按照实施例1方法，用11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，与原乙酸三乙酯反应得到11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-乙酸酯白色粉末55.8g，收率96.5%。

熔点：162-166℃

¹H-NMR(CDCl₃，400MHZ)：1.12，1.14，1.16，1.35，1.36，1.38，1.40，1.41，1.56，1.60，1.61，1.87，1.91，2.01，2.12，2.29，3.26，4.69，6.09，6.28，6.34。

一种17α-羟基甾体酯的制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。