专利摘要

本发明提供了具有式I或式II所示结构的二醇型人参皂苷衍生物，并提供了其在制备防治动脉粥样硬化药物中的应用。本发明提供的二醇型人参皂苷衍生物细胞毒性小，能够显著减少apoE‑/‑小鼠动脉粥样硬化斑块面积的百分比；同时能够有效降低小鼠血清中低密度脂蛋白胆固醇水平，提高高密度脂蛋白胆固醇水平；能够显著降低apoE‑/‑小鼠动脉局部TNF‑α水平，具有较好的抗炎作用；在30μM剂量下能够显著降低RAW264.7细胞源泡沫细胞形成的程度。此外，本发明提供了所述二醇型人参皂苷衍生物的制备方法，操作简便，产率高。

权利要求

1.二醇型人参皂苷衍生物，具有式I或式II所示结构：

式I和式II中，所述R1为其中，R3为C1～C4的烷基；

所述R2具有式III所示结构：

式III中，所述n＝0、1或2，所述R4为甲基或乙基，所述R5为氢原子、C1～C5的烷基、C1～C5的羟烷基、C3～C5的酯烷基、未取代的苄基、中的一种。

2.根据权利要求1所述的二醇型人参皂苷衍生物，其特征在于，所述R5包括-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH(OH)CH3、-CH2OH、-CH2CH2COOCH2CH3或-CH2COOCH2CH3。

3.根据权利要求1或2所述的二醇型人参皂苷衍生物，其特征在于，所述R2包括

4.根据权利要求1所述的二醇型人参皂苷衍生物，其特征在于，所述R1包括

5.权利要求1～4任一项所述二醇型人参皂苷衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将母体化合物与酸酐在碱性试剂存在的条件下进行亲核取代反应，得到第一中间产物；

(2)将所述步骤(1)中第一中间产物在氧化剂和有机溶剂存在的条件下进行氧化反应，得到第二中间产物；

(3)将所述步骤(2)中第二中间产物与氨基化合物在有机溶剂和还原剂存在的条件下进行还原胺化反应，得到具有式I或式II所示结构的二醇型人参皂苷衍生物；

其中，所述步骤(1)中母体化合物具有式IV或V所示结构：

步骤(2)所述氧化反应具体为：

(21)将所述步骤(1)中第一中间产物在第一氧化剂和有机溶剂存在的条件下进行初次氧化反应，得到第二中间产物前体；所述第一氧化剂包括过氧化氢、次氯酸、次氯化钙、过氧丙酮或间氯过氧苯甲酸；

(22)将所述步骤(21)中第二中间产物前体在第二氧化剂和有机溶剂存在的条件下进行二次氧化反应，得到第二中间产物；所述第二氧化剂包括高锰酸钾、二氧化锰、高碘酸或沙瑞特试剂。

6.权利要求1～4任一项所述二醇型人参皂苷衍生物或权利要求5所述制备方法得到的二醇型人参皂苷衍生物在制备防治动脉粥样硬化药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及二醇型人参皂苷衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

动脉粥样硬化是当今社会高发病率的疾病之一，是多种严重心血管疾病(如冠心病、心绞痛、脑血管栓塞等)的共同病理基础，严重威胁人类健康。目前治疗动脉粥样硬化的药物主要以调节血脂为主，包括他汀类、贝特类和烟酸类药物等。尽管以上类别的药物能够达到很好的降低血脂的效果，但动脉粥样硬化的发病率仍居高不下且逐年上升，这说明仅仅具有调节血脂功能的药物不能满足对动脉粥样硬化防治的需求。研究表明，炎症免疫因素在动脉粥样硬化的发病过程中具有重要意义，而且动脉粥样硬化已经被公认为是一种血管的慢性炎症性疾病。因此，研发同时具有调节血脂和抗炎活性的抗动脉粥样硬化药物具有重要意义。

人参自古被誉为“百草之王”，具有大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津养血、安神益智的功效。人参皂苷是人参的主要有效成分，具有人参的主要生理活性。现已明确结构的人参皂苷单体约有40余种，研究发现二醇型人参皂苷具有一定的动脉粥样硬化防治作用，进一步的机制研究表明其药理作用包括调节血脂、减低炎症反应、减少平滑肌增殖等，但其活性偏低，而且具有一定的细胞毒性，缺乏实际应用价值。

发明内容

本发明的目的在于提供二醇型人参皂苷衍生物及其制备方法和应用，旨在提供具有较高活性和较低毒性的二醇型人参皂苷衍生物，能够应用于制备防治动脉粥样硬化药物中。

本发明提供了二醇型人参皂苷衍生物，具有式I或式II所示结构：

式I和式II中，所述R1为 其中，R3为C1～C4的烷基；

所述R2具有式III所示结构：

式III中，所述n＝0、1或2，所述R4为甲基或乙基，所述R5为氢原子、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的苄基和C4～C9的杂环烷基中的一种。

优选的，所述R5包括C1～C5的烷基、C1～C5的羟烷基或C3～C5的酯烷基。。

优选的，所述R5包括-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH(OH)CH3、-CH2OH、-CH2CH2COOCH2CH3或-CH2COOCH2CH3。

优选的，所述R5包括

优选的，所述R2包括

优选的，所述R1包括

本发明提供了上述技术方案所述二醇型人参皂苷衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将母体化合物与酸酐在碱性试剂存在的条件下进行亲核取代反应，得到第一中间产物；

(2)将所述步骤(1)中第一中间产物在氧化剂和有机溶剂存在的条件下进行氧化反应，得到第二中间产物；

(3)将所述步骤(2)中第二中间产物与氨基化合物在有机溶剂和还原剂存在的条件下进行还原胺化反应，得到具有式I或式II所示结构的二醇型人参皂苷衍生物；

其中，所述步骤(1)中母体化合物具有式IV或V所示结构：

优选的，步骤(2)所述氧化反应具体为：

(21)将所述步骤(1)中第一中间产物在第一氧化剂和有机溶剂存在的条件下进行初次氧化反应，得到第二中间产物前体；

(22)将所述步骤(21)中第二中间产物前体在第二氧化剂和有机溶剂存在的条件下进行二次氧化反应，得到第二中间产物。

优选的，步骤(21)所述第一氧化剂包括过氧化氢、次氯酸、次氯化钙、过氧丙酮或间氯过氧苯甲酸；步骤(22)所述第二氧化剂包括高锰酸钾、二氧化锰、高碘酸或沙瑞特试剂。

本发明提供了上述技术方案所述二醇型人参皂苷衍生物或上述技术方案所述制备方法得到的二醇型人参皂苷衍生物在制备防治动脉粥样硬化药物中的应用。

本发明提供了具有式I或式II所示结构的二醇型人参皂苷衍生物，本发明提供的二醇型人参皂苷衍生物细胞毒性小，能够显著减少apoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块面积的百分比；同时能够有效降低小鼠血清中低密度脂蛋白胆固醇水平，提高高密度脂蛋白胆固醇水平；在30μmol/L剂量下能够显著降低RAW264.7细胞源泡沫细胞形成的程度。这说明本发明提供的二醇型人参皂苷衍生物能够作为活性组分应用于制备防治动脉粥样硬化药物中。

此外，本发明提供了所述二醇型人参皂苷衍生物的制备方法，操作简便，产率高。

具体实施方式

本发明提供了二醇型人参皂苷衍生物，具有式I或式II所示结构：

式I和式II中，所述R1为 其中，R3为C1～C4的烷基；

所述R2具有式III所示结构：

式III中，所述n＝0、1或2，所述R4为甲基或乙基，所述R5为氢原子、取代或未取代的C1～C5的烷基、取代或未取代的苄基和C4～C9的杂环烷基中的一种。

在本发明中，所述R1为 其中，R3为C1～C4的烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基或异丁基。相应的，在本发明中，所述R1优选包括

在本发明中，所述R2具有式III所示结构：

式III中，所述n＝0、1或2，所述R4为甲基或乙基，所述R5为氢原子、取代或未取代的C1～C4的烷基、取代或未取代的苄基和C4～C9的杂环烷基中的一种。

在本发明中，所述取代或未取代的C1～C5的烷基优选包括C1～C5的烷基、C1～C5的羟烷基或C3～C5的酯烷基。在本发明中，所述C1～C5的烷基优选包括-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)2；所述C1～C5的羟烷基优选包括-CH(OH)CH3或-CH2OH；所述C3～C5的酯烷基优选包括-CH2CH2COOCH2CH3或-CH2COOCH2CH3。

在本发明中，所述取代的苄基优选包括羟基苄基，具体可为

在本发明中，所述C4～C9的杂环烷基优选包括

相应的，在本发明中，所述R2优选包括

在本发明中，所述具有式I所示结构的二醇型人参皂苷衍生物优选包括

在本发明中，所述具有式II所示结构的二醇型人参皂苷衍生物优选包括

本发明提供了上述技术方案所述二醇型人参皂苷衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将母体化合物与酸酐在碱性试剂存在的条件下进行亲核取代反应，得到第一中间产物；

(2)将所述步骤(1)中第一中间产物在氧化剂和有机溶剂存在的条件下进行氧化反应，得到第二中间产物；

(3)将所述步骤(2)中第二中间产物与氨基化合物在有机溶剂和还原剂存在的条件下进行还原胺化反应，得到具有式I或式II所示结构的二醇型人参皂苷衍生物；

其中，所述步骤(1)中母体化合物具有式IV或V所示结构：

本发明将具有式IV或V所示结构的母体化合物与酸酐在碱性试剂存在的条件下进行亲核取代反应，得到第一中间产物。在本发明中，所述母体化合物与酸酐和碱性试剂的质量比优选为1：(1～20)：(1～20)，更优选为1：(4～15)：(4～15)，最优选为1：(8～12)：(8～12)。

本发明对于所述酸酐的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的能够得到具有所述R1结构的酸酐即可。在本发明中，所述酸酐优选包括乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐或异戊酸酐。

本发明对于所述碱性试剂的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的有机碱性化合物、无机碱性化合物和/或碱金属单质即可。

本发明对于所述有机碱性化合物的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的有机碱性化合物即可。在本发明中，所述有机碱性化合物优选包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钾或乙醇钠。

本发明对于所述无机碱性化合物的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的无机碱性化合物即可。在本发明中，所述无机碱性化合物优选包括氢氧化钠，氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或氢化钠。

本发明对于所述碱金属单质的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的碱金属单质即可，具体如金属钠。

在本发明中，所述亲核取代反应的温度优选为0～100℃，更优选为20～75℃，最优选为35～60℃；所述亲核取代反应的时间优选为1～48h，更优选为5～38h，最优选为15～25h。在本发明中，所述亲核取代反应优选在搅拌条件下进行。在本发明中，所述搅拌的速率优选为800～1200rpm，更优选为900～1100rpm。本发明对于所述搅拌的方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的搅拌方式即可。本发明优选采用磁力搅拌。

本发明优选在所述亲核取代反应完成后，对得到的产物进行后处理，得到第一中间产物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：

亲核取代反应结束后，减压蒸馏，得到粗产品；采用硅胶柱层析法对所述粗产品进行提纯，得到第一中间产物。

本发明对于所述硅胶柱层析法的具体操作步骤及所采用的试剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的硅胶柱层析法即可。本发明优选将粗产品与乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析。在本发明中，所述粗产品与乙酸乙酯的质量比优选为1：(1～10)，更优选为1：(3～8)，最优选为1：(4～6)。本发明优选采用乙酸乙酯和正己烷为洗脱剂，所述洗脱剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比优选为1：(1～10)，更优选为1：(3～8)，最优选为1：(4～6)。

得到第一中间产物后，本发明将所述第一中间产物在氧化剂和有机溶剂存在的条件下进行氧化反应，得到第二中间产物。在本发明中，所述氧化反应具体为：

将所述第一中间产物在第一氧化剂和有机溶剂存在的条件下进行初次氧化反应，得到第二中间产物前体；

将所述第二中间产物前体在第二氧化剂和有机溶剂存在的条件下进行二次氧化反应，得到第二中间产物。

本发明将所述第一中间产物在第一氧化剂和有机溶剂存在的条件下进行初次氧化反应，得到第二中间产物前体。在本发明中，所述第一中间产物、第一氧化剂和有机溶剂的质量比优选为1：(0.1～0.5)：(5～10)，更优选为1：(0.2～0.4)：(6～8)。

在本发明中，所述第一氧化剂优选包括过氧化氢、次氯酸、次氯化钙、过氧丙酮或间氯过氧苯甲酸。

本发明对于进行所述初次氧化反应所需的有机溶剂种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的能够与所述第一中间产物和第一氧化剂相匹配的极性有机溶剂或非极性有机溶剂即可，如吡啶、N-甲基吡咯烷酮、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃或1,4-二氧六环。

在本发明中，所述初次氧化反应的温度优选为10～80℃，更优选为15～55℃，最优选为20～35℃；具体的，在本发明的实施例中，所述初次氧化反应在室温下进行，无需对反应体系进行加热也无需进行冷却。在本发明中，所述初次氧化反应的时间优选为1～10h，更优选为3～8h，最优选为4～6h。

本发明优选在所述初次氧化反应完成后，对得到的产物进行后处理，得到第二中间产物前体。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：

向所述初次氧化反应结束后得到的物料中加水搅拌、过滤，除去溶剂，得到粗产品；采用硅胶柱层析法对所述粗产品进行提纯，得到第二中间产物前体。

在本发明中，所述初次氧化反应结束后得到的物料与水的质量比优选为1：(1～100)，更优选为(8～70)，最优选为(20～40)。在本发明中，所述搅拌的速率优选为800～1200rpm，更优选为900～1100rpm；所述搅拌的时间优选为1～10h，更优选为3～8h，最优选为4～6h。本发明对于所述搅拌的方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的搅拌方式即可。本发明优选采用磁力搅拌。本发明对于所述过滤没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过滤的技术方案即可。本发明对于所述除去溶剂的方法没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的除去溶剂的技术方案即可。本发明优选采用减压蒸馏除去溶剂。

本发明对于所述硅胶柱层析法的具体操作步骤及所采用的试剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的硅胶柱层析法即可。本发明优选将粗产品与乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析。在本发明中，所述粗产品与乙酸乙酯的质量比优选为1：(1～10)，更优选为1：(3～8)，最优选为1：(4～6)。本发明优选采用乙酸乙酯和正己烷为洗脱剂，所述洗脱剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比优选为1：(1～10)，更优选为1：(3～8)，最优选为1：(4～6)。

得到第二中间产物前体后，本发明将所述第二中间产物前体在第二氧化剂和有机溶剂存在的条件下进行二次氧化反应，得到第二中间产物。在本发明中，所述第二中间产物前体、第二氧化剂和有机溶剂的质量比优选为1：(0.1～0.3)：(5～10)，更优选为1：(0.15～0.25)：(6～8)。

在本发明中，所述第二氧化剂优选包括高锰酸钾、二氧化锰、高碘酸或沙瑞特试剂。

本发明对于进行所述二次氧化反应所需的有机溶剂种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的能够与所述第二中间产物前体和第二氧化剂相匹配的极性有机溶剂或非极性有机溶剂即可，如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环。

在本发明中，所述二次氧化反应的温度优选为10～100℃，更优选为15～65℃，最优选为20～45℃；具体的，在本发明的实施例中，所述二次氧化反应在室温下进行，无需对反应体系进行加热也无需进行冷却。在本发明中，所述二次氧化反应的时间优选为1～10h，更优选为3～8h，最优选为4～6h。

本发明优选在所述二次氧化反应完成后，对得到的产物进行后处理，得到第二中间产物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：

采用有机溶剂对所述二次氧化反应结束后得到的物料进行萃取，洗涤，除去溶剂，得到粗产品；采用硅胶柱层析法对所述粗产品进行提纯，得到第二中间产物。

在本发明中，所述二次氧化反应结束后得到的物料与萃取剂的质量比优选为1：(10～30)，更优选为1：(15～25)，最优选为1：(18～22)。在本发明中，所述萃取剂优选包括乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或四氯化碳。在本发明中，所述萃取的次数优选为2～4次。在本发明中，具体是将萃取后得到的有机相进行洗涤。

本发明对于所述洗涤没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的洗涤的技术方案即可。本发明优选将萃取后得到的物料依次采用碱液和氯化钠溶液洗涤。在本发明中，所述萃取后得到的物料与所述碱液或氯化钠溶液的体积比优选为1：(1～10)，更优选为1：(3～8)，最优选为1：(4～6)。本发明对于所述碱液的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的碱液即可，如碳酸氢钠溶液。本发明对于所述碱液和氯化钠溶液的浓度没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的适用于进行洗涤的溶液的浓度即可。在本发明的实施例中，具体采用饱和碱液和饱和氯化钠溶液进行所述洗涤。本发明优选将萃取后得到的物料采用碱液洗涤3～5次，然后采用氯化钠溶液洗涤3～5次。本发明对于所述除去溶剂的方法没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的除去溶剂的技术方案即可。本发明优选采用减压蒸馏除去溶剂。

本发明对于所述硅胶柱层析法的具体操作步骤及所采用的试剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的硅胶柱层析法即可。本发明优选将粗产品与乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析。在本发明中，所述粗产品与乙酸乙酯的质量比优选为1：(1～10)，更优选为1：(3～8)，最优选为1：(4～6)。本发明优选采用乙酸乙酯和正己烷为洗脱剂，所述洗脱剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比优选为1：(1～10)，更优选为1：(3～8)，最优选为1：(4～6)。

得到第二中间产物后，本发明将所述第二中间产物与氨基化合物在有机溶剂和还原剂存在的条件下进行还原胺化反应，得到具有式I或式II所示结构的二醇型人参皂苷衍生物；在本发明中，所述第二中间产物与氨基化合物、还原剂和有机溶剂的质量比优选为1：(1～100)：(5～10)，更优选为1：(8～70)：(6～9)，更优选为1：(20～50)：(7～8)。

在本发明中，所述氨基化合物优选包括L-亮氨酸甲酯盐酸盐、L-缬氨酸甲酯盐酸盐、L-苏氨酸甲酯盐酸盐、L-丝氨酸甲酯盐酸盐、L-谷氨酸二甲酯盐酸盐、甘氨酸甲酯盐酸盐、β-丙氨酸乙酯盐酸盐、氨基丙二酸二乙酯盐酸盐、L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、L-酪氨酸甲酯、L-组氨酸甲酯盐酸盐或L-色氨酸甲酯盐酸盐。

在本发明中，所述还原剂优选包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰基硼氢化钠。

本发明对于进行所述还原胺化反应所需的有机溶剂种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的能够与所述第二中间产物和氨基化合物、还原剂相匹配的极性有机溶剂或非极性有机溶剂即可，如甲醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳。

在本发明中，所述还原剂与所述第二中间产物、氨基化合物和有机溶剂混合时的温度优选为-2～2℃。本发明对于控制所述还原剂与所述第二中间产物、氨基化合物和有机溶剂混合温度的方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的控制温度的方式即可。在本发明的实施例中，具体在冰水浴条件下将所述还原剂与所述第二中间产物、氨基化合物和有机溶剂混合。在本发明中，将所述还原剂与所述第二中间产物、氨基化合物和有机溶剂混合优选在搅拌条件下进行。在本发明中，所述搅拌的速率优选为800～1200rpm，更优选为900～1100rpm。本发明对于所述搅拌的方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的搅拌方式即可。本发明优选采用磁力搅拌。

在本发明中，所述还原胺化反应的温度优选为-10～80℃，更优选为0～55℃，最优选为20～35℃；具体的，在本发明的实施例中，所述还原胺化反应在室温下进行，无需对反应体系进行加热也无需进行冷却。在本发明中，所述还原胺化反应的时间优选为1～48h，更优选为8～32h，最优选为13～20h。

本发明优选在所述还原胺化反应完成后，对得到的产物进行后处理，得到具有式I或式II所示结构的二醇型人参皂苷衍生物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：

采用有机溶剂对所述还原胺化反应结束后得到的物料进行萃取，洗涤，除去溶剂，得到粗产品；采用硅胶柱层析法对所述粗产品进行提纯，得到具有式I或式II所示结构的二醇型人参皂苷衍生物。

在本发明中，所述还原胺化反应结束后得到的物料与萃取剂的质量比优选为1：(1～50)，更优选为1：(8～40)，最优选为1：(15～25)。在本发明中，所述萃取剂优选包括乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或四氯化碳。在本发明中，所述萃取的次数优选为2～4次。在本发明中，具体是将萃取后得到的有机相进行洗涤。

本发明对于所述洗涤没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的洗涤的技术方案即可。本发明优选采用氯化钠溶液洗涤所述萃取后得到的物料。本发明对于所述氯化钠溶液的浓度没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的适用于进行洗涤的溶液的浓度即可。在本发明的实施例中，具体采用饱和氯化钠溶液进行所述洗涤。在本发明中，所述萃取后得到的物料与所述氯化钠溶液的体积比优选为1：(1～30)，更优选为1：(5～23)，最优选为1：(10～15)。在本发明中，所述洗涤次数优选为3～5次。本发明对于所述除去溶剂的方法没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的除去溶剂的技术方案即可。本发明优选采用减压蒸馏除去溶剂。

本发明对于所述硅胶柱层析法的具体操作步骤及所采用的试剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的硅胶柱层析法即可。本发明优选将粗产品与乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析。在本发明中，所述粗产品与乙酸乙酯的质量比优选为1：(1～10)，更优选为1：(3～8)，最优选为1：(4～6)。本发明优选采用乙酸乙酯和正己烷为洗脱剂，所述洗脱剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比优选为1：(1～10)，更优选为1：(3～8)，最优选为1：(4～6)。

本发明提供了上述技术方案所述二醇型人参皂苷衍生物或上述技术方案所述制备方法得到的二醇型人参皂苷衍生物在制备防治动脉粥样硬化药物中的应用。在本发明中，所述防治动脉粥样硬化药物优选包括活性成分和辅料。在本发明中，所述防治动脉粥样硬化药物的活性成分为本发明上述技术方案所述二醇型人参皂苷衍生物或上述技术方案所述制备方法得到的二醇型人参皂苷衍生物。本发明对于所述辅料的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的辅料即可。本发明对于所述活性成分与辅料的配比没有特殊的限定，可根据实际情况确定所述活性成分与辅料的配比。本发明对于所述防治动脉粥样硬化药物的剂型和用量没有特殊的限定，可根据实际需要确定所述防治动脉粥样硬化药物的剂型和用量。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

将1g(16mmol)具有式IV所示结构的化合物与10mL乙酸酐、10mL吡啶混合，在40℃、900rpm磁力搅拌的条件下进行亲核取代反应3h；减压蒸馏，将得到的粗产品与6mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：5)，得到1.3g白色固体的化合物1，收率90％。所述化合物1的结构为：

实施例2

将1g(11mmol)实施例1制备的化合物1，5mL二氯甲烷，0.2g(11mmol)间氯过氧苯甲酸混合，在室温下进行初次氧化反应1h；向所述初次氧化反应结束后得到的物料中加25mL水，于1100rpm磁力搅拌1h，有白色固体析出，过滤得到澄清溶液，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与8mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：8)，得到0.87g白色固体的化合物2，产率90％。所述化合物2的结构为：

实施例3

将0.8g(9mmol)实施例2制备的化合物2，5mL四氢呋喃、0.32g(14mmol)高碘酸混合，在室温下进行二次氧化反应2h；采用乙酸乙酯对所述二次氧化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为40mL)，再依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液分别洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和碳酸氢钠溶液的体积为50mL，饱和氯化钠溶液的体积为60mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与4mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：4)，得到0.73g白色固体的化合物3，产率92％。所述化合物3的结构为：

实施例4

将0.05g(0.6mmol)实施例3制备的化合物3与0.013g(0.7mmol)L-亮氨酸甲酯盐酸盐、2mL甲醇混合，在冰浴、1000rpm磁力搅拌条件下加入0.05g(8mmol)氰基硼氢化钠，在室温下进行还原胺化反应1h；采用乙酸乙酯对所述还原胺化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为10mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和氯化钠溶液的体积为30mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与6mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：7)，得到0.03g白色固体的目标化合物4，产率52％。所述目标化合物4的结构为：

1HNMR(600MHz,cdcl3)δ5.90(t,1H),5.70(dd,1H),5.11(t,1H),4.87(m,2H),4.55(m,1H),4.41(m,1H),4.29(m,1H),4.19(m,1H),3.62(d,2H),3.05(m,1H),2.55(m,2H),2.283(m,1H),2.062(m,2H),2.00(ddd,18H),1.92(m,2H),1.85(m,2H),1.82(m,1H),1.81(m,1H),1.74(m,1H),1.67(m,3H),1.65(m,3H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.49(m,2H),1.39(m,1H),1.33(m,3H),1.26(m,1H),1.21(m,1H),1.20(m,2H),1.11(s,3H),1.09(m,1H),1.03(m,1H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.85(m,1H),0.84(s,3H),0.82(s,3H)。

实施例5

将0.05g(0.6mmol)实施例3制备的化合物3与0.012g(0.7mmol)L-缬氨酸甲酯盐酸盐、2mL乙酸乙酯混合，在冰浴、800rpm磁力搅拌条件下加入0.05g(8mmol)硼氢化钠，在室温下进行还原胺化反应3h；采用乙酸乙酯对所述还原胺化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为100mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和氯化钠溶液的体积为50mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与10mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：6)，得到0.03g白色固体的目标化合物5，产率60％。所述目标化合物5的结构为：

1H NMR(600MHz,cdcl3)δ6.98(t,1H),5.22(m,3H),4.86(m,1H),4.69(dd,1H),4.50(m,1H),4.42(m,2H),4.27(m,1H),4.01(m,1H),3.66(s,3H),2.67(m,1H),2.58(m,2H),2.33(m,1H),2.283(m,1H),2.062(m,2H),2.00(ddd,18H),1.92(m,2H),1.85(m,2H),1.82(m,1H),1.81(m,1H),1.74(m,1H),1.67(m,3H),1.65(m,3H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.49(m,2H),1.39(m,1H),1.33(m,3H),1.26(m,1H),1.21(m,1H),1.20(m,2H),1.11(s,3H),1.09(m,1H),1.03(m,1H),0.98(s,3H),0.94(s,3H),0.96(s,3H),0.92(s,3H),0.85(m,1H),0.84(s,3H),0.82(s,3H)。

实施例6

将0.05g(0.6mmol)实施例3制备的化合物3与0.012g(0.7mmol)L-苏氨酸甲酯盐酸盐、2mL氯仿混合，在冰浴、900rpm磁力搅拌条件下加入0.05g(8mmol)三乙酰基硼氢化钠，在室温下进行还原胺化反应6h；采用乙酸乙酯对所述还原胺化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为90mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和氯化钠溶液的体积为10mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与1mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：1)，得到0.02g白色固体的目标化合物6，产率40％。所述目标化合物6的结构为：

1H NMR(600MHz,cdcl3)δ5.66(t,1H),5.37(m,2H),5.03(m,2H),4.42(s,2H),4.28(m,1H),4.09(m,1H),3.77(m,1H),3.66(s,3H),2.74(m,1H),2.57(m,2H),2.283(m,1H),2.062(m,2H),12.00(ddd,18H),1.92(m,2H),1.85(m,2H),1.82(m,1H),1.81(m,1H),1.74(m,1H),1.67(m,3H),1.65(m,3H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.49(m,2H),1.39(m,1H),1.33(m,3H),1.26(m,1H),1.21(m,1H),1.20(m,2H),1.18(s,3H),1.11(s,3H),1.09(m,1H),1.03(m,1H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.85(m,1H),0.84(s,3H),0.82(s,3H)。

实施例7

将0.05g(0.6mmol)实施例3制备的化合物3与0.011g(0.7mmol)L-丝氨酸甲酯盐酸盐、2mL二氯甲烷混合，在冰浴、1000rpm磁力搅拌条件下加入0.05g(8mmol)氰基硼氢化钠，在室温下进行还原胺化反应9h；采用乙酸乙酯对所述还原胺化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为20mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和氯化钠溶液的体积为90mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与2mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：2)，得到0.02g白色固体的目标化合物7，产率40％。所述目标化合物7的结构为：

1H NMR(600MHz,cdcl3)δ6.26(t,1H),5.37(t,1H),5.29(m,1H),4.95(m,2H),4.45(m,1H),4.28(m,2H),4.15(m,2H),3.77(m,1H),3.66(s,3H),3.25(t,1H),2.57(m,2H),2.283(m,1H),2.062(m,2H),2.00(ddd,18H),1.92(m,2H),1.85(m,2H),1.82(m,1H),1.81(m,1H),1.74(m,1H),1.67(m,3H),1.65(m,3H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.49(m,2H),1.39(m,1H),1.33(m,3H),1.26(m,1H),1.21(m,1H),1.20(m,2H),1.11(s,3H),1.09(m,1H),1.03(m,1H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.85(m,1H),0.84(s,3H),0.82(s,3H)。

实施例8

将0.05g(0.6mmol)实施例3制备的化合物3与0.017g(0.7mmol)L-谷氨酸二甲酯盐酸盐、2mL四氯化碳混合，在冰浴、1100rpm磁力搅拌条件下加入0.05g(8mmol)氰基硼氢化钠，在室温下进行还原胺化反应1h；采用乙酸乙酯对所述还原胺化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为30mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和氯化钠溶液的体积为80mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与3mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：3)，得到0.03g白色固体的目标化合物8，产率55％。所述目标化合物8的结构为：

1H NMR(600MHz,cdcl3)δ6.68(t,1H),5.63(t,1H),5.06(m,1H),4.95(t,2H),4.82(m,1H),4.55(m,2H),4.26(t,1H),3.99(m,1H),3.66(s,3H),3.60(s,3H),3.55(t,1H),2.57(m,2H),2.35(m,2H),2.28(m,1H),2.22(m,1H),2.09(m,1H),2.062(m,2H),2.00(ddd,18H),1.92(m,2H),1.85(m,2H),1.82(m,1H),1.81(m,1H),1.74(m,1H),1.67(m,3H),1.65(m,3H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.49(m,2H),1.39(m,1H),1.33(m,3H),1.26(m,1H),1.21(m,1H),1.20(m,2H),1.11(s,3H),1.09(m,1H),1.03(m,1H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.85(m,1H),0.84(s,3H),0.82(s,3H)。

实施例9

将0.05g(0.6mmol)实施例3制备的化合物3与0.009g(0.7mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐、2mL甲醇混合，在冰浴、1200rpm磁力搅拌条件下加入0.05g(8mmol)氰基硼氢化钠，在室温下进行还原胺化反应1h；采用乙酸乙酯对所述还原胺化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为40mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和氯化钠溶液的体积为70mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与4mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：4)，得到0.03g白色固体的目标化合物9，产率60％。所述目标化合物9的结构为：

1H NMR(600MHz,cdcl3)δ6.66(t,1H),4.95-4.82(m,5H),4.55(m,1H),4.44(m,1H),4.28(t,1H),4.01(m,1H),3.72(s,3H),3.62(d,2H),2.57(m,2H),2.44(m,1H),2.283(m,1H),2.062(m,2H),2.00(ddd,18H),1.92(m,2H),1.85(m,2H),1.82(m,1H),1.81(m,1H),1.74(m,1H),1.67(m,3H),1.65(m,3H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.49(m,2H),1.39(m,1H),1.33(m,3H),1.26(m,1H),1.21(m,1H),1.20(m,2H),1.11(s,3H),1.09(m,1H),1.03(m,1H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.85(m,1H),0.84(s,3H),0.82(s,3H)。

实施例10

将0.05g(0.6mmol)实施例3制备的化合物3与0.011g(0.7mmol)β-丙氨酸乙酯盐酸盐、2mL甲醇混合，在冰浴、1200rpm磁力搅拌条件下加入0.05g(8mmol)氰基硼氢化钠，在室温下进行还原胺化反应1h；采用乙酸乙酯对所述还原胺化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为50mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和氯化钠溶液的体积为60mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与5mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：5)，得到0.03g白色固体的目标化合物10，产率60％。所述目标化合物10的结构为：

1H NMR(600MHz,cdcl3)δ5.16(t,1H),4.97(t,Hz,1H),4.89(dd,1H),4.66(d,1H),4.10–4.06(m,1H),4.04(dd,J＝12.3,5.3Hz,1H),3.60(ddd,1H),2.70(ddd,1H),2.37–2.29(m,1H),2.283(m,1H),2.14–2.08(m,2H),2.062(m,2H),2.00(ddd,18H),1.92(m,2H),1.85(m,2H),1.82(m,1H),1.81(m,1H),1.74(m,1H),1.67(m,3H),1.65(m,3H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.49(m,2H),1.39(m,1H),1.33(m,3H),1.26(m,1H),1.21(m,1H),1.20(m,2H),1.11(s,3H),1.09(m,1H),1.07(m,3H),1.03(m,1H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.85(m,1H),0.84(s,3H),0.82(s,3H)。

实施例11

将0.05g(0.6mmol)实施例3制备的化合物3与0.015g(0.7mmol)氨基丙二酸二乙酯盐酸盐、2mL甲醇混合，在冰浴、1100rpm磁力搅拌条件下加入0.05g(8mmol)氰基硼氢化钠，在室温下进行还原胺化反应1h；采用乙酸乙酯对所述还原胺化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为40mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和氯化钠溶液的体积为70mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与4mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：4)，得到0.03g白色固体的目标化合物11，产率50％。所述目标化合物11的结构为：

1H NMR(600MHz,cdcl3)δ5.16(t,1H),4.97(t,1H),4.89(dd,8.0Hz,1H),4.78(ddd,1H),4.66(d,1H),4.46(d,1H),4.11(m,5.3Hz,4H),4.09(m,2H),3.60(ddd,1H),2.77(ddd,1H),2.540(m,1H),2.283(m,1H),2.062(m,2H),2.00(m,18H),1.82(dd,1H),1.81(m,1H),1.74(t,1H),1.67(s,3H),1.65(m,3H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.55(m,2H),1.49(m,2H),1.39(m,2H),1.37(m,1H),1.33(s,3H),1.25(m,2H),1.220(m,1H),1.07(m,2H),1.01(s,3H),0.96(s,3H),0.92(s,3H),0.91(s,3H),0.77(s,3H)。

实施例12

将0.05g(0.6mmol)实施例3制备的化合物3与0.01g(0.7mmol)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、2mL甲醇混合，在冰浴、1100rpm磁力搅拌条件下加入0.05g(8mmol)氰基硼氢化钠，在室温下进行还原胺化反应1h；采用乙酸乙酯对所述还原胺化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为30mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和氯化钠溶液的体积为80mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与3mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：3)，得到0.03g白色固体的目标化合物12，产率50％。所述目标化合物12的结构为：

1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.31(t,1H),7.11(m,5H),5.32(m,1H),4.96(m,1H),4.79(m,2H),4.61(t,1H),4.42(m,1H),4.31(m,1H),4.16(dd,1H),4.06(t,1H),3.70(s,3H),3.32(m,1H),2.94(m,2H),2.55(m,2H),2.283(m,1H),2.062(m,2H),2.00(ddd,18H),1.92(m,2H),1.85(m,2H),1.82(m,1H),1.81(m,1H),1.74(m,1H),1.67(m,3H),1.65(m,3H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.49(m,2H),1.39(m,1H),1.33(m,3H),1.26(m,1H),1.21(m,1H),1.20(m,2H),1.11(s,3H),1.09(m,1H),1.03(m,1H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.85(m,1H),0.84(s,3H),0.82(s,3H)。

实施例13

将0.05g(0.6mmol)实施例3制备的化合物3与0.014g(0.7mmol)L-酪氨酸甲酯、2mL甲醇混合，在冰浴、1000rpm磁力搅拌条件下加入0.05g(8mmol)氰基硼氢化钠，在室温下进行还原胺化反应1h；采用乙酸乙酯对所述还原胺化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为20mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和氯化钠溶液的体积为90mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与2mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：2)，得到0.02g白色固体的目标化合物13，产率35％。所述目标化合物13的结构为：

1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.01(d,2H),6.75(d,2H),6.04(m,1H),5.49(dd,1H),5.18(m,2H),4.56(m,1H),4.50(s,2H),4.37(m,1H),4.28(m,1H),4.18(m,1H),3.63(m,3H),3.25(s,1H),2.97(m,1H),2.57(t,2H),2.28(m,1H),2.06(m,2H),2.00(ddd,18H),1.92(m,2H),1.85(m,2H),1.82(m,1H),1.81(m,1H),1.74(m,1H),1.67(m,3H),1.65(m,3H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.49(m,2H),1.39(m,1H),1.33(m,3H),1.26(m,1H),1.21(m,1H),1.20(m,2H),1.11(s,3H),1.09(m,1H),1.03(m,1H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.85(m,1H),0.84(s,3H),0.82(s,3H)。

实施例14

将0.05g(0.6mmol)实施例3制备的化合物3与0.017g(0.7mmol)L-组氨酸甲酯盐酸盐、2mL甲醇混合，在冰浴、900rpm磁力搅拌条件下加入0.05g(8mmol)氰基硼氢化钠，在室温下进行还原胺化反应1h；采用乙酸乙酯对所述还原胺化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为10mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和氯化钠溶液的体积为100mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与1mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：1)，得到0.03g白色固体的目标化合物14，产率51％。所述目标化合物14的结构为：

1H NMR(600MHz,cdcl3)δ8.67(d,1H),7.63(d,1H),6.02(t,1H),5.90(dd,1H),4.99(m,1H),4.75(t,1H),4.55(m,1H),4.42(m,2H),4.26(m,1H),4.16(m,1H),3.66(s,3H),3.48(t,1H),3.14(m,1H),2.77(m,1H),2.55(m,2H),2.283(m,1H),2.062(m,2H),2.00(ddd,18H),1.92(m,2H),1.85(m,2H),1.82(m,1H),1.81(m,1H),1.74(m,1H),1.67(m,3H),1.65(m,3H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.49(m,2H),1.39(m,1H),1.33(m,3H),1.26(m,1H),1.21(m,1H),1.20(m,2H),1.11(s,3H),1.09(m,1H),1.03(m,1H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.85(m,1H),0.84(s,3H),0.82(s,3H)。

实施例15

将0.05g(0.6mmol)实施例3制备的化合物3与0.015g(0.7mmol)L-色氨酸甲酯盐酸盐、2mL甲醇混合，在冰浴、800rpm磁力搅拌条件下加入0.05g(8mmol)氰基硼氢化钠，在室温下进行还原胺化反应1h；采用乙酸乙酯对所述还原胺化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为50mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和氯化钠溶液的体积为50mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与5mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：5)，得到0.02g白色固体的目标化合物15，产率33％。所述目标化合物15的结构为：

1H NMR(600MHz,cdcl3)δ7.26(dd,1H),6.85(ddd,1H),6.76(ddd,1H),6.67(ddd,1H),6.26(t,1H),5.15(t,1H),4.92(m,1H),4.55(dd,1H),4.44(m,1H),4.28(t,1H),4.11(m,2H),3.68(s,3H),3.52(m,2H),3.45(m,1H),3.37(m,1H),2.54(m,2H),2.48(m,1H),2.20(m,1H),2.283(m,1H),2.062(m,2H),2.00(ddd,18H),1.92(m,2H),1.85(m,2H),1.82(m,1H),1.81(m,1H),1.74(m,1H),1.67(m,3H),1.65(m,3H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.49(m,2H),1.39(m,1H),1.33(m,3H),1.26(m,1H),1.21(m,1H),1.20(m,2H),1.11(s,3H),1.09(m,1H),1.03(m,1H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.85(m,1H),0.84(s,3H),0.82(s,3H)。

实施例16

将1g(21mmol)具有式V所示结构的化合物与10mL乙酸酐、10mL吡啶混合，在60℃、1000rpm磁力搅拌的条件下进行亲核取代反应3h；减压蒸馏，将得到的粗产品与5mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：5)，得到1.1g白色固体的化合物16，收率90％。所述化合物16的结构为：

实施例17

将1g(17mmol)实施例16制备的化合物16，5mL二氯甲烷，0.31g(11mmol)间氯过氧苯甲酸混合，在室温下进行初次氧化反应1h；向所述初次氧化反应结束后得到的物料中加40mL水，于1000rpm磁力搅拌2h，有白色固体析出，过滤得到澄清溶液，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与5mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：5)，得到0.92g白色固体的化合物17，产率90％。所述化合物17的结构为：

实施例18

将0.9g(15mmol)实施例17制备的化合物17，5mL四氢呋喃、0.83g(32mmol)高碘酸混合，在室温下进行二次氧化反应2h；采用乙酸乙酯对所述二次氧化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为40mL)，再依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液分别洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和碳酸氢钠溶液的体积为50mL，饱和氯化钠溶液的体积为50mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与5mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：5)，得到0.71g白色固体的化合物18，产率85％。所述化合物18的结构为：

实施例19

将0.033g(0.6mmol)实施例18制备的化合物18与0.013g(0.7mmol)L-亮氨酸甲酯盐酸盐、2mL甲醇混合，在冰浴、800rpm磁力搅拌条件下加入0.033g(5.3mmol)氰基硼氢化钠，在室温下进行还原胺化反应1h；采用乙酸乙酯对所述还原胺化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为10mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和氯化钠溶液的体积为100mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与10mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：10)，得到0.03g白色固体的目标化合物19，产率72％。所述目标化合物19的结构为：

1H NMR(600MHz,cdcl3)δ4.95(m,1H),4.25(t,1H),3.65(s,3H),2.88(m,1H),2.56(t,2H),2.00(ddd,9H),1.92(m,2H),1.85(m,2H),1.82(m,1H),1.81(m,1H),1.74(m,1H),1.67(m,3H),1.65(m,3H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.49(m,2H),1.39(m,1H),1.33(m,3H),1.26(m,1H),1.21(m,1H),1.20(m,2H),1.11(s,3H),1.09(m,1H),1.03(m,1H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.85(m,1H),0.84(s,3H),0.82(s,3H)。

实施例20

将0.033g(0.6mmol)实施例18制备的化合物18与0.012g(0.7mmol)L-缬氨酸甲酯盐酸盐、2mL乙酸乙酯混合，在冰浴、1000rpm磁力搅拌条件下加入0.033g(5.3mmol)硼氢化钠，在室温下进行还原胺化反应3h；采用乙酸乙酯对所述还原胺化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为20mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和氯化钠溶液的体积为90mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与9mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：9)，得到0.03g白色固体的目标化合物20，产率75％。所述目标化合物20的结构为：

1H NMR(600MHz,cdcl3)δ4.95(m,1H),4.25(t,1H),3.65(s,3H),2.88(m,1H),2.56(t,2H),2.00(ddd,9H),1.92(m,2H),1.85(m,2H),1.82(m,1H),1.81(m,1H),1.74(m,1H),1.67(m,3H),1.65(m,3H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.49(m,2H),1.39(m,1H),1.33(m,3H),1.26(m,1H),1.21(m,1H),1.20(m,2H),1.11(s,3H),1.09(m,1H),1.03(m,1H),0.98(s,3H),0.94(s,3H),0.96(s,3H),0.92(s,3H),0.85(m,1H),0.84(s,3H),0.82(s,3H)。

实施例21

将0.033g(0.6mmol)实施例18制备的化合物18与0.012g(0.7mmol)L-苏氨酸甲酯盐酸盐、2mL氯仿混合，在冰浴、1100rpm磁力搅拌条件下加入0.033g(5.3mmol)三乙酰基硼氢化钠，在室温下进行还原胺化反应6h；采用乙酸乙酯对所述还原胺化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为30mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和氯化钠溶液的体积为80mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与8mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：8)，得到0.04g白色固体的目标化合物21，产率50％。所述目标化合物21的结构为：

1H NMR(600MHz,cdcl3)δ4.95(m,1H),4.25(t,1H),3.65(s,3H),2.88(m,1H),2.56(t,2H),2.00(ddd,9H),1.92(m,2H),1.85(m,2H),1.82(m,1H),1.81(m,1H),1.74(m,1H),1.67(m,3H),1.65(m,3H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.49(m,2H),1.39(m,1H),1.33(m,3H),1.26(m,1H),1.21(m,1H),1.20(m,2H),1.11(s,3H),1.09(m,1H),1.03(m,1H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.85(m,1H),0.84(s,3H),0.82(s,3H)。

实施例22

将0.033g(0.6mmol)实施例18制备的化合物18与0.011g(0.7mmol)L-丝氨酸甲酯盐酸盐、2mL二氯甲烷混合，在冰浴、1200rpm磁力搅拌条件下加入0.033g(5.3mmol)氰基硼氢化钠，在室温下进行还原胺化反应9h；采用乙酸乙酯对所述还原胺化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为40mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和氯化钠溶液的体积为70mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与7mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：7)，得到0.028g白色固体的目标化合物22，产率73％。所述目标化合物22的结构为：

1H NMR(600MHz,cdcl3)δ4.95(m,1H),4.25(t,1H),3.65(s,3H),2.88(m,1H),2.56(t,2H),2.00(ddd,9H),1.92(m,2H),1.85(m,2H),1.82(m,1H),1.81(m,1H),1.74(m,1H),1.67(m,3H),1.65(m,3H),1.63(m,3H),1.53(m,2H),1.49(m,2H),1.39(m,1H),1.33(m,3H),1.26(m,1H),1.21(m,1H),1.20(m,2H),1.11(s,3H),1.09(m,1H),1.03(m,1H),0.94(s,3H),0.92(s,3H),0.85(m,1H),0.84(s,3H),0.82(s,3H)。

实施例23

将0.033g(0.6mmol)实施例18制备的化合物18与0.017g(0.7mmol)L-谷氨酸二甲酯盐酸盐、2mL四氯化碳混合，在冰浴、1200rpm磁力搅拌条件下加入0.033g(5.3mmol)氰基硼氢化钠，在室温下进行还原胺化反应1h；采用乙酸乙酯对所述还原胺化反应结束后得到的物料萃取3次(每次萃取所需乙酸乙酯的体积为50mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤4次得到澄清溶液(每次洗涤所需饱和氯化钠溶液的体积为60mL)，减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗产品与6mL乙酸乙酯混合，硅胶拌样后用于柱层析，以乙酸乙酯和正己烷的混合物为洗脱剂(乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：6)，得到0.028g白色固体的目标化合物23，产率67％。所述目标化合物23的结构为：

二醇型人参皂苷衍生物及其制备方法和应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。