专利摘要

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及卤米松的多晶型及其制备方法，及卤米松的一水合物的两种晶型，简称晶型B和晶型C，与一种卤米松的无水晶型，简称晶型D。本发明的卤米松的多晶型具有更好的稳定性和溶解度。

权利要求

1.一种卤米松的一水合物的晶型B，其特征是：在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在6.19°，6.85°，13.85°，15.84°，16.40°，17.81°，18.28°，19.17°，25.17°，30.90°附近具有特征峰。

2.权利要求1的晶型B，其X射线粉末衍射图如图1所示。

3.权利要求1的晶型B，其差示扫描量热分析图显示：在141.4℃出现一个吸热峰。

4.一种制备权利要求1的晶型B的方法，包括：将卤米松用异丙醇重结晶，真空干燥即得。

5.一种卤米松的一水合物的晶型C，其特征是：在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在7.03°，8.05°，9.31°，10.68°，13.80°，15.47°，15.90°，16.34°,17.01°,17.81°，18.76°附近具有特征峰。

6.权利要求5的晶型C，其X射线粉末衍射图如图4所示。

7.权利要求5的晶型C，其差示扫描量热分析图显示：在145.4℃和226.1℃出现两个吸热峰，并在160.0℃出现一个放热峰。

8.一种制备权利要求5的晶型C的方法，包括：将卤米松用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，真空干燥即得，其中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为1:1～1:5。

9.一种卤米松的无水型晶型D，其特征是：在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在8.98°，13.89°，14.39°，15.88°，16.35°，17.84°，18.25°，19.13°，25.08°，26.84°附近具有特征峰。

10.权利要求9的晶型D，其X射线粉末衍射图如图7所示。

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及卤米松一水合物的两种晶型（简称晶型B和晶型C）与一种卤米松的无水晶型（简称晶型D）及其制备方法。

背景技术

卤米松（外文名为Halometasone）是局部用肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、抗瘙痒、抗渗出及抗增生作用，且起效快、疗效显著，对多种非感染性皮炎有效，如脂溢性皮炎、接触性皮炎、异位性皮炎、局限性神经性皮炎、钱币状皮炎和寻常型银屑病等。卤米松的结构式（I）如下：

含卤米松的药品一般是外用的霜剂或软膏，如诺华公司的“适确得”，其活性成分是卤米松一水合物(含量0．05%)；此外还有含卤米松的复方产品如“新适确得”，其活性成分是卤米松一水合物（含量0．05%）和二氯苯氧氯酚（含量1%）。这些产品已经在中国、德国、澳大利亚、瑞士、南非等多个国家上市多年，在临床上用于皮炎治疗方面发挥了重要作用。

专利US3652554公开了卤米松的制备方法，但没有对晶型进行明确报道。专利CN102079767A公开了卤米松一水合物的晶型(以下称为晶型A)，在X射线粉末衍射图中，其特征峰以角度2θ(±0.2°)表示为8.8°，13.7°，15.7°，17.7°，19.0°，22.4°，24.8°，25.8°，26.7°，34.0°。

综上所述，卤米松在治疗皮炎方面具有独特优势，市场前景良好，但报道的晶型种类不多，因此进一步对其晶型进行研究是非常必要的。

发明内容

本发明公开了卤米松一水合物的两种晶型（简称晶型B和晶型C）和一种卤米松的无水晶型（简称晶型D）及其制备方法。

卤米松一水合物晶型B在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在6.19°，6.85°，13.85°，15.84°，16.40°，17.81°，18.28°，19.17°，25.17°，30.90°附近具有特征峰。一般2θ可以有±0.2°偏差。其X射线粉末衍射图图谱如图1所示。

卤米松一水合物晶型B的差示扫描量热分析图（DSC分析图）显示：在141.4℃出现一个吸热峰，见图2。晶型B的热重分析显示：加热样品至约150℃失重4.08%（脱除一个结晶水失重的理论值为3.88%），见图3。

本发明的晶型B可用如下方法制备：将卤米松用异丙醇重结晶，真空干燥即得。

本发明所述的卤米松一水合物晶型C在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在7.03°，8.05°，9.31°，10.68°，13.80°，15.47°，15.90°，16.34°，17.01°，17.81°，18.76°附近具有特征峰。其X射线粉末衍射图图谱如图4所示。

卤米松一水合物晶型C的DSC分析图显示：在145.4℃和226.1℃出现两个吸热峰，并在160.0℃出现一个放热峰，见图5。晶型C的热重分析显示：加热样品至140～150℃失重3.93%（脱除一个结晶水失重的理论值为3.88%），见图6。

本发明的晶型C可用如下方法制备：将卤米松用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，真空干燥即得。其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1:1～1:5，优选1:3。

本发明所述的无水型卤米松的晶型D在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在8.98°，13.89°，14.39°，15.88°，16.35°，17.84°，18.25°，19.13°，25.08°，26.84°附近具有特征峰。其X射线粉末衍射图图谱如图7所示。晶型D的热重分析显示不含有结晶水或溶剂化物(200℃以下失重明显小于脱除一个结晶水失重的理论值)，见图8。

本发明的晶型D可用如下方法制备：将卤米松一水合物在100℃真空干燥获得。

本发明得到的B、C、D三种晶型在不同条件下放置的稳定性（以总杂计）好于晶型A。如与0天相比，晶型B和C光照10天的总杂质分别增加了0.01%和0.12%，而相同条件下晶型A的总杂质增加了0.23%；晶型B和C高温60℃放置10天的总杂质分别增加了0.47%和0.53%，而相同条件下晶型A的总杂质增加了0.82%。

本发明得到的B、C、D三种晶型在水中的溶解度大于晶型A。如晶型B和C在水中的溶解度分别为1.26mg/100ml和1.36mg/100ml，大于晶型A的1.15mg/100ml。

附图说明

图1是卤米松一水合物晶型B的X射线粉末衍射图。

图2是卤米松一水合物晶型B的DSC分析图。

图3是卤米松一水合物晶型B的热重分析图。

图4是卤米松一水合物晶型C的X射线粉末衍射图。

图5是卤米松一水合物晶型C的DSC分析图。

图6是卤米松一水合物晶型C的热重分析图。

图7是卤米松晶型D（无水型）的X射线粉末衍射图。

图8是卤米松晶型D（无水型）的热重分析图。

具体实施方式

实施例1

卤米松一水合物的晶型B的制备：

将卤米松2克加入50ml茄形瓶中，加入15ml异丙醇，搅拌并加热至回流，全部溶解，停止加热和搅拌，45分钟内冷却至室温。在室温下放置3小时，然后在0～5℃放置5小时。抽滤，收集的固体在40℃真空干燥10小时，得到白色针状晶体1.7g，经鉴定为卤米松一水合物晶型B。

X射线粉末衍射图见图1，DSC分析图见图2，热重分析谱图见图3。

实施例2

卤米松一水合物的晶型C的制备：

将卤米松0.5g加入25ml茄形瓶中，加入5ml乙酸乙酯和2ml石油醚，搅拌并加热至70℃，全部溶解，停止加热和搅拌，45分钟内冷却至室温，室温下放置3小时，然后在0～5℃放置5小时。抽滤，收集的固体在40℃真空干燥10小时，得到白色固体0.42g，经鉴定为卤米松一水合物晶型C。

X射线粉末衍射图见图4，DSC分析图见图5，热重分析谱图见图6。

实施例3

卤米松无水型晶型D的制备：

将卤米松一水合物固体1g分散铺开在培养皿中，在100℃真空干燥10小时至恒重，得到白色固体，约0.95g，经鉴定为卤米松无水型晶型D。

X射线粉末衍射图见图7，热重分析谱图见图8。

卤米松的多晶型及其制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。