专利摘要

本发明“一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用”，属于药物化学技术领域。所述流感病毒神经氨酸酶抑制剂结构通式如下：其中：m选自2‑11中的任一自然数，n选自3‑12中的任一自然数，X选自OCOO或O；Y选自所述中的R选自：H、或，所述中的R`为H或荧光标记基团，Z选自3‑6中的任一自然数。本发明的所述流感病毒神经氨酸酶抑制剂对各类流感病毒尤其对耐扎那米韦的流感病毒(H3N2,E119V)具有显著的抑制活性，显著改善原有药物的水溶性，脂水分配系数较原有药物高出数十倍，可制成口服剂，在药物剂型上有重大突破。

权利要求

1.一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述流感病毒神经氨酸酶抑制剂结构通式如下：

其中：

m选自2-11中的任一自然数，n选自3-12中的任一自然数，X选自OCOO或O；

Y选自

所述中的R选自：

H、或，

所述中的R`为H或荧光标记基团，Z选自3-6中的任一自然数。

2.根据权利要求1所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述R`选自：生物素，CY3，CY5，或，FITC。

3.根据权利要求1所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，其选自化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14或I-15；

化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14和I-15具有如下结构：

化合物I-1的m为2，n为6，X为O，Y为

I-2的m为2，n为6，X为OCOO，Y为

I-3的m为5，n为6，X为O，Y为

I-4的m为5，n为6，X为OCOO，Y为

I-5的m为11，n为6，X为O，Y为

I-6的m为11，n为6，X为OCOO，Y为

I-7的m为5，n为12，X为O，Y为

I-8的m为5，n为3，X为O，Y为

I-9的m为5，n为5，X为O，Y为

I-10的m为5，n为6，X为O，Y为其中，中的R为H；

I-11的m为5，n为6，X为OCOO，Y为其中，中的R为H；

I-12的m为5，n为6，X为O，Y为其中，所述中的R为所述中的Z为6，R`为生物素；

I-13的m为5，n为6，X为O，Y为其中，中的R为所述中的Z为6，R`为CY3；

I-14的m为5，n为6，X为O，Y为其中，和的R为所述中的Z为6，R`为CY5；或，

I-15的m为5，n为6，X为O，Y为其中，中的R为所述中的Z为3，R`为生物素。

4.一种如权利要求1-3任一所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，将化合物VIII或化合物XIV经反应条件g制得所述流感病毒神经氨酸酶抑制剂；

所述化合物VIII的结构式为其中，m为2-11中的任一自然数，n为3-12中的任一自然数，X为OCOO或O，Y3为

所述化合物XIV的结构式为其中，m为2-11中的任一自然数，n为3-12中的任一自然数，X为OCOO或O，Y5为H或R；所述R指其中R`为生物素、CY3或CY5，Z选自3-6中的任一自然数；

所述反应条件g指：将化合物VIII或XIV溶于溶剂中，滴加氢氧化钠水溶液，室温搅拌3小时后，用Dowex-50(H+)离子交换树脂中和至溶液pH值为7，过滤后溶液浓缩，浓缩后的剩余物溶于二氯甲烷与三氟乙酸体积比为1/1的混合溶液中，反应1小时后浓缩，浓缩后的剩余物经Sephadex G-15凝胶柱分离纯化。

5.根据权利要求4所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述化合物VIII由下述步骤制得：

将化合物II与化合物III经反应条件a得到化合物IV前体，再经反应条件b得到化合物IV；

化合物IV与化合物V经反应条件c得到化合物VI；

将化合物VI与化合物VII经反应条件f得到化合物VIII；

所述化合物II为其中R1为C1CO或Ts；

所述化合物III为其中n为3-12中的任一自然数，Y1为N3或COOMe；

所述化合物IV为其中n为3-12中的任一自然数，X为OCOO或O，Y2为NH2或COOH；

所述化合物V为其中m为2-11中的任一自然数，R2为

所述化合物VI为其中m为2-11中的任一自然数，n为3-12中的任一自然数，X为OCOO或O，Y3为

所述化合物VII为

当所述化合物II的R1为Ts时，所述反应条件a指，将化合物II与化合物III溶于非极性溶剂中，100-150℃条件下回流反应过夜，溶液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物IV的前体；

当所述化合物II的R1为ClCO时，所述反应条件a指，化合物II和化合物III溶于吡啶中，室温搅拌反应过夜；向反应液中加入甲醇，浓缩后溶于溶剂，并先后以HCl溶液和NaHCO3溶液洗涤，有机相浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物IV的前体；

当化合物III的Y1为N3时，所述反应条件b指：将化合物IV前体溶于四氢呋喃中，加入去离子水，三苯基磷，反应液加热到40-60℃，搅拌反应1-12h；将反应液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物IV；

当化合物III的Y1为COOMe时，所述反应条件b指：将化合物IV前体溶于溶剂中，滴加氢氧化钠水溶液，室温搅拌1-6小时，然后用Dowex-50(H+)离子交换树脂中和至溶液pH值为7，过滤后溶液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物IV；

所述反应条件c包括，在氮气保护条件下，将化合物IV和化合物V溶于DMF中，加入N，N-二环己基碳二亚胺和4-二甲胺基吡啶，室温下反应过夜，将反应液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物VI；

所述反应条件f指，在氮气保护条件下，将化合物VII溶于吡啶，搅拌均匀后加入化合物VI和DMAP，室温下反应2-10h；将反应液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物VIII。

6.根据权利要求5所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，当化合物III的Y1为N3时，所述反应条件b指：将化合物IV前体溶于四氢呋喃中，加入去离子水，三苯基磷，反应液加热到45℃，搅拌反应3h；

当化合物III的Y1为COOMe时，所述反应条件b指：将化合物IV前体溶于溶剂中，滴加氢氧化钠水溶液，室温搅拌3小时；

所述反应条件f指，在氮气保护条件下，将化合物VII溶于吡啶，搅拌均匀后加入化合物VI和DMAP，室温下反应5h。

7.根据权利要求4所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述化合物XIV通过下述步骤制得：

化合物IX与化合物X1通过反应条件h得到化合物XI；

化合物XI与化合物IV通过反应条件e得到化合物XII；

化合物XII与化合物V通过反应条件i得到化合物XIII；

化合物XIII与化合物VII通过反应条件f得到化合物XIV；

所述化合物IX为其中Y4为H或CH2SH；

所述化合物X1为其中R`为生物素、CY3或CY5，Z选自3-6中的任一自然数；

所述化合物XI为其中Y5＝H或R，所述R指其中R`为生物素、CY3或CY5，Z选自3-6中的任一自然数；

所述化合物XII为其中Y5为H或R，n为3-12中的任一自然数，X为OCOO或O，所述R指其中R`为生物素、CY3或CY5，Z选自3-6中的任一自然数；

所述化合物XIII为其中Y5为H或R，m为2-11中的任一自然数，n为3-12中的任一自然数，X为OCOO或O，所述R指其中R`为生物素、CY3或CY5，Z选自3-6中的任一自然数；

所述化合物IV为其中n为3-12中的任一自然数，X为OCOO或O，Y2为NH2或COOH；

所述化合物V为其中m为2-11中的任一自然数，R2为

所述化合物VII为

所述反应条件h指，在氮气保护条件下，将化合物IX，化合物X1溶于溶剂中，室温反应过夜，溶液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物XI；

所述反应条件e指，在氮气保护条件下，将化合物IV和化合物XI溶于DMF中，加入N，N-二环己基碳二亚胺和4-二甲胺基吡啶，室温下反应过夜，将反应液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物XII；

所述反应条件i指，将化合物XII溶于二氯甲烷与三氟乙酸体积比为1/1的混合溶液中，反应1-3h，然后浓缩，剩余物经Sephadex G-15凝胶柱分离纯化后，得到处理后的化合物XII；

所述反应条件f指：在氮气保护条件下，将化合物VII溶于吡啶，搅拌均匀后加入化合物XIII和DMAP，室温下反应1-12h，然后将反应液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物XIV。

8.根据权利要求7所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自由无水乙醇、水、甲醇组成的组。

9.根据权利要求7所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述溶剂为无水乙醇；所述化合物IX、X1、无水乙醇的用量比例为1mmol∶1mmol∶2-50ml。

10.根据权利要求9所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述化合物IX、X1、无水乙醇的用量比例为1mmol∶1mmol∶20ml。

11.根据权利要求7所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述化合物IV、化合物XI、DMF、N，N-二环己基碳二亚胺、4-二甲胺基吡啶用量比例为1mmol∶1-2mmol∶1-50ml∶1-6mmol∶0.2-1mmol。

12.根据权利要求11所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述化合物IV、化合物XI、DMF、N，N-二环己基碳二亚胺、4-二甲胺基吡啶用量比例为1mmol∶1mmol∶10ml∶2mmol∶1mmol。

13.根据权利要求7所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述反应条件i指，将化合物XII溶于二氯甲烷与三氟乙酸体积比为1/1的混合溶液中，反应1小时。

14.根据权利要求7所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述化合物XII、二氯甲烷与三氟乙酸体积比为1/1的混合溶液的用量比例为1mmol∶1-50mL；

将所述处理后的化合物XII与化合物V溶于DMF中，加入N，N-二环己基碳二亚胺和4-二甲胺基吡啶，室温下反应过夜，将反应液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物XIII。

15.根据权利要求14所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述化合物XII、二氯甲烷与三氟乙酸体积比为1/1的混合溶液的用量比例为1mmol∶10mL。

16.根据权利要求7所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述化合物IV、化合物XI、DMF、N，N-二环己基碳二亚胺、4-二甲胺基吡啶用量比例为1mmol∶1-2mmol∶1-50ml∶1-6mmol∶0.2-1mmol。

17.根据权利要求16所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述化合物IV、化合物XI、DMF、N，N-二环己基碳二亚胺、4-二甲胺基吡啶用量比例为1mmol∶1mmol∶10ml∶2mmol∶1mmol。

18.根据权利要求7所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述反应条件f指：在氮气保护条件下，将化合物VII溶于吡啶，搅拌均匀后加入化合物XIII和DMAP，室温下反应5h。

19.根据权利要求7所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述化合物VII、化合物XIII、吡啶、DMAP的用量比例为体积比1∶2-50∶1-3∶0.1-1。

20.根据权利要求19所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述化合物VII、化合物XIII、吡啶、DMAP的用量比例为体积比1∶10∶1.5∶0.2。

21.根据权利要求4所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述反应条件g中，所述溶剂选自由甲醇、乙醇、水组成的组。

22.根据权利要求4所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述反应条件g中，所述溶剂选自甲醇；

所述化合物VIII或XIV、甲醇、氢氧化钠水溶液、二氯甲烷与三氟乙酸体积比为1/1的混合溶液的用量比例为1mmol∶1-100mL∶0.5-2M∶1-100mL。

23.根据权利要求5所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，

当所述化合物II的R1为Ts时，所述反应条件a中，所述化合物II、化合物III、非极性溶剂的用量比例为1mol∶1-1.5mol∶10-200ml；所述非极性溶剂为1，4-二氧六环；回流反应过夜的温度条件为125℃；

当所述化合物II的R1为ClCO时，所述反应条件a中，所述溶剂选自二氯甲烷或氯仿；

当化合物III的Y1为N3时，所述反应条件b中，所述化合物IV、四氢呋喃、去离子水、三苯基磷的用量比例为10mmol∶10-100ml∶10-100ml∶10-50mmol；

当化合物III的Y1为COOMe时，所述反应条件b中，所述化合物IV前体、溶剂、氢氧化钠水溶液用量比例为10mmol∶10-200mL∶0.5-2M；所述溶剂选自由甲醇、乙醇、水组成的组；

所述反应条件c中，所述化合物IV、化合物V、DMF、N，N-二环己基碳二亚胺、4-二甲胺基吡啶用量比例为1mmol∶1-3mmol∶1-50ml∶1-6mmol∶0.1-2mmol；

所述反应条件f中，所述化合物VII、吡啶、化合物VI、DMAP的用量比例为体积比1∶1-50∶1-3∶0.1-1。

24.根据权利要求23所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，当所述化合物II的R1为Ts时，所述反应条件a中，所述化合物II、化合物III、非极性溶剂的用量比例为1mol∶1.2mol∶100ml；

当所述化合物II的R1为ClCO时，所述反应条件a中，所述溶剂选自二氯甲烷；所述化合物II、化合物III、吡啶、甲醇、二氯甲烷、HCl溶液、NaHCO3溶液的用量比例为1mol∶1.2mol∶100mL∶2mL∶100mL∶1M∶1M；

化合物III的Y1为N3时，所述反应条件b中，所述化合物IV、四氢呋喃、去离子水、三苯基磷的用量比例为10mmol∶100ml∶20ml∶20mmol；

当化合物III的Y1为COOMe时，所述反应条件b中，所述化合物IV前体、甲醇、氢氧化钠水溶液用量比例为10mmol∶100mL∶1M；所述溶剂选自甲醇；

所述反应条件c中，所述化合物IV、化合物V、DMF、N，N-二环己基碳二亚胺、4-二甲胺基吡啶用量比例为1mmol∶1mmol∶10ml∶2mmol∶1mmol；

所述反应条件f中，所述化合物VII、吡啶、化合物VI、DMAP的用量比例为体积比1∶10∶1.5∶0.2。

25.权利要求1-3任一所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂在制备抗流感药物方面的应用。

26.根据权利要求25所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型选自：口服剂、滴鼻剂、注射剂、鼻喷雾剂。

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术

流感(Infuenza)全称流行性感冒，是由流感病毒引起的急性呼吸道传染性疾病。近年来不断发生的季节性流感及不时突现的高致病性流感病毒(如H1N1，H5N1及H7N9)时刻警示着人类新一轮大流感暴发的潜在威胁性，针对流感的防控工作重要而紧迫。目前以流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制剂为代表的oseltamivir(达菲)和zanamivir(瑞乐沙)仍然是防治流感的主要手段。但随着这些药物的广泛使用，不断出现流感病毒的耐药株，寻找新型的抗流感药物迫在眉睫。

发明内容

本发明的目的是提供一类流感病毒神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用。本发明提供的流感病毒神经氨酸酶抑制剂较现有扎那米韦具有更加高效的抗流感病毒活性，并且水溶性有明显改善，有望制成口服药。

本发明的技术方案具体如下：

一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述流感病毒神经氨酸酶抑制剂结构通式如下：

其中：

m选自2-11中的任一自然数，n选自3-12中的任一自然数，X选自OCOO或O；

Y选自 或，

所述 中的R选自：

H、或，

所述 中的R`为H或荧光标记基团，Z选自3-6中的任一自然数。

当R`为荧光基团时，其主要作用是用来标记病毒，但是R`基团所在的化合物 本身也有抗病毒活性。

所述R`选自：生物素，CY3，CY5，或，FITC。

所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂选自化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、 I-12、I-13、I-14或I-15；

化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13I-14和I-15均具有如下结构通式：

化合物I-1的m为2，n为6，X为O，Y为

I-2的m为2，n为6，X为OCOO，Y为

I-3的m为5，n为6，X为O，Y为

I-4的m为5，n为6，X为OCOO，Y为

I-5的m为11，n为6，X为O，Y为

I-6的m为11，n为6，X为OCOO，Y为

I-7的m为5，n为12，X为O，Y为

I-8的m为5，n为3，X为O，Y为

I-9的m为5，n为5，X为O，Y为

I-10的m为5，n为6，X为O，Y为 其中， 中的R为H；

I-11的m为5，n为6，X为OCOO，Y为 其中， 中的R为H；

I-12的m为5，n为6，X为O，Y为 其中，所述 中的R为 所述 中的Z为6，R`为生物素；

I-13的m为5，n为6，X为O，Y为 其中， 中的R为 所述 中的Z为6，R`为CY3；

I-14的m为5，n为6，X为O，Y为 其中， 中的R为 所述 中的Z为6，R`为CY5；或，

I-15的m为5，n为6，X为O，Y为 其中， 中的R为为 所述 中的Z为3，R`为生物素。

一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，将化合物VIII或化合物XIV经反应条件 g制得所述流感病毒神经氨酸酶抑制剂；

所述化合物VIII的结构式为 其中，m为2-11中的任一自然数，n为3-12中的任一自然数，X为OCOO或O，Y3为 或

所述化合物XIV的结构式为 其中，m为2-11中的任一自然数， n为3-12中的任一自然数，X为OCOO或O，Y5为H或R；所述R指 其中 R`为生物素、CY3或CY5；

所述反应条件g指：将化合物VIII或XIV溶于溶剂中，滴加氢氧化钠水溶液，室温搅拌3小时后，用Dowex-50(H+)离子交换树脂中和至溶液pH值为7，过滤后溶液浓缩，浓缩后的剩余物溶于二氯甲烷与三氟乙酸体积比为1/1的混合溶液中，反应1小时后浓缩，浓缩后的剩余物经Sephadex G-15凝胶柱分离纯化；

滴加氢氧化钠水溶液的作用是碱性条件下脱除甲酯基团；

用Dowex-50(H+)离子交换树脂的作用是中和，同时把Na离子吸附到树脂上，除掉溶液中的金属离子；

浓缩就是蒸干溶剂，因为后续反应不用该溶剂体系，具体操作就是旋转蒸发仪减压浓缩；

浓缩后的剩余物溶于二氯甲烷与三氟乙酸体积比为1/1的混合溶液中的作用是脱除Boc和异丙叉基团；

反应1小时后浓缩，是为了后面的“Sephadex G-15凝胶柱分离纯化”需要，凝胶柱上样过程中要求样品浓度不能太稀，否则分离效果不好。具体操作就是旋转蒸发仪减压浓缩；

浓缩后的剩余物经Sephadex G-15凝胶柱分离纯化，这一步的作用是纯化目标化合物，把与目标化合物分子量差距较大的杂质分离掉。

所述化合物VIII由下述步骤制得：

将化合物II与化合物III经反应条件a得到化合物IV前体，再经反应条件b得到化合物IV；

化合物IV与化合物V经反应条件c得到化合物VI；

将化合物VI与化合物VII经反应条件f得到化合物VIII；

所述化合物II为 其中R1为ClCO或Ts；

所述化合物III为 其中n为3-12中的任一自然数，Y1为N3或COOMe；

所述化合物IV为 其中n为3-12中的任一自然数，X为OCOO或O，Y2为 NH2或COOH；

所述化合物V为 其中m为2-11中的任一自然数，R2为 或

所述化合物VI为 其中m为2-11中的任一自然数，n为3-12中的任一自然数，X为OCOO或O，Y3为 或

所述化合物VII为

当所述化合物II的R1为Ts时，所述反应条件a指，将化合物II与化合物III溶于非极性溶剂中， 100-150℃条件下回流反应过夜，溶液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物IV的前体；

回流反应过夜的温度条件100-150℃可达到1,4-二氧六环的沸点，溶剂可发生沸腾回流，是化学反应中的惯常说法；

浓缩的作用是为了后面硅胶层析柱分离纯化需要，硅胶层析柱分离上样过程要求样品浓度不能太稀，否则分离效果不好。具体操作就是旋转蒸发仪减压浓缩；

当所述化合物II的R1为ClCO时，所述反应条件a指，化合物II和化合物III溶于吡啶中，室温搅拌反应过夜；向反应液中加入甲醇，浓缩后溶于溶剂，并先后以HCl溶液和NaHCO3溶液洗涤，有机相浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物IV的前体；

向反应液中加入甲醇的作用是用来消耗过量的化合物II；

当化合物III的Y1为N3时，所述反应条件b指：将化合物IV前体溶于四氢呋喃中，加入去离子水，三苯基磷，反应液加热到40-60℃，优选45℃，搅拌反应1-12h，优选3h；将反应液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物IV；

加入去离子水的作用是：使反应液为均一体系，加快反应进程，提高产率；加入三苯基磷的作用是把叠氮基团还原成氨基；

当化合物III的Y1为COOMe时，所述反应条件b指：将化合物IV前体溶于溶剂中，滴加氢氧化钠水溶液，室温搅拌1-6小时，优选3小时，然后用Dowex-50(H+)离子交换树脂中和至溶液pH值为7，过滤后溶液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物IV；

滴加氢氧化钠水溶液起碱性作用，脱除甲酯；用Dowex-50(H+)离子交换树脂的作用是中和并吸附 Na离子；

所述反应条件c指，在氮气保护条件下，将化合物IV和化合物V溶于DMF中，加入N,N-二环己基碳二亚胺和4-二甲胺基吡啶，室温下反应过夜，将反应液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物VI；

加入N,N-二环己基碳二亚胺和4-二甲胺基吡啶的作用是，它们都是酰胺化反应试剂，促进反应正向进行；

所述反应条件f指，在氮气保护条件下，将化合物VII溶于吡啶，搅拌均匀后加入化合物VI和DMAP，室温下反应2-10h，优选5h；将反应液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物VIII。

所述化合物XIV通过下述步骤制得：

化合物IX与化合物X1通过反应条件h得到化合物XI；

化合物XI与化合物IV通过反应条件e得到化合物XII；

化合物XII与化合物V通过反应条件i得到化合物XIII；

化合物XIII与化合物VII通过反应条件f得到化合物XIV；

所述化合物IX为 其中Y4为H或CH2SH；

所述化合物X1为 其中R`为生物素、CY3或CY5；

所述化合物XI为 其中Y5＝H或R，所述R指 其中R`为生物素、CY3或CY5；

所述化合物XII为 其中Y5为H或R，所述R指 其中R`为生物素、CY3或CY5；

所述化合物XIII为 其中Y5为H或R，所述R指 其中R`为生物素、CY3或CY5；

所述化合物IV为 其中n为3-12中的任一自然数，X为OCOO或O，Y2为 NH2或COOH；

所述化合物V为 其中m为2-11中的任一自然数，R2为

所述化合物VII为

所述反应条件h指，在氮气保护条件下，将化合物IX，化合物X1溶于溶剂中，室温反应过夜，溶液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物XI；

优选地，所述化合物IX、X1、无水乙醇的用量比例为1mmol∶1mmol∶2-50ml，优选1mmol∶1mmol∶20ml；

所述溶剂选自由无水乙醇、水、甲醇组成的组，优选乙醇；

所述反应条件e指，在氮气保护条件下，将化合物IV和化合物XI溶于DMF中，加入N,N-二环己基碳二亚胺和4-二甲胺基吡啶，室温下反应过夜，将反应液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物XII；

优选地，所述化合物IV、化合物XI、DMF、N,N-二环己基碳二亚胺、4-二甲胺基吡啶用量比例为 1mmol∶1-2mmol∶1-50ml∶1-6mmol∶0.2-1mmol，优选1mmol∶1mmol∶10ml∶2mmol∶1mmol；

所述反应条件i指，将化合物XII溶于二氯甲烷与三氟乙酸体积比为1/1的混合溶液中，反应1-3h，优选1小时，然后浓缩，剩余物经Sephadex G-15凝胶柱分离纯化后，得到处理后的化合物XII；

优选地，所述化合物XII、二氯甲烷与三氟乙酸体积比为1/1的混合溶液的用量比例为1mmol∶1-50mL，优选1mmol∶10mL；

将所述处理后的化合物XII与化合物V溶于DMF中，加入N,N-二环己基碳二亚胺和4-二甲胺基吡啶，室温下反应过夜，将反应液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物XIII；

优选地，所述化合物IV、化合物XI、DMF、N,N-二环己基碳二亚胺、4-二甲胺基吡啶用量比例为 1mmol∶1-2mmol∶1-50ml∶1-6mmol∶0.1-1mmol，优选1mmol∶1mmol∶10ml∶2mmol∶1mmol；

所述反应条件f指：在氮气保护条件下，将化合物VII溶于吡啶，搅拌均匀后加入化合物XIII和DMAP，室温下反应1-12h，优选5h，然后将反应液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物XIV。

所述反应条件g中，所述溶剂选自由甲醇、乙醇、水组成的组；

所述化合物VIII或XIV、甲醇、氢氧化钠水溶液、二氯甲烷与三氟乙酸体积比为1/1的混合溶液的用量比例为1mmol∶1-100mL∶0.5-2M∶1-100mL。

上述用量比例不是必须的，上述都是常规化学反应，溶剂和碱性用量多少对该反应没有太大影响；

当所述化合物II的R1为Ts时，所述反应条件a中，所述化合物II、化合物III、非极性溶剂的用量比例为1mol∶1-1.5mol∶10-200ml；优选1mol∶1.2mol∶100ml；所述非极性溶剂为1,4-二氧六环；回流反应过夜的温度条件为125℃；

非极性溶剂可以选择本领域常见的非极性溶剂，优选1,4-二氧六环的好处是可使终产物的产率达到最高；

当所述化合物II的R1为ClCO时，所述反应条件a中，所述溶剂选自二氯甲烷或氯仿；所述化合物 II、化合物III、吡啶、甲醇、二氯甲烷、HCl溶液、NaHCO3溶液的用量比例为1mol∶1.2mol∶100mL∶2mL∶100mL∶1M∶1M；

上述体积和浓度用量仅仅是一个大概的添加量，用量的增加或减少都可不影响最终的结果；

当化合物III的Y1为N3时，所述反应条件b中，所述化合物IV、四氢呋喃、去离子水、三苯基磷的用量比例为10mmol∶10-100ml∶10-100ml∶10-50mmol，优选10mmol∶100ml∶20ml∶20mmol；

当化合物III的Y1为COOMe时，所述反应条件b中，所述化合物IV前体、甲醇、氢氧化钠水溶液用量比例为10mmol∶10-200mL∶0.5-2M，优选10mmol∶100mL∶1M；所述溶剂选自由甲醇、乙醇、水组成的组，优选甲醇；

所述反应条件c中，所述化合物IV、化合物V、DMF、N,N-二环己基碳二亚胺、4-二甲胺基吡啶用量比例为1mmol∶1-3mmol∶1-50ml∶1-6mmol∶0.1-2mmol，优选1mmol∶1mmol∶10ml∶2 mmol∶1mmol；

所述反应条件f中，所述化合物VII、吡啶、化合物VI、DMAP的用量比例为体积比1∶1-50∶1-3∶ 0.1-1，优选1∶10∶1.5∶0.2。

本发明所有的反应步骤和反应条件中，除特别说明的以外，所有的浓缩步骤均为了方便后续的分离纯化过柱步骤，经硅胶层析柱处理均为了分离纯化产物；N,N-二环己基碳二亚胺和4-二甲胺基吡啶均为酰胺化反应试剂，加入它们是为了促进反应正向进行；同时，所有反应条件中的各物质的用量比例范围仅仅是为了出于说明书清楚、完整的要求考虑，并不以此限制本发明的范围，各物质的用量比例是本领域技术人员可根据实际的反应需要做出常规选择和调整的，在本发明给出的数值范围比例的基础之上适当调整都不影响本发明获得最终产物。

所述的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，和/或，所述的制备方法制备得到的流感病毒神经氨酸酶抑制剂在制备抗流感药物方面的应用。

所述药物的剂型选自：口服剂、滴鼻剂、注射剂、鼻喷雾剂。

本发明的化合物结构通式：

R’为生物素，CY3，CY5，FITC等功能基团或荧光分子。

本发明还提供两种神经氨酸酶抑制剂的制备方法，反应方程式如下所示：

方法一：

当化合物II R1＝Ts的时候，用条件a与III反应，若得到的产物是N3化合物，则用条件c得到IV，若得到的产物是COOMe化合物，则用条件d得到IV；当化合物II R1＝ClCO的时候，用条件b与III反应，若得到的产物是N3化合物，则用条件c得到IV，若得到的产物是COOMe化合物，则用条件d得到IV；得到不同的化合物IV之后，后续经过相应的反应就刻意得到不同的化合物I。

具体步骤如下：

当所述化合物II的R1为Ts时，经过下述反应条件a得到化合物IV前体：a.化合物II(R1＝Ts,1mol) 和化合物III(1.2mol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，125℃条件下回流反应过夜。溶液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物IV的前体。

当所述化合物II的R1为ClCO时，经过下述反应条件a得到化合物IV前体：a:化合物II(R1＝ClCO, 1mol)和化合物III(1.2mol)溶于吡啶(100mL)中，室温搅拌反应过夜。向反应液中加入甲醇(2mL)，浓缩后溶于二氯甲烷，并先后以1M HCl溶液和1M NaHCO3溶液洗涤，有机相浓缩后经硅胶层析柱分离，得到化合物IV的前体。

当化合物III的Y1为N3时，经过下述反应条件b得到化合物IV：

反应条件b:将叠氮化合物(N3，10mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入去离子水20mL，三苯基磷(20mmol)，反应液加热到45℃搅拌反应3h。将反应液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到目标化合物。此步反应为N3还原得到NH2的条件，所有涉及该类反应的都是此条件。若III(Y1＝N3)做原料就生成IV (Y2＝NH2),若IV+V的产物(N3化合物)用此条件则生成VI，若XIII做原料则生成XIV的前体。

当化合物III的Y1为COOMe时，所述反应条件b指：将羧基甲酯化合物(COOMe，10mmol)溶于甲醇(100mL)中，滴加1M氢氧化钠的水溶液(5mL)，室温搅拌3小时后，用Dowex-50(H+)离子交换树脂中和至溶液pH值为7，过滤后溶液浓缩，有机相浓缩后经硅胶层析柱分离，得到目标化合物，这一步就是COOMe反应得到COOH的条件，只生成化合物IV。

反应条件c指:在氮气保护条件下，将羧基化合物，例如化合物IV(COOH，1mmol)和氨基化合物，例如化合物V(NH2，1mmol)溶于DMF(10mL)中，加入N,N-二环己基碳二亚胺(DCC，2mmol)和 4-二甲胺基吡啶(DMAP，1mmol)，室温下反应过夜。将反应液浓缩后经硅胶层析柱分离，得到目标化合物(该步反应为NH2和COOH发生酰胺化反应得到CONH的条件，所有涉及该类反应均为此条件。如果用IV+V做原料则生成IV的前体(N3),如果IV+XI用该条件则生成XII,如果XII用条件i处理完的产物再与V反应，则生成XIII。)

反应条件f:在氮气保护条件下，将化合物VII(1mmol)溶于吡啶(10mmol)，搅拌均匀后加入氨基化合物，例如化合物VI(NH2，1.5mmol)和DMAP(0.2mmol)，室温下反应5h。将反应液浓缩后经硅胶层析柱分

一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

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4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。