专利摘要
本发明公开了一种CephanolideC的合成方法,该方法以商业可得的5‑溴‑2‑甲基苯甲醚为合成原料,经过根岸英一反应与甲氧基对位卤化、二异丙基胺锂甲酰化反应,所得产物与3‑戊烯‑2‑酮发生罗宾森环化反应,再经Luche还原、水解、酯化反应得到内脂型化合物,再通过二异丁基氢化铝还原后酸处理得到赫克反应前体,经过钯催化的羰酯化偶联反应,然后通过酯化、还原羰基,再通过2,3‑二氯‑5,6‑二氰对苯醌和氯铬酸吡啶连续氧化、脱甲基、三氟甲磺酰基保护羟基,再用钯催化消除,实现了CephanolideC的首次化学合成。本发明合成路线具有简洁高效、操作简便、成本低廉等优点,适用于CephanolideC的大量合成,为天然产物CephanolideC的生物活性评价提供了重要物质基础。
权利要求
1.一种Cephanolide C的合成方法,其特征在于它由下述步骤组成:
(1)将式1化合物与4-溴丁酸乙酯锌试剂进行根岸英一反应后,对反应产物进行卤化,得到式2化合物,式2化合物与甲酸甲酯在二异丙基胺锂作用下-78℃到室温反应,反应产物与3-戊烯-2-酮和三氟甲磺酸铜反应,得到式3所示环己烯酮化合物;
(2)将式3所示环己烯酮化合物溶于甲醇中,并加入三氯化铈和硼氢化钠还原,得到式4所示羟基酯化合物,式4所示羟基酯化合物用氢氧化钠水解后与碳二亚胺反应,得到式5所示内酯化合物;
(3)将式5所示内酯化合物和二异丁基氢化铝在-78℃下反应,得到式6所示羟醛化合物,式6所示羟醛化合物在有机酸作用下生成式7所示缩醛化合物;
(4)将式7所示缩醛化合物加入甲苯中,与钯源、碱、配体、一氧化碳反应,得到式8所示羰基化合物,式8所示羰基化合物与间氯过氧苯甲酸、三氟化硼乙醚反应,得到式9所示粗榧萜类骨架化合物;
(5)将式9所示粗榧萜类骨架化合物溶于有机溶剂中,加入三氟甲磺酸和三乙基硅氢,室温反应,得到式10所示化合物;将式10所示化合物与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌在二氯甲烷与水体积比为1:1的混合溶液中反应,得到化合物11;
(6)将化合物11用氯铬酸吡啶氧化后得到化合物12,化合物12用三溴化硼脱甲基,得到化合物13;
(8)将化合物13用三氟甲磺酰基保护得到化合物14,化合物14在钯催化作用下得到式15所示天然产物Cephanolide C;
上述的式2~7中,X代表Br或I。
2.根据权利要求1所述Cephanolide C的合成方法,其特征在于:在步骤(2)中,所述碳二亚胺为二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的任意一种。
3.根据权利要求1所述Cephanolide C的合成方法,其特征在于:在步骤(3)中,所述的有机酸为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、樟脑磺酸中的任意一种。
4.根据权利要求1所述Cephanolide C的合成方法,其特征在于:在步骤(4)中,式7所示缩醛化合物与钯源、碱、配体的摩尔比为1:0.01~0.03:1.5~2.5:0.03~0.05。
5.根据权利要求4所述Cephanolide C的合成方法,其特征在于:在步骤(4)中,所述的钯源为醋酸钯、四三苯基膦钯、四三苯基膦氯化钯、三氟醋酸钯、氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯中的任意一种。
6.根据权利要求4所述Cephanolide C的合成方法,其特征在于:在步骤(4)中,所述的碱为碳酸钾、磷酸钾、醋酸钠、碳酸铯、新戊酸涩、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基醋酸铵、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺中的任意一种。
7.根据权利要求4所述Cephanolide C的合成方法,其特征在于:在步骤(4)中,所述的配体为三苯基膦、三(邻甲基苯基)膦、三甲基膦、三环己基膦、三环己基膦氟硼酸盐、三叔丁基膦、三正丁基膦、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯中的任意一种。
8.根据权利要求1所述Cephanolide C的合成方法,其特征在于:在步骤(4)中,式7所示缩醛化合物与钯源、碱、配体、一氧化碳反应的温度为80~110℃,反应时间为15~24小时。
9.根据权利要求1所述Cephanolide C的合成方法,其特征在于:在步骤(5)中,所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的任意一种。
说明书
技术领域
本发明属于天然产物的合成技术领域,具体涉及一种Cephanolide C的合成方法。
背景技术
粗榧科类植物为我们提供了一个庞大的具有各种生物学特性的、结构多样的天然产物家族。这其中尤其重要的是具有抗肿瘤活性的天然产物。在这些次生代谢产物中,二萜类天然产物具有着引人入胜的结构特征。1978年,粗榧属的第一个二萜类天然产物海南粗榧内酯被Buta等人从海南粗榧的种子中分离发现,并且被证明具有着较好的抗肿瘤活性。2017年,中国科学院上海药物研究所岳建民等人又从粗榧中提取了十种新的二萜类天然产物Cephanolide(A-J)(J.Nat.Prod.,2017,80,3159-3166)。这十种天然产物的发现为粗榧类二萜天然产物的生物合成路径提出了一种新的可能。截止目前,国内外尚未有相关的化学合成方法报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种化学合成天然产物Cephanolide C的方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成:
1、将式1化合物与4-溴丁酸乙酯锌试剂进行根岸英一反应后,对反应产物进行卤化,得到式2化合物,式2化合物与甲酸甲酯在二异丙基胺锂作用下-78℃到室温反应,反应产物与3-戊烯-2-酮和三氟甲磺酸铜反应,得到式3所示环己烯酮化合物。
2、将式3所示环己烯酮化合物溶于甲醇中,并加入三氯化铈和硼氢化钠还原,得到式4所示羟基酯化合物,式4所示羟基酯化合物用氢氧化钠水解后与碳二亚胺反应,得到式5所示内酯化合物。
3、将式5所示内酯化合物和二异丁基氢化铝在-78℃下反应,得到式6所示羟醛化合物,式6所示羟醛化合物在有机酸作用下生成式7所示缩醛化合物。
4、将式7所示缩醛化合物加入甲苯中,与钯源、碱、配体、一氧化碳反应,得到式8所示羰基化合物,式8所示羰基化合物与间氯过氧苯甲酸、三氟化硼乙醚反应,得到式9所示粗榧萜类骨架化合物。
5、将式9所示粗榧萜类骨架化合物溶于有机溶剂中,加入三氟甲磺酸和三乙基硅氢,室温反应,得到式10所示化合物;将式10所示化合物与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌在二氯甲烷与水体积比为1:1的混合溶液中反应,得到化合物11。
6、将化合物11用氯铬酸吡啶氧化后得到化合物12,化合物12用三溴化硼脱甲基,得到化合物13。
8、将化合物13用三氟甲磺酰基保护得到化合物14,化合物14在钯催化作用下得到式15所示化合物,即天然产物Cephanolide C,其合成路线如下所示:
上述的式2~7中,X代表Br或I。
上述步骤2中,所述碳二亚胺为二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的任意一种。
上述步骤3中,所述的有机酸为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、樟脑磺酸中的任意一种。
上述步骤4中,式7所示缩醛化合物与钯源、碱、配体的摩尔比为1:0.01~0.03:1.5~2.5:0.03~0.05。
上述步骤4中,所述的钯源为醋酸钯、四三苯基膦钯、四三苯基膦氯化钯、三氟醋酸钯、氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯中的任意一种。所述的碱为碳酸钾、磷酸钾、醋酸钠、碳酸铯、新戊酸涩、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基醋酸铵、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺中的任意一种。所述的配体为三苯基膦、三(邻甲基苯基)膦、三甲基膦、三环己基膦、三环己基膦氟硼酸盐、三叔丁基膦、三正丁基膦、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯中的任意一种。
上述步骤4中,式7所示缩醛化合物与钯源、碱、配体、一氧化碳反应的温度为80~110℃,反应时间为15~24小时。
上述步骤5中,所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的任意一种。
本发明以商业可得的5-溴-2-甲基苯甲醚为合成原料,经过根岸英一反应与甲氧基对位卤化、二异丙基胺锂甲酰化反应,所得产物与3-戊烯-2-酮发生罗宾森环化反应,再经Luche还原、水解、酯化反应得到内脂型化合物,再通过二异丁基氢化铝还原后酸处理得到赫克反应前体,经过钯催化的羰酯化偶联反应,然后通过酯化、还原羰基,再通过2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌和氯铬酸吡啶连续氧化、脱甲基、三氟甲磺酰基保护羟基,再用钯催化消除,实现了Cephanolide C的首次化学合成。本发明合成路线具有简洁高效、操作简便、成本低廉等优点,适用于Cephanolide C的大量合成,为天然产物Cephanolide C的生物活性评价提供了重要物质基础。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明,但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
1、向500mL干燥的圆底烧瓶中加入24.1g(120mmol)式1所示的5-溴-2-甲基苯甲醚、539mg(2.4mmol)醋酸钯、1.1g(4.8mmol)S-Phos,然后加入50mL脱气四氢呋喃,在氮气保护下室温搅拌5分钟,然后加入300mL0.6mol/L 4-溴丁酸乙酯锌试剂的四氢呋喃溶液,50℃搅拌5小时,然后用乙酸乙酯与饱和氯化铵水溶液萃取,收集有机相,硫酸钠干燥,旋干后用石油醚与乙酸乙酯过柱,得到式16所示的化合物27.8g,其产率为98%,结构表征数据如下:
将27.8g(117.6mmol)式16所示化合物溶解于100mL醋酸中,然后加入19.6g(117.6mmol)醋酸银和29.8g(117.6mmol)碘,室温搅拌10小时,用饱和硫代硫酸钠水溶液与饱和碳酸氢钠水溶液体积比为1:1的混合溶液洗涤(100mLx3次),乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩得到式2-1化合物39.6g,其产率为93%,结构表征数据如下:
向500mL圆底烧瓶中加入39.6g(109.4mmol)式2-1化合物,在氮气保护下加入20mL四氢呋喃,将体系置于-78℃,边搅拌边用注射器滴加165mL1mol/L二异丙基胺锂的四氢呋喃溶液,继续在-78℃搅拌40分钟后加入20mL甲酸甲酯,在-78℃搅拌15分钟后室温反应3小时,然后用饱和氯化铵淬灭,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,减压下除去有机溶剂,剩余物用硅胶柱层析分离,得到式17所示1,3-二羰基化合物的粗产物40g,直接做下一步。
向500mL圆底烧瓶中加入式17所示1,3-二羰基化合物的粗产物40g,在氮气保护下加入300mL四氢呋喃、15mL(152.4mmol)3-戊烯-2-酮,搅拌5分钟后加入7.4g(20.4mmol)三氟甲磺酸铜,50℃反应7天,降温浓缩后直接过柱,得到式3-1所示环己烯酮化合物与其差向异构体38.9g(4:1),两步产率为78%,结构表征数据如下:
2、将38.9g(85.3mmol)式3-1所示环己烯酮化合物与其差向异构体加入150mL甲醇中,再加入38g(102.4mmol)七水合三氯化铈,然后在30分钟内分四次加入2.6g(68.24mmol)硼氢化钠,搅拌2小时后用饱和氯化铵水溶液淬灭,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥后浓缩过柱,得到式4-1所示羟基酯化合物25.4g,产率为65%,结构表征数据如下:
将25.4g式4-1所示羟基酯化合物溶解于160mL去离子水和甲醇体积比为1:1的混合液中,加入2.4g(60.9mmol)氢氧化钠,50℃搅拌18小时,冷却至室温,用1mol/L盐酸酸化到pH=1-2,二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,得到式18所示羧酸化合物粗品23.7g,直接做下一步。
将23.7g式18所示羧酸化合物粗品用100mL二氯甲烷溶解,0℃下加入12.7g(66.1mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1.3g(11.02mmol)4-二甲基氨基吡啶,然后室温搅拌12小时,用饱和食盐水淬灭,二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,旋干过柱,得到式5-1所示内酯化合物14.2g,两步总收率62%,结构表征数据如下:
3、在250mL烘干的圆底烧瓶中加入10g(24.2mmol)式5-1所示内酯化合物,在氮气保护下加入100mL二氯甲烷,-78℃搅拌5分钟,然后加入32.2mL1.5mol/L二异丙基氢化铝的甲苯溶液,持续在此温度下搅拌12小时,用饱和氯化铵淬灭,二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,柱色谱层析得到式6-1所示羟醛化合物9.0g,其产率为90%,结构表征数据如下:
将8g(19.2mmol)式6-1所示羟醛化合物溶于160mL甲醇中,然后加入484mg(1.92mmol)对甲苯磺酸吡啶盐,在50℃下反应7小时后加水淬灭,然后用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥后过柱,得到式7-1所示缩醛化合物4.8g,收率60%,其结构表征数据如下:
4、取一干燥的100mL烧瓶,加入4g(9.4mmol)式7-1所示缩醛化合物、42mg(0.188mmol)醋酸钯、100mg(0.376mmol)三苯基膦、2.6g(18.8mmol)碳酸钾,打入50mL脱气甲苯,然后用CO鼓泡10分钟,90℃搅拌18小时后冷却到室温,用二氯甲烷过硅胶板冲洗,旋干后过柱分离,得到式8所示羰基化合物2.8g,其产率为90%,结构表征数据如下:
将2.0g(6.10mmol)式8所示羰基化合物溶于30mL二氯甲烷,0℃下加入1.90g(9.16mmol)间氯过氧苯甲酸,然后加入0.90mL(7.32mmol)三氟化硼乙醚,搅拌1小时后,加入2.6mL(18.30mmol)三乙胺,然后将反应恢复到室温,加水淬灭,二氯甲烷萃取后无水硫酸钠干燥过柱,得到式9所示粗榧萜类骨架化合物1.8g,其产率为92%,结构表征数据如下:
5、将1.0g(3.2mmol)式9所示粗榧萜类骨架化合物溶于20mL二氯甲烷中,加入2.8mL(32mmol)三氟甲磺酸、5mL(32mmol)三乙基硅氢,室温搅拌20小时,再加入2.8mL(32mmol)三氟甲磺酸、5mL(32mmol)三乙基硅氢,继续搅拌20小时,然后加入预冷的饱和碳酸氢钠水溶液5mL,二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥旋干过柱,得到式10所示化合物668mg,产率70%,结构表征数据如下:
取500mg(1.7mmol)化合物10溶解于10mL体积比为1:1水和二氯甲烷溶液中,加入0.75g(3.4mmol)2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌,室温搅拌8小时,用硫代硫酸钠淬灭,二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥后过柱,得到400mg化合物11,其产率为75%,结构表征数据如下:
6、将400mg(1.28mmol)化合物11溶于12mL干燥的苯中,加入1.4g(6.4mmol)氯铬酸吡啶、1.76g(12.8mmol)醋酸钠、1.2g硅胶,50℃反应5小时后冷却至室温,用硅胶板过滤,乙酸乙酯冲洗,旋干,过柱得到269mg化合物12,其产率为64%,结构表征数据如下:
将250mg(0.75mmol)化合物12溶于5mL二氯甲烷中,在-78℃下加入3.75mL1.0mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液,缓慢升温至-15℃,继续搅拌15小时后用碳酸氢钠淬灭,恢复到室温后用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,旋干后得到化合物13的粗产物,直接做下一步。
7、将上一步得到的化合物13的粗产物溶于5mL二氯甲烷中,在0℃下加入126μL(0.75mmol)三氟甲磺酸酐、91μL(1.13mmol)吡啶,搅拌1小时后用碳酸氢钠淬灭,二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压下除去二氯甲烷,得到234mg化合物14,两步总产率70%,结构表征数据如下:1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ7.58(s,1H),4.89(t,J=4.8Hz,1H),3.61–3.57(m,1H),3.55(t,J=4.6Hz,1H),3.16–3.10(m,1H),2.79(d,J=18.7Hz,1H),2.66(dd,J=18.1,3.2Hz,1H),2.54(s,1H),2.39(s,3H),1.80(dd,J=14.8,10.2Hz,1H),1.53(d,J=6.0Hz,1H),1.50(s,1H),0.93(d,J=7.0Hz,3H)。
取200mg(0.44mmol)化合物14溶解于5mL脱气的二氯乙烷中,加入1mg(0.0044mmol)醋酸钯、2mg(0.0088mmol)三苯基膦、72mg(0.88mmol)醋酸钠,50℃搅拌18小时后冷却到室温,乙酸乙酯冲洗过硅胶板,旋干后过柱,得到式15所示化合物,即天然产物Cephanolide C 118mg,其产率为90%,结构表征数据如下:1H NMR(600MHz,氘代甲醇)δ7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.33(d,J=7.7Hz,1H),4.90(t,J=4.9Hz,1H),3.51–3.45(m,1H),3.43(d,J=18.4Hz,1H),3.01(ddd,J=9.6,5.0,2.4Hz,1H),2.71(dd,J=17.6,3.1Hz,1H),2.61(d,J=18.4Hz,1H),2.38(s,3H),1.86(dd,J=14.8,10.3Hz,1H),1.37(dtd,J=14.8,4.7,1.9Hz,1H),1.23–1.17(m,1H),0.83(d,J=7.0Hz,3H)。
实施例2
在实施例1的步骤2中,所用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐用等摩尔二环己基碳二亚胺替换,该步骤的其他步骤与实施例1相同,得到式5-1所示内酯化合物,两步总收率为57%。其他步骤与实施例1相同。
实施例3
在实施例1的步骤3中,所用对甲苯磺酸吡啶盐用等摩尔对甲苯磺酸替换,该步骤的其他步骤与实施例1相同,得到式7-1所示缩醛化合物,产率为58%。其他步骤与实施例1相同。
一种CephanolideC的合成方法专利购买费用说明
Q:办理专利转让的流程及所需资料
A:专利权人变更需要办理著录项目变更手续,有代理机构的,变更手续应当由代理机构办理。
1:专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2:按规定缴纳著录项目变更手续费。
3:同时提交相关证明文件原件。
4:专利权转移的,变更后的专利权人委托新专利代理机构的,应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A:(1)直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,(2)通过代办处缴纳,(3)通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q:专利转让变更,多久能出结果
A:著录项目变更请求书递交后,一般1-2个月左右就会收到通知,国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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