专利摘要

本发明涉及结构式Ⅰ所示芳香酰腙衍生物及其药学上可接受的盐，药物组合物以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用：其中，R选自：三氟甲基、硝基、3‑甲基‑4‑硝基、3‑羟基‑4‑硝基、3‑硝基‑4‑羟基、羟基、二羟基、二硝基、3‑甲氧基‑4‑羟基或三羟基；Y选自：羟基、二羟基、2‑羟基‑3‑甲氧基、2‑羟基‑4‑甲氧基、2‑羟基‑5‑甲氧基、2‑羟基‑6‑甲氧基、3‑羟基‑2‑甲氧基、3‑羟基‑4‑甲氧基、3‑羟基‑5‑甲氧基、3‑羟基‑6‑甲氧基、4‑羟基‑2‑甲氧基、4‑羟基‑3‑甲氧基、4‑羟基‑3，5‑二甲氧基、三羟基、4‑羟基‑3‑乙氧基或4‑羟基‑3，5‑二甲基；W选自：CH或N；Z选自：CH或N。

权利要求

1.一类化学结构式Ⅰ所示芳香酰腙衍生物及其药学上可接受的盐在制备流感病毒神经氨酸酶H1N1抑制剂中的应用：

其中，芳香酰腙衍生物选自下列化合物：

4-羟基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-3-甲氧基-4-羟基苯甲酰腙或4-羟基苯甲醛-2,4-二羟基苯甲酰腙。

说明书

技术领域

本发明涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是芳香酰腙衍生物、其制备方法及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。

背景技术

芳香酰腙衍生物具有抗病毒、抗肿瘤、抗炎、镇痛、抗精神病及抗菌等生物活性[Drug DiscoveryToday,2016,21(6):868-872]。

2005年，Silva等[Bioorganic&Medicinal Chemistry,2005,13(10):3431-3437]描述了噻吩-2-甲醛衍生物和3,4-亚甲二氧基苯甲酰肼在乙醇中脱水缩合得到一系列新型酰腙衍生物，并评价了其血管舒张活性。

2010年，Cui等[European Journal ofMedicinal Chemistry,2010,45(12):5576-5584]描述了苯甲醛衍生物和呋喃酰肼衍生物在乙醇中回流制得了含有呋喃环的酰腙衍生物，并评价了其抗肿瘤生物活性。

2010年，Andrade等[Journal ofCombinatorial Chemistry,2010,12(2):245-247]描述了异烟酰肼和醛或酮类化合物的微波辅助有机制备方法制得了酰腙类化合物。

2014年，Filho等[European Journal of Organic Chemistry,2014,2014(29):6411-6417]描述了CeCl3·7H2O催化下，酰肼类化合物和醛类化合物经缩合反应获得酰腙衍生物。

2017年，Oliveira等[Molecules,2017,22(9):1457]描述了异烟酰肼和含有各种N-杂环吲哚、吲唑或咪唑的甲醛衍生物在对甲苯磺酸催化下，通过机械化学方法制备了一系列异烟酰腙衍生物，并测试了其对结核分枝杆菌细胞生长的抑制活性。

2017年，Filho等[Green Chemistry,2017,19(9):2212-2224]描述了醛或酮类化合物和酰肼类化合物，在乙酸催化下，通过研磨化学制备方法制备了一系列酰腙类衍生物。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一类芳香酰腙衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ所示芳香酰腙衍生物及其药学上可接受的盐：

其中，R选自：3-三氟甲基、4-三氟甲基、5-三氟甲基、6-三氟甲基、3-硝基、4-硝基、5-硝基、6-硝基、3-甲基-4-硝基、3-羟基-4-硝基、3-硝基-4-羟基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、2，3-二羟基、3，5-二羟基、2，4-二羟基、3，4-二羟基、3，5-二硝基、3-甲氧基-4-羟基或3，4，5-三羟基；Y选自：2-羟基、3-羟基、4-羟基、2，4-二羟基、3，4-二羟基、2，5-二羟基、3，5-二羟基、2，6-二羟基、2-羟基-3-甲氧基、2-羟基-4-甲氧基、2-羟基-5-甲氧基、2-羟基-6-甲氧基、3-羟基-2-甲氧基、3-羟基-4-甲氧基、3-羟基-5-甲氧基、3-羟基-6-甲氧基、4-羟基-2-甲氧基、4-羟基-3-甲氧基、4-羟基-3，5-二甲氧基、2,3,4-三羟基、4-羟基-3-乙氧基或4-羟基-3，5-二甲基；W选自：CH或N；Z选自：CH或N。

进一步的，优选的化合物选自：3-羟基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙、4-羟基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙、4-羟基-3-乙氧基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙、2,4-二羟基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙、3,4-二羟基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙、3-羟基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙、4-羟基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙、3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙、2,4-二羟基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙、4-吡啶甲醛-4-硝基苯甲酰腙、4-羟基苯甲醛-3-甲基-4-硝基苯甲酰腙、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-3-甲基-4-硝基苯甲酰腙、3,4-二羟基苯甲醛-3-甲基-4-硝基苯甲酰腙、2,4-二羟基苯甲醛-3-甲基-4-硝基苯甲酰腙、4-羟基苯甲醛-3-羟基-4-硝基苯甲酰腙、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-3-羟基-4-硝基苯甲酰腙、3,4-二羟基苯甲醛-3-羟基-4-硝基苯甲酰腙、2,4-二羟基苯甲醛-3-羟基-4-硝基苯甲酰腙、3-羟基苯甲醛-3-羟基苯甲酰腙、4-羟基苯甲醛-3-羟基苯甲酰腙、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-3-羟基苯甲酰腙、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-3-羟基苯甲酰腙、2,4-二羟基苯甲醛-3-羟基苯甲酰腙、3-羟基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙、4-羟基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙、3,4-二羟基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙、2,4-二羟基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙、4-吡啶甲醛-4-羟基苯甲酰腙、4-羟基苯甲醛-3,5-二羟基苯甲酰腙、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-3,5-二羟基苯甲酰腙、2,4-二羟基苯甲醛-3,5-二羟基苯甲酰腙、4-吡啶甲醛-3,5-二羟基苯甲酰腙、3,4-二羟基苯甲醛-3,5-二羟基苯甲酰腙、4-羟基苯甲醛-4-三氟甲基苯甲酰腙、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-4-三氟甲基苯甲酰腙、2,4-二羟基苯甲醛-4-三氟甲基苯甲酰腙、4-羟基苯甲醛-3,5-二硝基苯甲酰腙、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-3,5-二硝基苯甲酰腙、2,4-二羟基苯甲醛-3,5-二硝基苯甲酰腙、4-羟基苯甲醛-3-甲氧基-4-羟基苯甲酰腙、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-3-甲氧基-4-羟基苯甲酰腙、2,4-二羟基苯甲醛-3-甲氧基-4-羟基苯甲酰腙、4-羟基苯甲醛-3,4,5-三羟基苯甲酰腙、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-3,4,5-三羟基苯甲酰腙、2,4-二羟基苯甲醛-3,4,5-三羟基苯甲酰腙、4-羟基苯甲醛-2,4-二羟基苯甲酰腙、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-2,4-二羟基苯甲酰腙、2,4-二羟基苯甲醛-2,4-二羟基苯甲酰腙、4-羟基苯甲醛-3,4-二羟基苯甲酰腙、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-3,4-二羟基苯甲酰腙或2,4-二羟基苯甲醛-3,4-二羟基苯甲酰腙。

本发明技术方案的第二方面是提供了芳香酰腙衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：

其中，R选自：3-三氟甲基、4-三氟甲基、5-三氟甲基、6-三氟甲基、3-硝基、4-硝基、5-硝基、6-硝基、3-甲基-4-硝基、3-羟基-4-硝基、3-硝基-4-羟基、2-羟基、3-羟基、4-羟基、2，3-二羟基、3，5-二羟基、2，4-二羟基、3，4-二羟基、3，5-二硝基、3-甲氧基-4-羟基或3，4，5-三羟基；Y选自：2-羟基、3-羟基、4-羟基、2，4-二羟基、3，4-二羟基、2，5-二羟基、3，5-二羟基、2，6-二羟基、2-羟基-3-甲氧基、2-羟基-4-甲氧基、2-羟基-5-甲氧基、2-羟基-6-甲氧基、3-羟基-2-甲氧基、3-羟基-4-甲氧基、3-羟基-5-甲氧基、3-羟基-6-甲氧基、4-羟基-2-甲氧基、4-羟基-3-甲氧基、4-羟基-3，5-二甲氧基、2,3,4-三羟基、4-羟基-3-乙氧基或4-羟基-3，5-二甲基；W选自：CH或N；Z选自：CH或N。

本发明技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本发明的芳香酰腙衍生物及其药学上可接受的盐，以及任选的含有药用载体。其中所述的药用载体指药学领域常用的药用载体；该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物及其药学上可接受的盐在其药物组合物中的含量通常为0.1％～95％重量百分比。

本发明化合物及其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐的胶囊剂。

为将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明技术方案的第四方面是提供本发明所述芳香酰腙衍生物及其药学上可接受的盐以及第三方面所述药物组合物在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂方面的应用。

有益技术效果：

本发明的芳香酰腙衍生物是一类具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性的化合物。

具体实施方式

以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例1

3-羟基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙(I1)的制备

(1)3-硝基苯甲酸甲酯的制备

8.0mmol 3-硝基苯甲酸溶于12mL甲醇中，室温搅拌下缓慢加入9.6mmol二氯亚砜，升温至回流2h，TLC监测反应。减压旋转蒸发除去反应液中的溶剂，加入40mL水并搅拌20min，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥得3-硝基苯甲酸甲酯，淡黄色固体，m.p.73～74℃，收率93.7％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.85(s，1H，C6H4)，8.40(d，J＝8.2Hz，1H，C6H4)，8.36(d，J＝7.7Hz，1H，C6H4)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H，C6H4)，3.98(s，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：165.06，148.41，135.37，132.00，129.75，127.49，124.71，52.91。

(2)3-硝基苯甲酰肼的制备

6.0mmol 3-硝基苯甲酸甲酯和18.0mmol 80％水合肼置于12mL乙醇中，回流2h，TLC监测反应。将反应混合物冷却至室温，再抽滤，滤饼经过石油醚和乙醇洗涤，干燥得3-硝基苯甲酰肼，淡黄色固体，m.p.142～143℃，收率88.7％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.15(s，1H，NH)，8.63(s，1H，C6H4)，8.36(d，J＝8.0Hz，1H，C6H4)，8.25(d，J＝7.7Hz，1H，C6H4)，7.76(t，J＝7.9Hz，1H，C6H4)，4.63(s，2H，NH2)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：163.54，147.78，134.74，133.22，130.13，125.66，121.77。

(3)3-羟基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙(I1)的制备

1.0mmol 3-硝基苯甲酰肼、1.05mmol 3-羟基苯甲醛和2滴乙酸混悬于12mL乙醇中，回流5h，TLC监测反应。反应液冷却至室温，抽滤，用石油醚和乙酸乙酯混合液(1:1)洗涤滤饼，干燥得3-羟基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙(I1)，黄色固体，m.p.255～256℃，收率82.2％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.11(s，1H，NH)，9.66(s，1H，OH)，8.76(s，1H，C6H4)，8.44(d，J＝7.8Hz，1H，C6H4)，8.40(s，1H，CH)，8.37(d，J＝7.6Hz，1H，C6H4)，7.88～7.80(m，1H，C6H4)，7.31～7.21(m，2H，C6H4)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H，C6H4)，6.86(d，J＝7.5Hz，1H，C6H4)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：160.97，157.73，148.95，147.80，135.36，134.80，134.17，130.34，129.98，126.38，122.33，119.03，117.75，112.76。

实施例2

4-羟基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙(I2)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 4-羟基苯甲醛反应5h，得4-羟基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙(I2)，黄色固体，m.p.278～279℃，收率84.5％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.97(s，1H，NH)，9.98(s，1H，OH)，8.74(s，1H，C6H4)，8.43(d，J＝8.1Hz，1H，C6H4)，8.38(s，1H，CH)，8.35(d，J＝7.9Hz，1H，C6H4)，7.88～7.78(m，1H，C6H4)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H，C6H4)，6.85(d，J＝8.0Hz，2H，C6H4)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：160.96，159.69，149.43，147.96，135.04，134.24，130.53，129.35，126.46，125.26，122.42，115.90。

实施例3

3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙(I3)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛反应5h，得3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙(I3)，淡黄色固体，m.p.239～240℃，收率85.7％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.99(s，1H，NH)，9.34(s，1H，OH)，8.75(s，1H，C6H4)，8.43(d，J＝8.0Hz，1H，C6H4)，8.35(d，J＝8.0Hz，1H，C6H4)，8.34(s，1H，CH)，7.88～7.79(m，1H，C6H4)，7.30(s，1H，C6H3)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，3.82(s，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：160.76，150.05，149.02，147.80，146.93，134.97，134.11，130.32，126.90，126.27，122.28，120.63，112.38，111.87，55.61。

实施例4

4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙(I4)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 4-羟基-3-甲氧基苯甲醛反应5h，得4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙(I4)，淡黄色固体，m.p.206～207℃，收率85.6％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.99(s，1H，NH)，9.60(s，1H，OH)，8.74(s，1H，C6H4)，8.43(d，J＝8.1Hz，1H，C6H4)，8.37(s，1H，CH)，8.35(d，J＝8.0Hz，1H，C6H4)，7.88～7.80(m，1H，C6H4)，7.34(s，1H，C6H3)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H，C6H3)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H，C6H3)，3.84(s，3H，C6H3O)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：160.72，149.39，149.29，148.10，147.79，135.01，134.10，130.32，126.25，125.45，122.49，122.26，115.48，108.99，55.59。

实施例5

4-羟基-3-乙氧基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙(I5)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 4-羟基-3-乙氧基苯甲醛反应5h，得4-羟基-3-乙氧基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙(I5)，淡黄色固体，m.p.177～178℃，收率80.6％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.98(s，1H，NH)，9.52(s，1H，OH)，8.74(s，1H，C6H4)，8.43(d，J＝8.5Hz，1H，C6H4)，8.36(s，1H，CH)，8.34(d，J＝8.2Hz，1H，C6H4)，7.83(m，1H，C6H4)，7.32(s，1H，C6H3)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：160.73，149.52，149.42，147.79，147.26，135.01，134.10，130.32，126.24，125.44，122.39，122.26，115.57，110.34，63.91，14.77。

实施例6

2,4-二羟基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙(I6)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 2,4-二羟基苯甲醛反应5h，得2,4-二羟基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙(I6)，黄色固体，m.p.>280℃，收率86.4％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21(s，1H，NH)，11.29(s，1H，OH)，10.00(s，1H，OH)，8.77(s，1H，C6H4)，8.56(s，1H，CH)，8.43(d，J＝7.9Hz，1H，C6H4)，8.36(d，J＝7.5Hz，1H，C6H4)，7.88～7.80(m，1H，C6H4)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H，C6H3)，6.37(d，J＝8.4Hz，1H，C6H3)，6.33(s，1H，C6H3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.02，160.36，159.53，149.74，147.82，134.45，134.12，131.19，130.37，126.40，122.23，110.53，107.87，102.67。

实施例7

3,4-二羟基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙(I7)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 3,4-二羟基苯甲醛反应5h，得3,4-二羟基苯甲醛-3-硝基苯甲酰腙(I7)，黄色固体，m.p.269～270℃，收率87.4％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.93(s，1H，NH)，9.44(s，1H，OH)，9.30(s，1H，OH)，8.74(s，1H，C6H4)，8.42(d，J＝7.5Hz，1H，C6H4)，8.35(d，J＝7.5Hz，1H，C6H4)，8.30(s，1H，CH)，7.87～7.78(m，1H，C6H4)，7.27(s，1H，C6H3)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H，C6H3)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H，C6H3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：160.66，149.37，148.30，147.80，145.81，135.04，134.10，130.31，126.23，125.52，122.26，120.94，115.63，112.78。

实施例8

3-羟基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙(I8)的制备

(1)4-硝基苯甲酸甲酯的制备

按照实施例1中(1)的方法制备，8.0mmol 4-硝基苯甲酸与9.6mmol二氯亚砜于12mL甲醇中反应2h，得4-硝基苯甲酸甲酯，淡黄色固体，m.p.95～96℃，收率95.1％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.28(d，J＝8.0Hz，2H，C6H4)，8.20(d，J＝8.0Hz，2H，C6H4)，3.97(s，3H，OCH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：165.29，150.68，135.62，130.83，123.66，52.95。

(2)4-硝基苯甲酰肼的制备

按照实施例1中(2)的方法制备，6.0mmol 4-硝基苯甲酸甲酯与18.0mmol 80％水合肼反应2h，得4-硝基苯甲酰肼，淡黄色固体，m.p.214～215℃，收率90.2％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.12(s，1H，NH)，8.29(d，J＝8.5Hz，2H，C6H4)，8.04(d，J＝8.5Hz，2H，C6H4)，4.65(s，2H，NH2)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：163.89，148.90，139.01，128.42，123.52。

(3)3-羟基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙(I8)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 4-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 3-羟基苯甲醛反应5h，得3-羟基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙(I8)，淡黄色固体，m.p.255～256℃，收率91.2％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.08(s，1H，NH)，9.66(s，1H，OH)，8.38(s，1H，CH)，8.37(d，J＝8.5Hz，2H，C6H4)，8.15(d，J＝8.5Hz，2H，C6H4)，7.31～7.24(m，1H，C6H4)，7.22(s，1H，C6H4)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H，C6H4)，6.86(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H，C6H4)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.45，157.71，149.26，149.02，139.10，135.31，129.95，129.16，123.66，119.02，117.75，112.72。

实施例9

4-羟基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙(I9)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 4-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 4-羟基苯甲醛反应5h，得4-羟基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙(I9)，黄色固体，m.p.>280℃，收率91.9％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.94(s，1H，NH)，9.99(s，1H，OH)，8.37(d，J＝8.6Hz，2H，C6H4)，8.35(s，1H，CH)，8.14(d，J＝8.6Hz，2H，C6H4)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H，C6H4)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H，C6H4)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.55，159.74，149.60，149.39，139.41，129.38，129.29，125.25，123.86，115.93。

实施例10

3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙(I10)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 4-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛反应5h，干燥得3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙(I10)，黄色固体，m.p.235～236℃，收率92.1％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.96(s，1H，NH)，9.35(s，1H，OH)，8.37(d，J＝8.6Hz，2H，C6H4)，8.32(s，1H，CH)，8.14(d，J＝8.6Hz，2H，C6H4)，7.30(d，J＝1.2Hz，1H，C6H3)，7.08(dd，J＝8.4Hz，J＝1.2Hz，1H，C6H3)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H，C6H3)，3.81(s，3H，CH3O)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.24，150.05，149.19，149.09，146.92，139.29，129.10，126.86，123.63，120.61，112.37，111.87，55.59。

实施例11

3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙(I11)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 4-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 3-甲氧基-4-羟基苯甲醛反应5h，干燥得3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙(I11)，黄色固体，m.p.228～229℃，收率92.9％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.95(s，1H，NH)，9.61(s，1H，OH)，8.40～8.32(m，3H，CH and C6H4)，8.14(d，J＝8.6Hz，2H，C6H4)，7.33(s，1H，C6H3)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，3.84(s，3H，CH3O)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.22，149.47，149.30，149.17，148.08，139.34，129.09，125.42，123.64，122.45，115.47，109.05，55.58。

实施例12

3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙(I12)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 4-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛反应5h，得3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙(I12)，黄色固体，m.p.>280℃，收率94.5％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.92(s，1H，NH)，8.80(s，1H，OH)，8.36(d，J＝8.5Hz，2H，C6H4)，8.29(s，1H，CH)，8.13(d，J＝8.5Hz，2H，C6H4)，7.33(s，2H，C6H2)，2.21(s，6H，2×CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.17，155.71，149.34，149.14，139.36，129.09，127.65，124.95，124.63，123.60，16.56。

实施例13

2,4-二羟基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙(I13)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 4-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 2,4-二羟基苯甲醛反应5h，干燥得2,4-二羟基苯甲醛-4-硝基苯甲酰腙(I13)，黄色固体，m.p.>280℃，收率86.7％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.17(s，1H，OH)，11.29(s，1H，NH)，10.00(s，1H，OH)，8.54(s，1H，CH)，8.37(d，J＝8.2Hz，2H，C6H4)，8.16(d，J＝8.2Hz，2H，C6H4)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H，C6H3)，6.37(d，J＝8.5Hz，1H，C6H3)，6.33(s，1H，C6H3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.00，160.80，159.52，149.89，149.26，138.71，131.21，129.07，123.65，110.45，107.83，102.64。

实施例14

4-吡啶甲醛-4-硝基苯甲酰腙(I14)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 4-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 4-吡啶甲醛反应5h，得4-吡啶甲醛-4-硝基苯甲酰腙(I14)，淡黄色固体，m.p.>280℃，收率96.3％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.40(s，1H，NH)，8.68(d，J＝4.5Hz，2H，C5H4N)，8.47(s，1H，CH)，8.39(d，J＝8.1Hz，2H，C6H4)，8.17(d，J＝8.1Hz，2H，C6H4)，7.70(d，J＝4.5Hz，2H，C5H4N)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.85，150.34，146.52，141.00，129.29，126.49，123.81，123.71，121.11。

实施例15

4-羟基苯甲醛-3-甲基-4-硝基苯甲酰腙(I15)的制备

(1)3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的制备

按照实施例1中(1)的方法制备，8.0mmol 3-甲基-4-硝基苯甲酸与9.6mmol二氯亚砜于12mL甲醇中反应2h，得3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯，淡黄色固体，m.p.73～74℃，收率96.0％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.02(s，1H，C6H3)，8.00～7.94(m，2H，C6H3)，3.96(s，3H，CH3O)，2.62(s，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：165.45，151.98，134.12，133.85，133.60，128.17，124.69，52.85，20.20。

(2)3-甲基-4-硝基苯甲酰肼的制备

按照实施例1中(2)的方法制备，6.0mmol 3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯与18.0mmol80％水合肼反应2h，得3-甲基-4-硝基苯甲酰肼，淡黄色固体，m.p.138～139℃，收率92.4％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.01(s，1H，NH)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H，C6H3)，7.91(s，1H，C6H3)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H，C6H3)，4.61(s，2H，NH2)，2.53(s，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：163.95，150.21，137.18，132.69，131.36，125.74，124.43，19.36。

(3)4-羟基苯甲醛-3-甲基-4-硝基苯甲酰腙(I15)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-甲基-4-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 4-羟基苯甲醛反应5h，得4-羟基苯甲醛-3-甲基-4-硝基苯甲酰腙(I15)，黄色固体，m.p.275～276℃，收率93.6％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.84(s，1H，NH)，9.97(s，1H，OH)，8.35(s，1H，CH)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H，C6H3)，7.99(s，1H，C6H3)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H，C6H3)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H，C6H4)，6.85(d，J＝8.3Hz，2H，C6H4)，2.58(s，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.60，159.73，150.76，149.43，137.64，133.16，132.12，129.40，126.71，125.29，124.84，115.95，19.62。

实施例16

3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-3-甲基-4-硝基苯甲酰腙(I16)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-甲基-4-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 3-甲氧基-4-羟基苯甲醛反应5h，得3-甲氧基-4-羟基苯甲醛-3-甲基-4-硝基苯甲酰腙(I16)，黄色固体，m.p.216～217℃，收率90.9％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.86(s，1H，NH)，9.59(s，1H，OH)，8.34(s，1H，CH)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H，C6H3)，7.98(s，1H，C6H3)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H，C6H3)，7.33(s，1H，C6H3)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，3.84(s，3H，CH3O)，2.58(s，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.27，150.51，149.29，149.28，148.09，137.59，132.88，131.93，126.48，125.44，124.60，122.45，115.48，109.00，55.59，19.42。

实施例17

3,4-二羟基苯甲醛-3-甲基-4-硝基苯甲酰腙(I17)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-甲基-4-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 3,4-二羟基苯甲醛反应5h，得3,4-二羟基苯甲醛-3-甲基-4-硝基苯甲酰腙(I17)，黄色固体，m.p.271～272℃，收率90.6％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.80(s，1H，NH)，9.35(s，2H，2OH)，8.26(s，1H，CH)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H，C6H3)，7.99(s，1H，C6H3)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H，C6H3)，7.26(s，1H，C6H3)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H，C6H3)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H，C6H3)，2.58(s，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.18，150.50，149.25，148.28，145.79，137.60，132.87，131.94，126.46，125.50，124.60，120.90，115.61，112.74，19.42。

实施例18

2,4-二羟基苯甲醛-3-甲基-4-硝基苯甲酰腙(I18)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-甲基-4-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 2,4-二羟基苯甲醛反应5h，得2,4-二羟基苯甲醛-3-甲基-4-硝基苯甲酰腙(I18)，黄色固体，m.p.>280℃，收率96.8％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.10(s，1H，OH)，11.29(s，1H，NH)，10.01(s，1H，OH)，8.53(s，1H，CH)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H，C6H3)，8.01(s，1H，C6H3)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H，C6H3)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H，C6H3)，6.37(d，J＝8.5Hz，1H，C6H3)，6.33(s，1H，C6H3)，2.58(s，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：160.98，160.85，159.50，150.59，149.69，136.95，132.85，131.91，131.17，126.45，124.58，110.47，107.83，102.64，19.36。

实施例19

4-羟基苯甲醛-3-羟基-4-硝基苯甲酰腙(I19)的制备

(1)3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯的制备

按照实施例1中(1)的方法制备，8.0mmol 3-羟基-4-硝基苯甲酸与9.6mmol二氯亚砜于12mL甲醇中反应2h，得3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯，黄色固体，m.p.89～90℃，收率96.2％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.48(s，1H，OH)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H，C6H3)，7.82(s，1H，C6H3)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H，C6H3)，3.96(s，3H，OCH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：164.95，154.79，138.12，135.93，125.39，121.80，120.72，53.05。

(2)3-羟基-4-硝基苯甲酰肼的制备

按照实施例1中(2)的方法制备，6.0mmol 3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯与18.0mmol80％水合肼反应2h，得3-羟基-4-硝基苯甲酰肼，黄色固体，m.p.207～208℃，收率93.2％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.04(s，2H，NH and OH)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H，C6H3)，7.53(s，1H，C6H3)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H，C6H3)，5.01(s，2H，NH2)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：164.01，151.57，139.03，138.38，125.22，117.95，117.28。

(3)4-羟基苯甲醛-3-羟基-4-硝基苯甲酰腙(I19)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-羟基-4-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 4-羟基苯甲醛反应5h，得4-羟基苯甲醛-3-羟基-4-硝基苯甲酰腙(I19)，棕黄色固体，m.p.277～278℃，收率88.3％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.81(s，1H，NH)，11.30(s，1H，OH)，9.97(s，1H，OH)，8.34(s，1H，CH)，8.00(d，J＝8.5Hz，1H，C6H3)，7.60(s，1H，C6H3)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H，C6H4)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H，C6H3)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H，C6H4)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.66，159.75，151.71，149.57，139.47，138.92，129.45，125.74，125.32，118.52，118.29，115.98。

实施例20

4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-3-羟基-4-硝基苯甲酰腙(I20)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-羟基-4-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 4-羟基-3-甲氧基苯甲醛反应5h，得4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-3-羟基-4-硝基苯甲酰腙(I20)，棕红色固体，m.p.246～247℃，收率85.8％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.83(s，1H，NH)，11.31(s，1H，OH)，9.59(s，1H，OH)，8.33(s，1H，CH)，8.00(d，J＝8.5Hz，1H，C6H3)，7.60(s，1H，C6H3)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H，C6H3)，7.32(s，1H，C6H3)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H，C6H3)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H，C6H3)，3.83(s，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.71，152.03，149.78，149.70，148.51，139.73，139.19，125.90，125.85，122.87，118.87，118.35，115.91，109.44，56.01。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.28，151.60，149.35，149.27，148.08，139.30，138.76，125.47，125.41，122.43，118.44，117.92，115.48，109.01，55.58。

实施例21

3,4-二羟基苯甲醛-3-羟基-4-硝基苯甲酰腙(I21)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-羟基-4-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 3,4-二羟基苯甲醛反应5h，得3,4-二羟基苯甲醛-3-羟基-4-硝基苯甲酰腙(I21)，黄色固体，m.p.273～274℃，收率89.7％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.77(s，1H，NH)，11.30(s，1H，OH)，9.44(s，1H，OH)，9.29(s，1H，OH)，8.26(s，1H，CH)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H，C6H3)，7.59(s，1H，C6H3)，7.44(d，J＝8.6Hz，1H，C6H3)，7.25(s，1H，C6H3)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：161.21，151.62，149.34，148.27，145.79，139.35，138.73，125.52，125.41，120.91，118.44，117.92，115.61，112.74。

实施例22

2,4-二羟基苯甲醛-3-羟基-4-硝基苯甲酰腙(I22)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-羟基-4-硝基苯甲酰肼与1.05mmol 2,4-二羟基苯甲醛反应5h，得2,4-二羟基苯甲醛-3-羟基-4-硝基苯甲酰腙(I22)，橙红色固体，m.p.273～274℃，收率91.5％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.06(s，1H，NH)，11.31(s，2H，2×OH)，10.01(s，1H，OH)，8.52(s，1H，CH)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H，C6H3)，7.62(s，1H，C6H3)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H，C6H3)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H，C6H3)，6.37(d，J＝8.5Hz，1H，C6H3)，6.33(s，1H，C6H3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：160.99，160.90，159.55，151.64，149.89，138.90，138.64，131.30，125.42，118.49，117.85，110.47，107.85，102.67。

实施例23

3-羟基苯甲醛-3-羟基苯甲酰腙(I23)的制备

(1)3-羟基苯甲酰肼的制备

按照实施例1中(2)的方法制备，6.0mmol 3-羟基苯甲酸甲酯与18.0mmol 80％水合肼反应2h，得3-羟基苯甲酰肼，白色固体，m.p.242～243℃，收率91.3％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.64(s，1H，NH)，9.52(s，1H，OH)，7.24～7.18(m，3H，C6H4)，6.92～6.85(m，1H，C6H4)，4.45(s，2H，NH2)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：166.00，157.29，134.77，129.29，117.95，117.39，114.08。

(2)3-羟基苯甲醛-3-羟基苯甲酰腙(I23)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-羟基苯甲酰肼与1.05mmol 3-羟基苯甲醛反应5h，干燥得3-羟基苯甲醛-3-羟基苯甲酰腙(I23)，白色固体，m.p.245～246℃，收率93.8％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.71(s，1H，NH)，9.76(s，1H，OH)，9.63(s，1H，OH)，8.35(s，1H，CH)，7.34～7.26(m，3H，C6H4)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H，C6H4)，7.19(s，1H，C6H4)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H，C6H4)，7.00～6.94(m，1H，C6H4)，6.85～6.80(m，1H，C6H4)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：163.10，157.67，157.41，147.73，135.65，134.85，129.88，129.53，118.79，118.67，118.09，117.40，114.51，112.59。

实施例24

4-羟基苯甲醛-3-羟基苯甲酰腙(I24)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-羟基苯甲酰肼与1.05mmol 4-羟基苯甲醛反应5h，干燥得4-羟基苯甲醛-3-羟基苯甲酰腙(I24)，淡黄色固体，m.p.239～240℃，收率93.6％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.57(s，1H，NH)，9.93(s，1H，OH)，9.74(s，1H，OH)，8.34(s，1H，CH)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H，C6H4)，7.33～7.26(m，3H，C6H4)，6.99～6.93(m，1H，C6H4)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H，C6H4)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：163.30，159.46，157.43，148.46，135.10，129.87，129.21，125.61，118.80，118.36，115.90，114.58。

实施例25

3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-3-羟基苯甲酰腙(I25)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-羟基苯甲酰肼与1.05mmol 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛反应5h，干燥得3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-3-羟基苯甲酰腙(I25)，白色固体，m.p.246～247℃，收率95.5％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.59(s，1H，NH)，9.75(s，1H，OH)，9.31(s，1H，OH)，8.29(s，1H，CH)，7.32～7.25(m，4H，C6H3and C6H4)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H，C6H4)，6.99～6.94(m，2H，C6H3and C6H4)，3.80(s，3H，CH3O)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.96，157.40，149.78，147.85，146.88，135.04，129.51，127.23，120.28，118.55，118.05，114.48，112.31，111.88，55.59。

实施例26

4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-3-羟基苯甲酰腙(I26)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-羟基苯甲酰肼与1.05mmol 4-羟基-3-甲氧基苯甲醛反应5h，干燥得4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-3-羟基苯甲酰腙(I26)，白色固体，m.p.222～223℃，收率90.9％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.60(s，1H，NH)，9.75(s，1H，OH)，9.55(s，1H，OH)，8.33(s，1H，CH)，7.33～7.27(m，4H，C6H3and C6H4)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H，C6H4)，6.99～6.93(m，1H，C6H4)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H，C6H3)，3.83(s，3H，CH3O)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.95，157.40，148.97，148.23，148.05，135.07，129.50，125.79，122.15，118.52，118.03，115.45，114.48，108.92，55.57。

实施例27

2,4-二羟基苯甲醛-3-羟基苯甲酰腙(I27)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 3-羟基苯甲酰肼与1.05mmol 2,4-二羟基苯甲醛反应5h，干燥得2,4-二羟基苯甲醛-3-羟基苯甲酰腙(I27)，灰色固体，m.p.245～246℃，收率94.2％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.85(s，1H，NH)，11.52(s，1H，OH)，9.86(s，2H，2×OH)，8.49(s，1H，CH)，7.36～7.26(m，4H，C6H3and C6H4)，6.98(d，J＝6.6Hz，1H，C6H4)，6.36(d，J＝8.5Hz，1H，C6H3)，6.32(s，1H，C6H3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.57，160.71，159.54，157.46，149.24，134.38，131.46，129.60，118.79，118.05，114.47，110.55，107.71，102.71。

实施例28

3-羟基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙(I28)的制备

(1)4-羟基苯甲酰肼的制备

按照实施例1中(2)的方法制备，6.0mmol 4-羟基苯甲酸甲酯与18.0mmol 80％水合肼反应2h，干燥得4-羟基苯甲酰肼，白色固体，m.p.267～268℃，收率96.8％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.92(s，1H，NH)，9.48(s，1H，OH)，7.68(d，J＝7.7Hz，2H，C6H4)，6.78(d，J＝7.7Hz，2H，C6H4)，4.38(s，2H，NH2)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：165.93，159.98，128.81，123.98，114.82。

(2)3-羟基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙(I28)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 4-羟基苯甲酰肼与1.05mmol 3-羟基苯甲醛反应5h，干燥得3-羟基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙(I28)，白色固体，m.p.255～256℃，收率95.1％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.59(s，1H，NH)，10.13(s，1H，OH)，9.62(s，1H，OH)，8.34(s，1H，CH)，7.81(d，J＝7.0Hz，2H，C6H4)，7.27～7.21(m，1H，C6H4)，7.19(s，1H，C6H4)，7.08(d，J＝7.2Hz，1H，C6H4)，6.86(d，J＝7.0Hz，2H，C6H4)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H，C6H4)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.74，160.68，157.67，146.93，135.81，129.87，129.67，123.90，118.69，117.24，115.03，112.52。

实施例29

4-羟基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙(I29)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 4-羟基苯甲酰肼与1.05mmol 4-羟基苯甲醛反应5h，干燥得4-羟基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙(I29)，白色固体，m.p.259～260℃，收率90.2％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.44(s，1H，NH)，10.06(s，1H，OH)，9.93(s，1H，OH)，8.32(s，1H，CH)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H，C6H4)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H，C6H4)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H，C6H4)，6.83(d，J＝8.0Hz，2H，C6H4)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.93，160.62，159.32，147.64，129.80，129.06，125.74，124.19，115.87，115.21。

实施例30

3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙(I30)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 4-羟基苯甲酰肼与1.05mmol 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛反应5h，干燥得3-羟基-4-甲氧基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙(I30)，白色固体，m.p.278～279℃，收率94.4％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.46(s，1H，NH)，10.09(s，1H，OH)，9.29(s，1H，OH)，8.28(s，1H，CH)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H，C6H4)，7.26(s，1H，C6H3)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H，C6H3)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H，C6H3)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H，C6H4)，3.80(s，3H，CH3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.58，160.57，149.63，147.06，146.88，129.59，127.40，124.09，120.10，115.01，112.26，111.88，55.59。

实施例31

4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙(I31)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 4-羟基苯甲酰肼与1.05mmol 4-羟基-3-甲氧基苯甲醛反应5h，干燥得4-羟基-3-甲氧基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙(I31)，淡黄色固体，m.p.108～109℃，收率83.9％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.47(s，1H，NH)，10.10(s，1H，OH)，9.52(s，1H，OH)，8.31(s，1H，CH)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H，C6H4)，7.30(s，1H，C6H3)，7.06(d，J＝7.9Hz，1H，C6H3)，6.88～6.81(m，3H，C6H4and C6H3)，3.82(s，3H，CH3O)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.61，160.56，148.83，148.05，147.50，129.59，125.96，124.11，122.02，115.45，115.01，108.89，55.56。

实施例32

3,4-二羟基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙(I32)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 4-羟基苯甲酰肼与1.05mmol 3,4-二羟基苯甲醛反应5h，干燥得3,4-二羟基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙(I32)，灰色固体，m.p.275～276℃，收率93.2％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.39(s，1H，NH)，10.07(s，1H，OH)，9.34(s，1H，OH)，9.25(s，1H，OH)，8.23(s，1H，CH)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H，C6H4)，7.23(s，1H，C6H3)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H，C6H3)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H，C6H4)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H，C6H3)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.49，160.49，147.77，147.43，145.70，129.53，125.99，124.16，120.39，115.57，114.98，112.63。

实施例33

2,4-二羟基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙(I33)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 4-羟基苯甲酰肼与1.05mmol 2,4-二羟基苯甲醛反应5h，干燥得2,4-二羟基苯甲醛-4-羟基苯甲酰腙(I33)，灰色固体，m.p.>280℃，收率96.4％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.72(s，1H，NH)，11.61(s，1H，OH)，10.02(s，2H，2×OH)，8.47(s，1H，CH)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H，C6H4)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H，C6H3)，6.87(d，J＝8.1Hz，2H，C6H4)，6.35(d，J＝8.5Hz，1H，C6H3)，6.31(s，1H，C6H3)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.17，160.76，160.52，159.46，148.51，131.38，129.59，123.41，115.09，110.61，107.60，102.69。

实施例34

4-吡啶甲醛-4-羟基苯甲酰腙(I34)的制备

按照实施例1中(3)的方法制备，1.0mmol 4-羟基苯甲酰肼与1.05mmol 4-吡啶甲醛反应5h，干燥得4-吡啶甲醛-4-羟基苯甲酰腙(I34)，白色固体，m.p.276～277℃，收率95.8％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.90(s，1H，OH)，10.18(s，1H，NH)，8

芳香酰腙衍生物及其作为NA抑制剂的应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。