专利摘要

本发明提供了一种氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物及其制备方法和应用。该化合物具有如下结构式：其中R1、R2、R3、R4、R5彼此相互独立地表示氢、甲氧基、苄氧基、甲基、苯基、氟、氯、溴、三氟甲基、氧三氟甲基、硝基、氰基或磺酰基，制备步骤包括在无机盐存在的条件下，将氘代二甲胺盐和过氧苯甲酰或其衍生物于有机溶剂中避光，于15至35℃反应15至20h后猝灭反应；无机盐为碱金属盐。该化合物可作为氘代二甲胺试剂，参与氘代二甲胺芳基化合物的合成。该合成策略具有条件温和、产率高、反应速率快、氘代率高等特点。

权利要求

1.一种氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物，其特征在于，所述化合物具有如下结构式：

其中R1、R2、R3、R4、R5彼此相互独立地表示氢、甲氧基、苄氧基、甲基、苯基、氟、氯、溴、三氟甲基、氧三氟甲基、硝基、氰基或磺酰基。

2.根据权利要求1所述的氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5均为氢。

3.权利要求1所述的氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括：

在无机盐存在的条件下，将氘代二甲胺盐和过氧苯甲酰或其衍生物于有机溶剂中避光，于15至35℃反应15至20h后猝灭反应，即得；

反应式为：

其中，R1、R2、R3、R4、R5彼此相互独立地表示氢、甲氧基、苄氧基、甲基、苯基、氟、氯、溴、三氟甲基、氧三氟甲基、硝基、氰基或磺酰基；A表示氘代二甲胺盐的酸部分；

所述无机盐为碱金属盐。

4.根据权利要求3所述的氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物，其特征在于，所述无机盐为磷酸氢二钾、碳酸钠或碳酸钾。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将氘代二甲胺盐溶于有机溶剂中，冷却至-5至5℃后，将反应体系置于避光条件下，加入过氧苯甲酰或其衍生物和无机盐，之后于15至35℃反应，15至20h后猝灭反应，即得。

6.根据权利要求3-5任一所述的制备方法，其特征在于，所述氘代二甲胺盐为氘代二甲胺盐酸盐。

7.根据权利要求3-5任一所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙醚或四氢呋喃。

8.根据权利要求3-5任一所述的制备方法，其特征在于，所述的猝灭为采用去离子水猝灭。

9.根据权利要求3-5任一所述的制备方法，其特征在于，所述反应在惰性气体保护下进行。

10.根据权利要求3-5任一所述的制备方法，其特征在于，所述过氧苯甲酰或其衍生物、氘代二甲胺盐和无机盐的摩尔比为1:1～2:2～4。

11.权利要求1所述氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物在制备氘代二甲胺类化合物中的应用。

12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述应用为采用氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物作为医药中间体制备氘代米非司酮或氘代喹奴普丁。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域,具体涉及一种新型氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

氘是氢的一种稳定同位素。相比于氢，氘可以形成更强的化学键，使药物分子更加稳定。人体试验已经发现氘替代可以改变药物的特性，例如半衰期(减少服药次数、可以降低剂量)、吸收、分布和毒性，同时保持原有的活性和选择性。氘代药物已经成为新药研发的新方向，是一种简单有效的药物开发模式。2017年，美国食品药品监督管理局通过世界上首个氘代药物氘代丁苯那嗪(AUSTEDOTM)(治疗亨廷顿舞蹈症及其相关的运动功能障碍)。目前已有多个氘代药物进入临床研究。

二甲氨基是在药物和生物活性分子中比较常见的基团,如

同时，二甲胺基也是易被代谢的位点。有研究表明，采用氘代二甲氨基替代二甲氨基，能够提高药物的代谢稳定性。

目前，还没有很好的方法合成氘代二甲胺类化合物。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物及其制备方法和应用，采用氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物可方便快捷地构建氘代二甲胺类药物，方法简便，氘代率高。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

一种氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物，具有如下结构式：

其中R1、R2、R3、R4、R5彼此相互独立地表示氢、甲氧基、苄氧基、甲基、苯基、氟、氯、溴、三氟甲基、氧三氟甲基、硝基、氰基或磺酰基；优选的，R1、R2、R3、R4、R5均为氢。

本发明第二目的在于提供上述氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物的制备方法，包括：

在无机盐存在的条件下，将氘代二甲胺盐和过氧苯甲酰或其衍生物于有机溶剂中避光，于15至35℃反应15至20h后猝灭反应，即得；所述无机盐为碱金属盐，优选磷酸氢二钾、碳酸钠或碳酸钾；

反应式为：

其中，R1、R2、R3、R4、R5彼此相互独立地表示氢、甲氧基、苄氧基、甲基、苯基、氟、氯、溴、三氟甲基、氧三氟甲基、硝基、氰基或磺酰基；A表示氘代二甲胺盐的酸部分。

优选的，所述制备方法包括如下步骤：

将氘代二甲胺盐溶于有机溶剂中，冷却至-5至5℃后，将反应体系置于避光条件下，加入过氧苯甲酰或其衍生物和无机盐，之后于15至35℃反应，15至20h后猝灭反应，即得。

优选的，所述氘代二甲胺盐为氘代二甲胺盐酸盐。

优选的，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙醚或四氢呋喃。

优选的，所述的猝灭为采用去离子水猝灭。

优选的，所述制备方法还包括纯化产物的步骤。

优选的，所述纯化产物包括萃取和柱层析。

优选的，所述萃取为乙酸乙酯萃取。

优选的，所述反应在惰性气体保护下进行。

优选的，所述的惰性气体为氩气或氮气。

优选的，所述过氧苯甲酰或其衍生物、氘代二甲胺盐和无机盐的摩尔比为1:1～2:2～4。

本发明第三目的在于提供所述氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物在制备氘代二甲胺类化合物中的应用。

优选的，所述应用为采用氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物作为医药中间体制备氘代米非司酮(Mifepristone)或氘代喹奴普丁(Quinupristin)。

本发明的有益效果在于：

1)氘代二甲羟胺苯甲酸酯，可作为氘代二甲胺试剂，参与氘代二甲胺芳基化合物的合成。该合成策略具有条件温和、产率高、反应速率快、氘代率高(99％)等特点。目前报道的氘代二甲胺芳基化合物的合成，主要是芳胺与氘代碘甲烷反应制得，该反应产率低，易生成季铵盐，官能团耐受差等特点。

2)该试剂的制备方法，具有操作简单，产率高，氘代率高(99％)等特点。我们发现二甲胺盐酸盐的含水量、投料顺序以及光照能影响试剂的氘代率。

3)该试剂可以参与含二甲胺芳基药物的氘代药物的合成，比如氘代米非司酮(Mifepristone)或氘代喹奴普丁(Quinupristin)。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于此。

实施例1

O-苯甲酰-N,N-二(甲基-d3)羟胺的制备：

100mLSchlenk管，用氩气置换三次。氩气保护下加入氢化钠(NaH)600mg(15mmol)和10mL无水N,N-二甲基甲酰胺，冷却至0℃。然后将叔丁基氨基甲酸酯600mg(5mmol)溶于10mL无水N,N-二甲基甲酰胺，缓慢注入Schlenk管中。最后将氘代碘甲烷2.2g(15mmol)溶于溶于10mL无水N,N-二甲基甲酰胺，缓慢注入Schlenk管中，0℃反应3小时。反应结束后，用水(150mL)淬灭反应液，随后加入50mL乙醚萃取三次。收集有机相，用50mL水洗两次。浓缩有机相，得到叔丁基二(甲基-d3)氨基甲酸酯。

将得到的叔丁基二(甲基-d3)氨基甲酸酯，冷却至0℃，加入10mL氯化氢的乙酸乙酯溶液(浓度为2mol/L)。升至室温，反应1h。用旋转蒸发仪旋干，得到白色固体，即氘代二甲胺盐酸盐(或直接根据现有技术制备氘代二甲胺盐酸盐)。

取得到的氘代二甲胺盐酸盐5mmol，溶于20mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃。随后于氮气保护下，加入过氧苯甲酰4.5mmol和磷酸氢二钾15mmol，升至25℃，避光反应17h。待反应完毕，加入100mL水，搅拌30分钟，用50mL乙酸乙酯萃取三次。浓缩有机相，硅胶柱层析，得到O-苯甲酰-N,N-二(甲基-d3)羟胺342mg，产率40％。

1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(d,J＝7.7Hz,2H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.89,132.95,129.33,128.30.

实施例2

O-(4-氟苯甲酰)-N,N-二(甲基-d3)羟胺的制备：

100mLSchlenk管，用氩气置换三次。氩气保护下加入氢化钠(NaH)600mg(15mmol)和10mL无水N,N-二甲基甲酰胺，冷却至0℃。然后将叔丁基氨基甲酸酯600mg(5mmol)溶于10mL无水N,N-二甲基甲酰胺，缓慢注入Schlenk管中。最后将氘代碘甲烷2.2g(15mmol)溶于溶于10mL无水N,N-二甲基甲酰胺，缓慢注入Schlenk管中，0℃反应3小时。反应结束后，用水(150mL)淬灭反应液，随后加入50mL乙醚萃取三次。收集有机相，用50mL水洗两次。浓缩有机相，得到叔丁基二(甲基-d3)氨基甲酸酯。

将得到的叔丁基二(甲基-d3)氨基甲酸酯，冷却至0℃，加入10mL氯化氢的乙酸乙酯溶液(浓度为2mol/L)。升至室温，反应1h。用旋转蒸发仪旋干，得到白色固体，即氘代二甲胺盐酸盐(或直接根据现有技术制备氘代二甲胺盐酸盐)。

取得到的氘代二甲胺盐酸盐5mmol，溶于20mL无水N,N-二甲基乙酰胺中，冷却至-5℃。随后于氩气保护下，加入4-氟苯甲过氧酸酐5mmol和碳酸钠20mmol，升至15℃，避光反应20h。待反应完毕，加入100mL水，搅拌30分钟，用50mL乙酸乙酯萃取三次。浓缩有机相，硅胶柱层析，得到O-(4-氟苯甲酰)-N,N-二(甲基-d3)羟胺331mg，产率35％。

1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.01(dd,J＝8.9,5.4Hz,2H),7.10(t,J＝8.7Hz,2H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ166.78,164.38(d,J＝94.9Hz),131.98(d,J＝9.3Hz),125.52(d,J＝3.1Hz),115.57(d,J＝22.0Hz).19F NMR(471MHz,Chloroform-d)δ-105.36.

实施例3

O-(3,4-二氯苯甲酰)-N,N-二(甲基-d3)羟胺的制备：

100mLSchlenk管，用氩气置换三次。氩气保护下加入氢化钠(NaH)600mg(15mmol)和10mL无水N,N-二甲基甲酰胺，冷却至0℃。然后将叔丁基氨基甲酸酯600mg(5mmol)溶于10mL无水N,N-二甲基甲酰胺，缓慢注入Schlenk管中。最后将氘代碘甲烷2.2g(15mmol)溶于溶于10mL无水N,N-二甲基甲酰胺，缓慢注入Schlenk管中，0℃反应3小时。反应结束后，用水(150mL)淬灭反应液，随后加入50mL乙醚萃取三次。收集有机相，用50mL水洗两次。浓缩有机相，得到叔丁基二(甲基-d3)氨基甲酸酯。

将得到的叔丁基二(甲基-d3)氨基甲酸酯，冷却至0℃，加入10mL氯化氢的乙酸乙酯溶液(浓度为2mol/L)。升至室温，反应1h。用旋转蒸发仪旋干，得到白色固体，即氘代二甲胺盐酸盐(或直接根据现有技术制备氘代二甲胺盐酸盐)。

取得到的氘代二甲胺盐酸盐5mmol，溶于20mL无水乙醚中，冷却至5℃。随后于氮气保护下，加入3,4-二氯苯甲过氧酸酐2.5mmol和碳酸钾5mmol，升至35℃，避光反应15h。待反应完毕，加入100mL水，搅拌30分钟，用50mL乙酸乙酯萃取三次。浓缩有机相，硅胶柱层析，得到O-(3,4-二氯苯甲酰)-N,N-二(甲基-d3)羟胺455mg，产率38％。

1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.09,137.70,132.96,131.29,130.55,129.10,128.52.

实施例4

O-(4-氧甲基苯甲酰)-N,N-二(甲基-d3)羟胺的制备：

取氘代二甲胺盐酸盐2.5mmol，溶于20mL四氢呋喃中，冷却至-2℃。随后于氮气保护下，加4-氧甲基苯甲过氧酸酐2.5mmol和磷酸氢二钾5mmol，升至25℃，避光反应17h。待反应完毕，加入100mL水，搅拌30分钟，用50mL乙酸乙酯萃取三次。浓缩有机相，硅胶柱层析，得到O-(4-氧甲基苯甲酰)-N,N-二(甲基-d3)羟胺，产率56％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.94(d,J＝8.9Hz,2H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),3.83(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.63,163.32,132.00,131.36,121.54,113.55,55.35.

实施例5

O-(4-溴苯甲酰)-N,N-二(甲基-d3)羟胺的制备：

取氘代二甲胺盐酸盐2.5mmol，溶于20mL四氢呋喃中，冷却至-2℃。随后于氮气保护下，加4-溴苯甲过氧酸酐2.5mmol和磷酸氢二钾5mmol，升至25℃，避光反应17h。待反应完毕，加入100mL水，搅拌30分钟，用50mL乙酸乙酯萃取三次。浓缩有机相，硅胶柱层析，得到O-(溴苯甲酰)-N,N-二(甲基-d3)羟胺，产率62％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.21,131.70,130.91,128.15,128.13.

实施例6

O-(邻苯基苯甲酰)-N,N-二(甲基-d3)羟胺的制备：

取氘代二甲胺盐酸盐5mmol，溶于20mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，冷却至2℃。随后于氮气保护下，加邻苯基苯甲过氧酸酐2.5mmol和磷酸氢二钾10mmol，升至20℃，避光反应18h。待反应完毕，加入100mL水，搅拌30分钟，用50mL乙酸乙酯萃取三次。浓缩有机相，硅胶柱层析，得到O-(邻苯基苯甲酰)-N,N-二(甲基-d3)羟胺，产率44％。

1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.53(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.45–7.31(m,7H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.85,141.13,131.15,130.27,129.49,128.47,128.22,127.29,127.22.

实施例7

根据米非司酮的合成及其类似物现有技术的合成过程中，用到对二甲氨基苯基溴化镁。而该格式试剂可由对二甲氨基溴苯与镁粉反应制备。(米非司酮及其类似物在我国的合成进展_刘云.Chinese Journalof Pharmaceuticals 1990,30(7))

用本专利的氘代二甲胺试剂，可以与对溴苯基新戊二醇硼酸酯，在三氟甲磺酸铜的催化下，生成对氘代二甲胺溴苯，进而可以合成氘代药物米非司酮。

对氘代二甲胺溴苯的制备：

取溴苯基新戊二醇硼酸酯(0.2mmol，54.0mg)，O-苯甲酰-N,N-二(甲基-d3)羟胺(0.3mmol，51.4mg)，三氟甲磺酸铜(0.02mmol，7.2mg),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.02mmol,12mg)和叔丁醇锂(0.3mmol，24mg)于25mL的schlenk管中，加入1mL四氢呋喃，氮气保护，室温反应2小时。浓缩，硅胶柱层析，得到对氘代二甲胺溴苯,产率83％，氘代率99％。

1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.30(d,J＝9.0Hz,2H),6.58(d,J＝9.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.51,131.64,113.98,108.37.

反应式为：

实施例8

奎奴普丁(quinupristin)为半合成的天然产物衍生物，与达福普汀(dalfopristin)组成的抗生素复合制剂于1999年首次在英国上市，商品名Synercid。由结构可以看出，该天然产物由六个氨基酸组成的环肽。其中一个氨基酸为3-(4-(二甲氨基)苯基)-2-(甲基氨基)丙酸。

用本专利的氘代二甲胺试剂，可以与甲基2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼己环-2-基)苯基)丙酸酯，在三氟甲磺酸铜的催化下，生成甲基2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-(氘代二甲氨基)苯基)丙酸酯。

甲基2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-(氘代二甲氨基)苯基)丙酸酯制备：

取甲基2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼己环-2-基)苯基)丙酸酯(0.2mmol，81.0mg)，N,N-二(甲基-d3)-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺(0.3mmol，72.4mg)，三氟甲磺酸铜(0.02mmol，7.2mg),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.02mmol,12mg)和叔丁醇锂(0.3mmol，24mg)于25mL的schlenk管中，加入1mL四氢呋喃，氮气保护，室温反应2小时。浓缩，硅胶柱层析，得到甲基2-((叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-(氘代二甲氨基)苯基)丙酸酯，产率71％，氘代率99％。

1H NMR(400MHz,Chloroform-d,1:1.2rotamers)δ7.05(dd,J＝15.2,8.3Hz,2H),6.66(d,J＝8.7Hz,2H),4.88(dd,J＝10.1,5.5Hz,0.45H),4.45(dd,J＝10.4,4.6Hz,0.55H),3.72(d,J＝5.8Hz,3H),3.19(td,J＝14.5,5.0Hz,1H),2.91(dd,J＝14.4,10.6Hz,1H),2.72(s,3H),1.37(d,J＝11.6Hz,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.16,171.82,155.84,155.02,149.57,129.56,129.48,125.37,125.15,112.90,112.80,80.07,79.81,61.86,59.57,52.01,34.54,34.03,32.62,31.78,28.21.

反应式为：

一种氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物及其制备方法和应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。