一种三唑酰胺酮类杀菌剂，合成方法及其应用

IPC分类号 : C07D249/08,A01N43/653,A01P3/00

申请号

CN201610817065.4

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专利摘要

本发明属于有机化工技术领域，特别是一种作为杀菌剂的三唑酰胺酮类化合物，所述杀菌剂化学结构式为：其中，取代基R1和R2为苯基或对氯苯基或对溴苯基或对氟苯基或邻氟苯基或邻氯苯基或2,4‑二氯苯基或2,4‑二氟苯基或叔丁基或邻甲基苯基或间氟苯基或对三氟甲基苯基或邻甲基对氯苯基及其他取代基，取代基位置、个数以及共轭位置不固定。合成方法为以1,2,4‑三唑‑1‑乙酸与α‑氨基酮衍生物在有机催化剂作用下经缩合反应，得到的一类新型三唑酰胺酮类化合物，本发明提供了一种步骤少、产率高的合成新方法以合成一类新型三唑酰氨酮类化合物，又因产物其表现出良好的抑菌活性，有利于作为杀菌剂的应用。

权利要求

1.一种三唑酰胺酮类杀菌剂，其特征在于，所述杀菌剂的化学结构式为：

其中，取代基R₁和R₂为苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、叔丁基、邻甲基苯基、间氟苯基、对三氟甲基苯基、邻甲基对氯苯基中的任意一种。

2.合成权利要求1所述的三唑酰胺酮类杀菌剂的方法，其特征在于，合成路径如下：

方法包括以下步骤：

(1)室温条件下，向反应瓶中加入二氯甲烷，称取三苯基膦和六氯乙烷溶于二氯甲烷中，搅拌1小时；

(2)将所述步骤(1)中的反应体系置于0℃下，向反应瓶中加入化合物1，化合物2，滴加有机碱，滴加完毕后于0℃下继续搅拌反应1～2小时；

(3)取所述步骤(2)的反应液TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离纯化得到化合物3；即，完成三唑酰胺酮类杀菌剂的合成。

3.权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，三苯基膦与六氯乙烷的投料质量比为1:1。

4.权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中，化合物1与化合物2的投料比为1:1。

5.权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤2)有机碱为三乙胺。

6.权利要求1所述的三唑酰胺酮类杀菌剂在抑制小麦赤霉菌、稻瘟菌、指状青霉菌、意大利青霉菌或水稻纹枯菌上的应用。

7.权利要求6所述的应用，其特征在于，N-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-N-(2-氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺在抑制水稻纹枯菌上的应用，其结构式为：

8.权利要求6所述的应用，其特征在于，N-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺在抑制水稻纹枯菌上的应用，其结构式为：

说明书

技术领域

本发明涉及有机化工技术领域，特别是一种三唑酰胺酮类杀菌剂及其合成方法。

背景技术

为了应对不断变异的细菌和真菌以及各种不同条件下对杀菌剂使用限制的需求，研究开发出更多具有更好抑菌活性的新型杀菌剂，是促进杀菌剂发展的关键。目前商品化的三唑类杀菌剂的特点在于：大多数杀菌剂的药效团三唑环都连接在碳链上，且分子结构中含有酰胺键的杀菌剂有很多，但三唑类杀菌剂分子结构中含有酰胺键的却很少见报道。目前商业化的杀菌剂存在抑菌活性不够理想、半抑制浓度(IC₅₀)较高等问题。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种三唑酰胺酮类杀菌剂及其合成方法。

本发明的技术方案如下：

一种三唑酰胺酮类杀菌剂，所述杀菌剂化学结构式为：

其中，取代基R₁和R₂为苯基或对氯苯基或对溴苯基或对氟苯基或邻氟苯基或邻氯苯基或2,4-二氯苯基或2,4-二氟苯基或叔丁基或邻甲基苯基或间氟苯基或对三氟甲基苯基或邻甲基对氯苯基及其他共轭体系，取代基位置、个数以及共轭位置不固定。

合成所述的三唑酰胺酮类杀菌剂的方法，所述方法包括以下合成路径：

1)室温条件下，向反应瓶中加入二氯甲烷，称取三苯基膦和六氯乙烷溶于二氯甲烷中，搅拌1小时；

2)将所述步骤1)中的反应体系置于0℃下，向反应瓶中加入化合物1，化合物2，缓慢滴加有机碱，滴加完毕后于0℃下继续搅拌反应1～2小时；

所述化合物1为1,2,4-三唑-1-乙酸，所述化合物2为α-氨基酮衍生物；

3)取所述步骤2)的反应液TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离纯化得到化合物3；

完成三唑酰胺酮类杀菌剂的合成。

所述步骤1)三苯基膦与六氯乙烷的投料比为1:1，搅拌时间为1小时。改变投料比，化合物3的收率会有较大提高；搅拌时间不低于1小时，以使反应能充分进行，否则反应收率降低。

所述步骤2)反应温度为0℃。在此反应温度下有利于反应平稳进行，减少副产物生成。高于此反应温度反应将加剧，副产物增多。

所述步骤2)投料的顺序为化合物1，化合物2，有机碱。改变投料顺序或有机碱加入过快易导致反应剧烈而产生副产物。

所述步骤2)化合物1与化合物2的投料比为1:1，反应时间1～2小时。改变投料比，化合物3的收率有很大提高，投料比的范围较大，有利于精细化学品的生产。反应时间为1～2小时，少于1小时则反应不完全，多于2小时则副产物增多。

所述步骤3)有机碱为三乙胺。若为其它有机碱，反应不发生或者收率很低。

本发明有益效果如下：

1、本发明为以1,2,4-三唑-1-乙酸与α-氨基酮衍生物在有机催化剂作用下经缩合反应，将酰胺键引入三唑类化合物，得到的三唑酰胺酮类杀菌剂，其抑菌活性较高，半抑制浓度(IC₅₀)较低，有利于在各种条件下作为杀菌剂的应用；

2、本发明合成一类与传统商业化杀菌剂不同的新型三唑酰胺酮类杀菌剂，提供了一种制备成本低、操作简单且反应效率高的合成新方法。

3、本发明合成了一类三唑酰胺酮类杀菌剂，此类化合物在抑制小麦赤霉菌、稻瘟菌、指状青霉菌、意大利青霉菌、水稻纹枯菌等菌类方面有较广泛的研究与应用。

具体实施方式

下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。

仪器及试剂：

熔点用X4型熔点仪(北京第三光学仪器厂生产)测定，温度计未经校正；¹H NMR和¹³C NMR用VarianMercury400型400MHz核磁共振仪或者VarianMercury 600型600MHz核磁共振仪测定，氘代氯仿(CDCl₃)或者氘代二甲亚砜(DMSO-d₆)为溶剂，TMS为内标；MS使用FinniganTrace质谱仪测定；元素分析使用Vario ELIII元素分析仪测定；所用试剂为国产(或进口)化学纯或分析纯。溶剂甲苯是经过重蒸干燥过的，三乙胺也是通过重蒸处理过的。

实施例1

一种合成N-(4-溴苯基)-N-(2-氧代-2-苯乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取2-((4-溴苯基)氨基)-1-苯乙酮1.74g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3a：

产率：86％

实施例2

一种合成N-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-N-(4-氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取1-(4-氯苯基)-2-((4-氟苯基)氨基)乙酮1.58g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3b：

产率：89％

实施例3

一种合成N-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-N-(2-氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取1-(4-氯苯基)-2-((2-氟苯基)氨基)乙酮1.58g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3c：

产率：81％

实施例4

一种合成N-(4-氯苯基)-N-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取2-((4-氯苯基)氨基)-1-(2,4-二氯苯基)乙酮1.88g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3d：

产率：78％

实施例5

一种合成N-(4-氟苯基)-N-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取2-((4-氟苯基)氨基)-1-(2,4-二氯苯基)乙酮1.79g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3e：

产率：80％

实施例6

一种合成N-(4-氯苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取2-((4-氯苯基)氨基)-1-(4-氟苯基)乙酮1.58g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3f：

产率：88％

实施例7

一种合成N-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取1-(2,4-二氯苯基)-2-((2,4-二氟苯基)氨基)乙酮1.90g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3g：

产率：67％

实施例8

一种合成N-(4-氯苯基)-N-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取1-((4-氯苯基)氨基)-3,3-二甲基-丁酮1.35g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3h：

产率：74％

实施例9

一种合成N-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-N-(邻甲苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取1-苯基-2-(邻甲苯胺基)-乙酮1.56g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3i：

产率：63％

实施例10

一种合成N-(3-氟苯基)-N-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取1-(4-氯苯基)-2-((3-氟苯基)氨基)乙酮1.58g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3j：

产率：71％

实施例11

一种合成N-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-N-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取3,3-二甲基-1-(苯基氨基)-2-丁酮1.15g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3k：

产率：75％

实施例12

一种合成N-(2-氯苯基)-N-(2-氧代-2-苯乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取2-((2-氯苯基)氨基)-1-苯乙酮1.47g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3l：

产率：74％

实施例13

一种合成N-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-N-(4-氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取1-((4-氟苯基)氨基)-3,3-二甲基-丁酮1.26g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3m：

产率：88％

实施例14

一种合成N-(4-氟苯基)-N-(2-氧代-2-苯乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取2-((4-氟苯基)氨基)-1-苯乙酮1.38g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3n：

产率：83％

实施例15

一种合成N-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取1-(4-氯苯基)-(2-(4-(三氟甲基)苯基)氨基)乙酮1.88g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3o：

产率：60％

实施例16

一种合成N-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(2-氧代-2-苯乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取2((4-氯-2-甲基苯基)氨基)-1-苯乙酮1.56g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3p：

产率：66％

实施例17

一种合成N-(4-氟苯基)-N-(2-氧代-2-苯乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

产率：83％

实施例18

一种合成N-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-N-(邻甲苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取1-(4-溴苯基)-2-(邻甲苯氨基)乙酮1.83g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3r：

产率：64％

实施例19

一种合成N-(2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基)-N-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取1-(4-溴苯基)-2-(苯基氨基)乙酮1.74g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3s：

产率：75％

实施例20

一种合成N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氧代-2-苯乙基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取2-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-苯乙酮1.48g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3t：

产率：79％

实施例21

一种合成N-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑)乙酰胺的方法，包括以下实验步骤：

取1,2,4-三唑-1-乙酸(0.76g，6mmol)，称取1-(4-氯苯基)-2-((2,4-二氟苯基)氨基)乙酮1.69g(6mmol)，慢慢滴加三乙胺(3.03g，30mmol)，滴加完毕后0℃下继续反应1-2小时，TLC监测，反应完毕后，减压除去溶剂二氯甲烷，剩余物经硅胶柱进行柱层析分离(洗脱剂：V_乙酸乙酯/V_石油醚＝1:1)，即可得到三唑酰胺酮3u：

产率：80％

上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围。即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。

化合物波普性质：

3a:N-(4-bromophenyl)-N-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 123-124℃；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm)8.50(s,1H,Ar-H),8.03(s,3H,Ar-H),7.78-7.71(m,3H,Ar-H),7.59(d,J＝6.0Hz,4H,Ar-H),5.29(s,2H,CH₂),5.11(s,2H,CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ(ppm)192.4,165.5,153.8,152.0,139.8,134.4,133.8,133.4,130.1,128.7,127.8,123.2,56.7,51.0；MS(EI,70eV):m/z(％)＝398(4)[M⁺],295(15),184(10),105(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₅BrN₄O₂:C,54.15；H,3.79；N,14.03.Found:C,54.02；H,3.94；N,13.88.

3b:N-(2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl)-N-(4-fluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 145-147℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.45(s,1H,Ar-H),8.02(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.67-7.62(m,4H,Ar-H),7.42-7.39(m,3H,Ar-H),5.26(s,2H,CH₂),5.18(s,2H,CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,150MHz)δ(ppm)192.9,165.4,162.5,160.8,138.8,137.0,133.2,130.6,130.5,129.9,129.0,116.8,116.7,56.6,51.2；MS(EI,70eV):m/z(％)＝372(20)[M⁺],263(31),233(80),139(100),136(18).Anal.Calcd for C₁₈H₁₄ClFN₄O₂:C,57.99；H,3.79；N,15.03.Found:C,57.78；H,3.90；N,14.98.

3c:N-(2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl)-N-(2-fluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 158-159℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.23(s,1H,Ar-H),7.88-7.84(m,3H,Ar-H),7.68(s,1H,Ar-H),7.46-7.39(m,3H,Ar-H),7.25-7.23(m,2H,Ar-H),5.63(d,J＝17.4Hz,1H,CH₂),5.00(d,J＝16.8Hz,1H,CH₂),4.85(d,J＝16.8Hz,1H,CH₂),4.55(d,J＝17.4Hz,1H,CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ(ppm)191.3,165.7,158.8,156.3,151.5,144.7,144.1,132.8,131.9,131.8,131.2,131.1,130.0,129.0,128.0,125.5,117.2,117.0,55.5,50.3；MS(EI,70eV):m/z(％)＝372(11)[M⁺],263(36),233(54),139(100),136(21).Anal.Calcd for C₁₈H₁₄ClFN₄O₂:C,57.99；H,3.79；N,15.03.Found:C,57.70；H,3.93；N,14.90.

3d:N-(4-chlorophenyl)-N-(2-(2,4-dichlorophenyl)-2-oxoethyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

Yellow solid,mp 120-122℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.43(s,1H,Ar-H),7.61-7.27(m,8H,Ar-H),5.30(s,2H,CH₂),5.00(s,2H,CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ(ppm)194.1,164.5,150.0,143.6,138.5,135.5,134.1,132.3,131.1,130.6,130.5,129.7,127.6,59.6,52.9；MS(EI,70eV):m/z(％)＝422(4)[M⁺],313(9),249(100),173(54).Anal.Calcd for C₁₈H₁₃Cl₃N₄O₂:C,51.03；H,3.09；N,13.22.Found:C,50.85；H,3.20；N,13.00.

3e:N-(2-(2,4-dichlorophenyl)-2-oxoethyl)-N-(4-fluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

Yellow solid,mp 139-140℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.20(s,1H,Ar-H),7.63-7.26(m,8H,Ar-H),5.09(s,2H,CH₂),4.97(s,2H,CH₂)；¹³C NMR(DMSO,150MHz)δ(ppm)195.2,165.4,148.5,144.8,137.0,136.8,134.5,131.7,131.2,130.6,130.5,130.3,127.7,116.9,116.7,58.7,51.1；MS(EI,70eV):m/z(％)＝406(4)[M⁺],297(9),233(100),173(42).Anal.Calcd for C₁₈H₁₃Cl₂FN₄O₂:C,53.09；H,3.22；N,13.76.Found:C,52.99；H,3.33；N,13.60.

3f:N-(4-chlorophenyl)-N-(2-(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

Yellow solid,mp 128-129.℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.22(s,1H,Ar-H),7.92(s,2H,Ar-H),7.53-7.09(m,7H,Ar-H),5.11(s,2H,CH₂),5.07(s,2H,CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,150MHz)δ(ppm)191.1,166.9,165.2,165.1,147.5,138.9,135.4,130.8,130.7,130.5,129.8,116.1,116.0,56.8,52.0；MS(EI,70eV):m/z(％)＝372(13)[M⁺],263(10),249(32),140(39),123(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₄ClFN₄O₂:C,57.99；H,3.79；N,15.03.Found:C,57.74；H,3.92；N,14.86.

3g:N-(2-(2,4-dichlorophenyl)-2-oxoethyl)-N-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

Light yellow solid,mp 88-89℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.36-7.31(m,8H,Ar-H),5.23-5.01(s,4H,2CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,150MHz)δ(ppm)193.9,174.5,165.2,163.6,162.0,157.0,138.4,134.0,132.7,132.2,131.4,130.3,127.7,123.6,113.5,113.4,105.9,59.1,54.0；MS(EI,70eV):m/z(％)＝424(4)[M⁺],315(12),251(87),173(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₂Cl₂F₂N₄O₂:C,50.84；H,2.84；N,13.18.Found:C,50.68；H,2.92；N,13.00.

3h:N-(4-chlorophenyl)-N-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

Light yellow solid,mp 141-142℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)9.89(s,1H,Ar-H),8.32(s,1H,Ar-H),7.53-7.28(m,4H,Ar-H),5.18(s,2H,CH₂),4.62(s,2H,CH₂),1.15(s,9H,3CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ(ppm)208.4,164.1,144.6,143.6,138.9,135.3,130.5,129.7,55.4,52.5,43.2,26.1；MS(EI,70eV):m/z(％)＝334(25)[M⁺],277(30),249(100),140(81),139(37).Anal.Calcd for C₁₆H₁₉ClN₄O₂:C,57.40；H,5.72；N,16.73.Found:C,57.23；H,5.87；N,16.55.

3i:N-(2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl)-N-(o-tolyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

Light yellow solid,mp 116-117℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.41(s,1H,Ar-H),7.85-7.27(m,9H,Ar-H),5.61(d,J＝17.4Hz,1H,CH₂),5.26(d,J＝16.8Hz,1H,CH₂),5.00(d,J＝16.8Hz,1H,CH₂),4.39(d,J＝17.4Hz,1H,CH₂),2.45(s,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ(ppm)191.1,164.5,143.4,143.1,140.2,138.6,135.8,132.8,132.0,129.9,129.4,129.1,128.0,55.7,52.7,17.8；MS(EI,70eV):m/z(％)＝368(16)[M⁺],229(74),249(100),160(15),139(39),120(100),118(35).Anal.Calcd for C₁₉H₁₇ClN₄O₂:C,61.87；H,4.65；N,15.19.Found:C,61.79；H,4.77；N,14.92.

5j:N-(2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl)-N-(3-fluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

Light yellow solid,mp 88-89℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.28(s,1H,Ar-H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.47-7.36(m,6H,Ar-H),7.14(s,1H,Ar-H)),5.20(s,2H,CH₂),5.09(s,2H,CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ(ppm)191.4,164.9,161.6,146.2,141.6,140.3,132.6,129.4,129.0,124.2,116.7,116.5,115.9,115.7,109.7,56.7,52.2；MS(EI,70eV):m/z(％)＝372(11)[M⁺],263(24),233(54),139(100).Anal.Calcd forC₁₈H₁₄ClFN₄O₂:C,57.99；H,3.79；N,15.03.Found:C,57.76；H,3.90；N,14.89.

3k:N-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-N-phenyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 143-144℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.34(s,1H,Ar-H),7.54-7.43(m,5H,Ar-H),7.28(s,1H,Ar-H)),5.19(s,2H,CH₂),4.64(s,2H,CH₂),1.16(s,9H,3CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,150MHz)δ(ppm)208.4,164.0,143.7,140.4,130.4,129.4,128.2,55.5,52.9,43.2,26.2；MS(EI,70eV):m/z(％)＝300(21)[M⁺],243(24),215(66),147(13),118(35),106(100),105(30).Anal.Calcd for C₁₆H₂₀N₄O₂:C,63.98；H,6.71；N,18.65.Found:C,63.87；H,6.86；N,18.44.

3l:N-(2-chlorophenyl)-N-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

Light yellow solid,mp 186-188℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.36(s,1H,Ar-H),7.95-7.90(m,3H,Ar-H),7.63-7.60(m,2H,Ar-H),7.50-7.44(m,4H,Ar-H),5.80(d,J＝17.4Hz,1H,CH₂),5.26(d,J＝16.8Hz,1H,CH₂),4.92(d,J＝16.8Hz,1H,CH₂),4.42(d,J＝18.0Hz,1H,CH₂)；¹³C NMR(DMSO,150MHz)δ(ppm)193.2,165.1,146.9,144.5,137.5,134.5,134.0,132.2,131.6,131.3,130.9,129.0,128.1,55.4,51.6；MS(EI,70eV):m/z(％)＝354(7)[M⁺],229(74),249(19),140(33),105(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₅ClN₄O₂:C,60.94；H,4.26；N,15.79.Found:C,60.88；H,4.44；N,15.60.

3m:N-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-N-(4-fluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 156-157℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.39(s,1H,Ar-H),7.59(s,2H,Ar-H),7.26(s,1H,Ar-H),7.18(m,2H,Ar-H),5.24(s,2H,CH₂),4.61(s,2H,CH₂),1.15(s,9H,3CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,150MHz)δ(ppm)208.6,164.0,163.5,161.8,142.3,136.2,130.4,117.4,55.6,53.2,43.2,26.1；MS(EI,70eV):m/z(％)＝318(30)[M⁺],261(32),233(100),124(99),123(52).Anal.Calcd for C₁₆H₁₉FN₄O₂:C,60.37；H,6.02；N,17.60.Found:C,60.23；H,6.22；N,17.48.

3n:N-(4-fluorophenyl)-N-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 106-108℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.39(s,1H,Ar-H),7.90(s,2H,Ar-H),7.65(s,2H,Ar-H),7.57(s,1H,Ar-H),7.45(s,2H,Ar-H),7.27(s,1H,Ar-H),7.17(s,2H,Ar-H),5.27(s,2H,CH₂),5.12(s,2H,CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ(ppm)192.7,164.6,143.3,136.1,134.3,133.8,130.5,130.4,128.7,127.9,117.3,117.0,57.1,53.1；MS(EI,70eV):m/z(％)＝338(8)[M⁺],320(8),237(19),233(22),124(17),105(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₅FN₄O₂:C,63.90；H,4.47；N,16.56.Found:C,63.77；H,4.56；N,16.71.

3o:N-(2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)acetamide

Yellow solid,mp 70-72℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.42-7.07(m,10H,Ar-H),5.50-4.04(m,4H,2CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ(ppm)191.7,174.7,165.4,143.6,140.6,132.7,131.7,130.4,130.0,129.5,128.0,126.1,124.3,122.5,120.7,58.3,55.6；MS(EI,70eV):m/z(％)＝422(7)[M⁺],283(32),174(25),138(100).Anal.Calcd forC₁₉H₁₄ClF₃N₄O₂:C,53.98；H,3.34；N,13.25.Found:C,53.76；H,3.47；N,13.10.

3p:N-(4-chloro-2-methylphenyl)-N-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

Light yellow solid,mp 46-48℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.23(s,1H,Ar-H),7.91(s,2H,Ar-H),7.64-7.58(m,3H,Ar-H),7.45-7.28(m,4H,Ar-H),5.68(m,1H,CH₂),5.11(m,1H,CH₂),4.87(m,1H,CH₂),4.36(m,1H,CH₂),2.42(s,3H,CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃,150MHz)δ(ppm)192.1,175.3,165.1,146.8,137.9,137.5,135.5,134.5,134.0,131.9,131.1,128.9,128.1,128.0,56.8,52.0,18.0；MS(EI,70eV):m/z(％)＝368(15)[M⁺],263(25),154(37),105(100).Anal.Calcd for C₁₉H₁₇ClN₄O₂:C,61.87；H,4.65；N,15.19.Found:C,61.75；H,4.74；N,15.01.

3q:N-(4-fluorophenyl)-N-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

Light yellow solid,mp 80-82℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)9.64(s,1H,Ar-H),8.27(s,1H,Ar-H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.62-7.56(m,3H,Ar-H),7.45-7.43(m,2H,Ar-H),7.17-7.15(m,2H,Ar-H),5.17(s,2H,CH₂),5.11(s,2H,CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,100MHz)δ(ppm)192.6,164.9,145.6,143.9,136.3,134.3,133.8,130.3,128.7,127.9,117.2,117.0,57.0,52.4；MS(EI,70eV):m/z(％)＝338(14)[M⁺],233(28),124(36),105(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₅FN₄O₂:C,63.90；H,4.47；N,16.56.Found:C,63.72；H,4.58；N,16.73.

3r:N-(2-(4-bromophenyl)-2-oxoethyl)-N-(o-tolyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 128-131℃；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ(ppm)8.37(s,1H,Ar-H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.38-7.27(m,4H,Ar-H),5.61(d,J＝16.8Hz,1H,CH₂),5.24(d,J＝16.8Hz,1H,CH₂),5.00(d,J＝16.8Hz,1H,CH₂),4.39(d,J＝17.2Hz,1H,CH₂),2.46(s,3H,CH₃)；MS(EI,70eV):m/z(％)＝412(5)[M⁺],229(87),183(23),120(100).Anal.Calcd for C₁₉H₁₇BrN₄O₂:C,55.22；H,4.15；N,13.56.Found:C,55.03；H,4.24；N,13.38.

3s:N-(2-(4-bromophenyl)-2-oxoethyl)-N-phenyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 130.0-131.9℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)9.84(s,1H,Ar-H),8.29(s,1H,Ar-H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.62-7.58(m,4H,Ar-H),7.53-7.44(m,3H,Ar-H),5.20(s,2H,CH₂),5.11(s,2H,CH₂)；MS(EI,70eV):m/z(％)＝398(3)[M⁺],185(31),118(31),106(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₅BrN₄O₂:C,54.15；H,3.79；N,14.03.Found:C,54.00；H,3.86；N,13.87.

3t:N-(2,4-difluorophenyl)-N-(2-oxo-2-phenylethyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

White solid,mp 139-140℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)9.05(s,1H,Ar-H),8.39(s,1H,Ar-H),8.01(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),7.84-7.80(m,1H,Ar-H),7.68-7.80(m,1H,Ar-H),7.60-7.54(m,3H,Ar-H),7.29(m,1H,Ar-H),5.58-5.53(m,1H,CH₂),5.29(d,J＝17.4Hz,1H,CH₂),5.06(d,J＝17.4Hz,1H,CH₂),4.95(d,J＝18.0Hz,1H,CH₂)；¹³C NMR(DMSO,150MHz)δ(ppm)193.8,166.2,157.4,149.0,145.2,134.9,134.3,132.6,129.3,128.4,125.0,124.9,113.1,113.0,110.0,106.1,56.1,51.2；MS(EI,70eV):m/z(％)＝356(7)[M⁺],247(20),142(19),105(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₄F₂N₄O₂:C,60.67；H,3.96；N,15.72.Found:C,60.44；H,4.05；N,15.55.

3u:N-(2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl)-N-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetamide

Light yellow solid,mp 94-96℃；¹H NMR(CDCl₃,600MHz)δ(ppm)8.39-7.04(m,9H,Ar-H),5.46-4.07(m,4H,2CH₂)；¹³C NMR(CDCl₃,150MHz)δ(ppm)191.4,165.8,151.7,144.7,140.5,132.7,132.0,131.9,129.3,129.1,128.5,128.4,124.2,112.9,112.8,105.6,55.6,50.4；MS(EI,70eV):m/z(％)＝390(5)[M⁺],281(27),251(30),138(100).Anal.Calcd for C₁₈H₁₃ClF₂N₄O₂:C,55.32；H,3.35；N,14.34.Found:C,55.14；H,3.47；N,14.21.

目标化合物三唑酰胺酮3的生物活性测试

设备和材料：

台式压力高温蒸汽灭菌箱(YXQ.DY型)，感量万分之一的电子天平(SartoriusBT25S)，无菌操作台(志诚，ZHJH-C1109B)，接种针，玻璃棒，刻度尺，打火机，封口膜、三角瓶(75mL)，量筒(20mL)，微量进样器(100μL，200μL，500μL，1000μL)，培养皿(直径6cm)，霉菌培养箱(MJX-250型)，细纱布，酒精灯，直径5mm打孔器。

PDA粉(青岛海洋化工)，蒸馏水，DMSO，吐温-80，小麦赤霉菌(Gibberellasaubinetii)，稻瘟菌(Magnaporthegrisea)，指状青霉菌(Penicilliumdigitatum)，意大利青霉菌(Penicillium italicum)，水稻纹枯菌(Rhizoctonia solani)。

实验方法(采用含毒介质法)

PDA培养基的制备

称取PDA粉46g，加入蒸馏水1000mL，摇匀配置成溶液，用棉纱布盖上瓶口。把此培养基放到高压灭菌锅内采用湿热法于125℃下灭菌0.5h。

试样的配制(50mg/L)

用分析天平称取2～3mg待测样品放于已消毒的样品管中，加入几滴DMSO溶解该样品，加入适量蒸馏水和一滴吐温-80，配置成均匀的浓度为1000mg/L的溶液，取此溶液1000μL，迅速加入到9.0mL热的(40～50℃)培养基内，摇匀即配置成待测样品浓度为100mg/L的培养基，水平放置在无菌操作台内紫外杀菌15min。

抑菌活性测定

用直径5mm打孔器取菌种琼脂片，菌丝面朝下接种要含有待测药品的PDA培养基上，置于圆形培养基的正中心，切不要滑动菌种琼脂片，以免污染培养基。每个待测样品接种三个，以不含药品但含有相同浓度DMSO的培养基为对空白照，以含相同浓度的商品化药物烯唑醇、三唑酮的作为对照，放置在生化培养箱内于25℃下培养3～5天后，测定培养基上的菌落的直径。通过和上述空白对照组以及商品化药物对照组的比较来观察待测样品对菌丝生长的影响，计算待测样品在100mg/L下对菌落生长的抑制率。

抑制率(％)＝[(空白对照菌落直径－待测样品菌落直径)/(空白菌落直径－打孔器直径)]×100％

目标化合物三唑酰胺酮3的抑菌活性测试结果

表1：化合物3的抑菌活性测试结果

注：化合物浓度均为100mg/L；数据为三次重复的平均值。

从上述表1可以看出，该系列化合物三唑酰胺酮3在100mg/L下对意大利青霉菌、指状青霉菌、水稻纹枯菌、小麦赤霉菌和稻瘟菌均表现出了一定的抑制活性，其中对水稻纹枯病菌的抑制活性最好，大部分化合物的抑制率都在80％以上，如化合物3b、3c、3g、3i、3j和3l对水稻纹枯病菌的抑菌率达到100％，且化合物3b、3c、3g和3j的抑菌活性表现出了一定的广谱性。通过化合物的抑菌活性和结构的关系总结我们可知，当化合物的取代基上含有氯和氟时抑菌活性要好一些，尤其是化合物的取代基上同时含有氯和氟时，且R¹含有氯、R²含有氟时化合物的抑菌活性最好，如化合物3c和3g。

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