专利摘要

本发明公开了一种制备黄体酮的方法。该方法以化合物3-(2,2-二甲基-1,3-二氧丙基)-5-烯-17-酮(II)为起始原料，在碱的作用下与磺酰基甲基异氰化合物(III)发生缩合反应，制得甲酰胺基磺酰基亚甲基化合物(IV)，化合物(IV)经过脱水反应得异氰基磺酰基亚甲基化合物(V)，化合物(V)经还原反应得异氰基磺酰基甲基化合物(VI)，化合物(VI)经甲基化反应得异氰基磺酰基乙基化合物(VII)，最后化合物(VII)经水解反应得目标产物黄体酮(I)。本发明整体工艺简便，操作简单，成本低，适宜规模化生产。

权利要求

1.一种制备黄体酮的方法，其特征在于，以化合物3-(2,2-二甲基-1,3-二氧丙基)-5-烯-17-酮(II)为起始原料，在碱的作用下与磺酰基甲基异氰化合物(III)发生缩合反应，制得甲酰胺基磺酰基亚甲基化合物(IV)，化合物(IV)在脱水剂的作用下经过脱水反应得异氰基磺酰基亚甲基化合物(V)，化合物(V)在还原剂的作用下还原得异氰基磺酰基甲基化合物(VI)，化合物(VI)经甲基化反应得异氰基磺酰基乙基化合物(VII)，最后化合物(VII)经水解反应得目标产物黄体酮(I)，用反应式表示如下：

其中，R为C1-C6烷基，C6-C12芳基。

2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于，所述的R优选为4-甲基苯基。

3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于，所述的缩合反应所用的磺酰基甲基异氰化合物(III)优选为TosMIC试剂，化合物(III)与化合物(II)的摩尔比优选为1～1.5:1，所述的碱为甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、LDA或LHMDS，碱与化合物(II)的摩尔比优选为1～2:1，溶剂为烃类或醚类，反应温度为-78℃～0℃；所述的脱水反应所用的脱水剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或五氧化二磷，脱水剂与化合物(IV)的摩尔比为1～20:1，溶剂为烃类或醚类，反应温度为-25℃～25℃；所述的还原反应所用的还原剂选自Pd/H₂、Ni/H₂、硼氢化钠、四氢铝锂或硼烷，溶剂优选为甲醇或四氢呋喃。

4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于，所述缩合反应所用的碱优选为叔丁醇锂或叔丁醇钾，溶剂优选为甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；所述的脱水反应所用的溶剂优选为THF或甲苯。

5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于，所述的甲基化反应在碱及相转移催化剂作用下与甲基化试剂反应进行，所用的甲基化试剂为卤甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯或碳酸二甲酯，甲基化试剂与化合物(VI)的摩尔比优选为1～10:1，相转移催化剂选自冠醚类或季铵盐类，溶剂为醚类或烷烃类，相转移催化剂与化合物(VI)的摩尔比优选为0.01～0.1:1。

6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于，所述的甲基化反应所用的甲基化试剂优选为硫酸二甲酯或氯甲烷，所述的碱优选为甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、LDA或LHMDS，相转移催化剂优选为18-冠-6、四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵，溶剂优选为四氢呋喃或甲苯。

7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于，所述的水解反应所用的酸为无机酸或有机酸，溶剂为水、醇类、酮类、醚类或烃类的一种或多种的混合物。

8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于，所述的水解反应所用的无机酸优选为盐酸或硫酸，有机酸优选为甲酸或乙酸。

9.一类磺酰甾族类化合物(IV-VII)，其结构式表示如下：

其中，R为C1-C6烷基，C6-C12芳基。

10.根据权利要求9所述的化合物,其特征在于，所述的R为优选为4-甲基苯基。

说明书

技术领域

本发明涉及有机甾族化合物的制备方法，尤其涉及一种黄体酮的制备方法。

背景技术

黄体酮(Progesterone)，化学名孕甾-4-烯-3，20-二酮，结构式如下所示：

黄体酮在1933年被发现，1934年成功从孕尿中分离。黄体酮是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响，为维持妊娠所必需。黄体酮临床用于先兆性流产、习惯性流产等闭经或闭经原因的反应性诊断等。

此外黄体酮还是皮质激素、雄激素和雌激素药物的前体，在药物合成领域扮演重要的角色。

从动物体内提取黄体酮存在量少及纯化困难的缺点，黄体酮主要通过化学合成方法获得。黄体酮的合成路线主要有以下几种：(1)以孕甾-5,16-二烯-20-酮-3-醇乙酸酯为原料合成(J.Am.Chem.Soc.，1940,62,3349)；(2)由脱氢异雄甾酮合成(J.Org.Chem.，1976,41,1874)；(3)由麦角甾醇合成(J.Chem.Soc.，1954,2627)，(4)由豆甾醇合成(J.Am.Chem.Soc.，1950,2617)；(5)由胆甾醇为原料进行合成；(6)化学全合成等。目前国内黄体酮的工业化生产普遍以薯蓣植物中提取的薯蓣皂甙元(VIII)为原料进行合成，具体路线显示如下：

然而从薯蓣植物中提取薯蓣皂甙元(VIII)的方法有如下缺陷：(1)薯蓣资源有限；(2)生产周期长；(3)收率低；(4)使用大量的有机溶剂存在生产安全隐患及环境污染严重。除此之外，从薯蓣皂甙元(VIII)制备黄体酮工艺本身也存在许多问题。例如，从化合物(IX)到(X)的转化需要使用有毒重金属铬，产生三废压力；从化合物(XI)到(XII)的转化需要使用有贵重催化剂钯，同时还需要控制氢化条件以防止B-环的碳碳双键也被还原。这些都导致该工艺生产成本增加，降低其产品的市场竞争力。

vanLeusen等人报道了以化合物(XIV)为起始原料合成黄体酮的方法(Synthesis，1991，531)。该路线以双烯醚化合物(XIV)为起始原料与TosMIC反应，再经脱水、还原、甲基化、水解制得黄体酮，具体路线显示如下：

该路线存在一个致命缺点，就是它的原料及中间体都不稳定，对潮气、酸敏感，容易水解成烯酮。例如，我们发现化合物(XIV)在干燥过程中，在空气中放置就很快部分转化为4-AD，4-AD的结构式如下所示：

这些双烯醚化合物(XIV～XVIII)的理化性质严重地限制了它们在工业化生产中的应用。另外，该方法使用昂贵的碘甲烷作为甲基化试剂，使得该方法在辅材料成本上缺乏竞争力。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种制备黄体酮的方法。

本发明所提供的一种制备黄体酮的方法包括：以化合物3-(2,2-二甲基-1,3-二氧丙基)-5-烯-17-酮(II)为起始原料，在碱的作用下与磺酰基甲基异氰化合物(III)发生缩合反应，制得甲酰胺基磺酰基亚甲基化合物(IV)，化合物(IV)在脱水剂的作用下经过脱水反应得异氰基磺酰基亚甲基化合物(V)，化合物(V)在还原剂的作用下还原得异氰基磺酰基甲基化合物(VI)，化合物(VI)经甲基化反应得异氰基磺酰基乙基化合物(VII)，最后化合物(VII)经水解反应得目标产物黄体酮(I)，用反应式表示如下：

用反应式表示如下：

其中，R为C1-C6烷基，C6-C12芳基。

本发明的反应步骤具体如下：

(1)3-(2,2-二甲基-1,3-二氧丙基)-5-烯-17-酮(II)在碱的作用下与磺酰基甲基异氰化合物(III)发生缩合反应制得甲酰胺基磺酰基亚甲基化合物(IV)。化合物(III)与化合物(II)的摩尔比优选为1～1.5:1。合适的碱包括醇锂、醇钠、醇钾，如甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠，LDA，LHMDS等，优选为叔丁醇锂和叔丁醇钾，碱与化合物(II)的摩尔比优选为1～2:1。溶剂为烃类、醚类，如甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等。反应温度为-78℃～0℃。(2)化合物(IV)在脱水剂作用下发生脱水反应制得异氰基磺酰基亚甲基化合物(V)。合适的脱水剂包括三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、五氧化二磷等，脱水剂与化合物(IV)的摩尔比为1～20:1。溶剂为醚类和烃类，如THF、甲苯等。反应温度为-25℃～25℃。

(3)化合物(V)经还原反应制得异氰基磺酰基甲基化合物(VI)。合适的还原剂选自Pd/H₂，Ni/H₂，硼氢化钠，四氢铝锂，硼烷等，溶剂为醇类、酯类、醚类、烃类，优选为醇类和醚类，如甲醇、四氢呋喃等。

(4)化合物(VI)在碱及相转移催化剂作用下经甲基化反应制得异氰基磺酰基乙基化合物(VII)。甲基化反应所用的甲基化试剂包括卤甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、碳酸二甲酯等，优选为硫酸二甲酯和氯甲烷，甲基化试剂与化合物(VI)的摩尔比优选为1～10:1。合适的碱为醇锂、醇钠、醇钾，如甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾，LDA，LHMDS等。相转移催化剂选自冠醚类，季铵盐类，如18-冠-6、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵等，相转移催化剂与化合物(VI)的摩尔比优选为0.01～0.1:1。溶剂为醚类或烷烃类，如四氢呋喃、甲苯等。

(5)化合物(VII)在酸的作用下经水解反应制得黄体酮(I)。合适的酸为无机酸和有机酸，如盐酸、硫酸、甲酸、乙酸等。溶剂为水、醇类、酮类、醚类、烃类中的一种或者多种混合物。

本发明与现有技术相比具有的有益效果：

1.本发明的特点在于使用稳定易得的原料，所涉及的新中间体更容易制备并且理化性能稳定。

2.本发明采用更便宜的甲基化试剂替代价格昂贵的碘甲烷。

3.本发明整体工艺简单，操作简便，环境友好，成本低，适宜规模化生产。

具体实施方式

下面的实例进一步举例说明了本发明的一些特征，但本发明所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。

实施例1：(E)-17-甲酰胺基对甲苯磺酰基亚甲基-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧丙基)雄甾-5-烯(化合物IV)的制备1

在干冰-丙酮浴下，依次加入THF(40mL)、TosMIC(1.95g)、化合物(II)(3.73g)、叔丁醇钾(2.48g)，反应2h，将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机层经干燥浓缩得5.4g化合物(IV)，呈淡黄色泡沫状固体。

实施例2：(E)-17-甲酰胺基对甲苯磺酰基亚甲基-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧丙基)雄甾-5-烯(化合物IV)的制备2

在干冰-丙酮浴下，依次加入甲苯(50mL)、TosMIC(2.93g)、化合物(II)(3.73g)、叔丁醇锂(1.77g)，反应2h，将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取，有机层经干燥浓缩得5.3g化合物(IV)，呈淡黄色泡沫状固体。

实施例3：(E)-17-异氰基对甲苯磺酰基亚甲基-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧丙基)雄甾-5-烯(化合物V)的制备1

将上述制得的化合物(IV)(6.38g)溶于四氢呋喃(50mL)中，在-10℃下滴加二异丙胺(4.9mL)，滴加三氯氧磷(1.1mL)，反应2h。将反应液倒入含有5g碳酸氢钠的100mL冰水中，过滤，水洗，干燥得到5.9g黄色固体化合物(V)。

实施例4：(E)-17-异氰基对甲苯磺酰基亚甲基-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧丙基)雄甾-5-烯(化合物V)的制备2

将化合物(IV)(6.38g)溶于甲苯(50mL)中，在-5℃下滴加二异丙胺(4.9mL)，滴加三氯化磷(1mL)，反应3h。将反应液倒入含有5g碳酸氢钠的100mL冰水中，过滤，水洗，干燥得到5.8g黄色固体化合物(V)。

实施例5：17β-异氰基对甲苯磺酰基甲基-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧丙基)雄甾-5-烯(化合物VI)的制备1

将化合物(V)(2.2g)溶于四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)的混合溶液中，加入硼氢化钠(0.17g)，室温反应2h。反应结束后蒸除溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取，有机相再用5％氯化铵溶液洗涤，干燥，浓缩得到2.1g化合物(VI)。

实施例6：17β-异氰基对甲苯磺酰基甲基-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧丙基)雄甾-5-烯(化合物VI)的制备2

将化合物(V)(2.2g)溶于甲醇(30mL)的中，加入0.2g5％Pd/C，通入氢气，室温反应3h。反应结束后，过滤，将滤液浓缩后加入水，用二氯甲烷萃取，有机相再用5％氯化铵溶液洗涤，干燥，浓缩得到2g化合物(VI)。

实施例7：17β-异氰基对甲苯磺酰基乙基-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧丙基)孕甾-5-烯(化合物VII)的制备

将化合物(VI)(20.1g)，苄基三乙基氯化铵(0.9g)，硫酸二甲酯(4.6g)，5.5g30％氢氧化钠溶液加入甲苯中，80℃反应2h，冷却至室温，分液，有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤浓缩得到白色固体19.5g。

实施例8：黄体酮(化合物I)的制备

将化合物(VII)(1.0g)溶于5mL二氯甲烷中，加入6NHCl，回流1h，反应结束冷却至室温，分液后用饱和碳酸氢钠洗涤，硫酸镁干燥，过滤浓缩得到黄体酮(I)，0.5g黄体酮。

一种黄体酮的制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。