IPC分类号 : C07C29/143,C07C29/78,C07C29/80,C07C29/86,C07C33/46
专利摘要
本发明公开了一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,在二甲胺溶液中,加入4,4‑二氟苯甲酮和异丁醇锂,在升温条件下进行回流反应,然后减压蒸馏,蒸出二甲胺,加入乙酸乙酯溶液,析出油状物,倾出油状物之后再加入环己烷溶液,析出固体、过滤、重结晶、洗涤、脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇。该方法相比于背景技术中提出的合成方法,反应的收率大大提高,同时一种新的合成方法为进一步提高收率提供了新的思路。
权利要求
1.一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
A、在安装有回流冷凝器的反应容器中,加入4,4-二氟苯甲酮0.23mol,异丁醇锂0.31mol,二甲胺溶液230-260ml,升高溶液温度至55-60℃,回流反应3-5h;
B、保存馏出液温度在40--45℃,减压蒸馏,蒸出二甲胺;剩余溶液加入300ml乙酸乙酯溶液,析出油状物;
C、倾出油状物之后再加入300-350ml环己烷溶液,充分摇动,析出固体,过滤,在乙腈溶液中重结晶,二氯甲烷溶液洗涤,三乙胺溶液洗涤,脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇。
2.如权利要求1所述的氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,其特征在于,所述的二甲胺溶液质量分数为60-65%。
3.如权利要求1所述的氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,其特征在于,所述的乙酸乙酯溶液质量分数为30-35%。
4.如权利要求1所述的氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,其特征在于,所述的环己烷溶液质量分数为55-60%。
5.如权利要求1所述的氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,其特征在于,所述的乙腈溶液质量分数为70-75%。
6.如权利要求1所述的氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,其特征在于,所述的二氯甲烷溶液质量分数为40-50%。
7.如权利要求1所述的氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,其特征在于,所述的三乙胺溶液质量分数为20-25%。
8.如权利要求1所述的氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,其特征在于,所述的脱水剂为无水硫酸镁、固体氢氧化钠中的任意一种。
9.如权利要求1所述的氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
A、在安装有回流冷凝器的反应容器中,加入4,4-二氟苯甲酮0.23mol,异丁醇锂0.31mol,质量分数为65%的二甲胺溶液260ml,升高溶液温度至60℃,回流反应5h;
B、保存馏出液温度在45℃,减压蒸馏,蒸出二甲胺,剩余溶液加入300ml质量分数为35%乙酸乙酯溶液,析出油状物;
C、倾出油状物之后再加入350ml质量分数为60%环己烷溶液,充分摇动,析出固体,过滤,在质量分数为75%乙腈溶液中重结晶,质量分数为50%二氯甲烷溶液洗涤,质量分数为25%三乙胺溶液洗涤,无水硫酸镁脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇。
说明书
技术领域
本发明涉及药物中间体,属于有机化学技术领域,具体涉及一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法。
背景技术
氟苯桂嗪药物能够抑制血管收缩:对血管收缩物质引起的持续性血管收缩有持久的抑制作用,对基底动脉和颈内动脉作用更明显。在用于缺血性脑血管病时,可避免窃血现象。保护脑组织,脑组织缺血缺氧时可致大量钙离子流入细胞内而引起钙超载,从而导致神经元损坏。氟苯桂嗪能透过血-脑脊液屏障,而减轻脑细胞缺血缺氧性损坏。保护血管内皮组织:可防止内皮细胞的缺氧性损伤,保护血管内皮细胞的完整性,抑制血管内皮细胞收缩,对内皮细胞的钙超载起到防治作用。对红细胞的作用:能抑制缺血及酸中毒后红细胞因摄钙增加而产生的锯齿状改变,降低红细胞脆性,增加变形能力,降低血液粘滞度。前庭抑制作用:可增加耳蜗内辐射小动脉血流量,改善前庭器官微循环,对眼震颤及眩晕起到抑制作用。氟苯桂嗪尚有抗癫痫作用;能抑制组胺引起的血管通透性增加,可防止血管内皮细胞收缩造成的细胞间隙扩大,从而减轻肢端肿胀、过敏性休克及支气管收缩:可抑制血小板释放的前列腺素、血清素和血栓素,等钙依赖性物质对血管平滑肌的作用,可明显减轻心肌缺血,对冠状动脉闭塞引起的室性心律失常亦可起到抑制作用。氟苯桂嗪对心脏慢钙通道无阻滞作用,故对心脏收缩和传导无影响。对脑血管的扩张作用较好,而对心肌血管的扩张作用较差,不影响心率及血压,其安全性较桂利嗪高。氟苯桂嗪为一种非选择性的钙离子拮抗剂,可阻滞各种病因刺激下过量的钙离子跨膜进入细胞内而造成细胞损伤或死亡,对血管平滑肌有直接扩张作用,能显著改善脑循环及冠脉循环,对心脏的收缩和传导没有明显影响。二对氟苯基甲醇作为氟苯桂嗪药物中间体,其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量,减少副产物含量具有重要经济意义。
项曼文(项曼文,莫芬珠,张世春,等.氟苯桂嗪的合成[J].中国药科大学学报,1984(2).)以4,4-二氟苯甲酮在氢氧化钠乙醇溶液中加入锌粉的条件下合成二对氟苯基甲醇,这种合成方法反应过程简单、反应时间短,但是收率不高,实验室验证收率为60-65%,因此,有必要提出一种新的合成方法,来提高反应收率。
发明内容:
一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,包括如下步骤:
A、在安装有回流冷凝器的反应容器中,加入4,4-二氟苯甲酮(分子式2)0.23mol,异丁醇锂0.31mol,二甲胺溶液230-260ml,升高溶液温度至55-60℃,回流反应3-5h;
B、保存馏出液温度在40-45℃,减压蒸馏,蒸出二甲胺;剩余溶液加入300ml乙酸乙酯溶液,析出油状物;
C、倾出油状物之后再加入300-350ml环己烷溶液,充分摇动,析出固体,过滤,在乙腈溶液中重结晶,二氯甲烷溶液洗涤,三乙胺溶液洗涤,脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇(分子式1)。
优选的,所述的二甲胺溶液质量分数为60-65%;
优选的,所述的乙酸乙酯溶液质量分数为30-35%;
优选的,所述的环己烷溶液质量分数为55-60%;
优选的,所述的乙腈溶液质量分数为70-75%;
优选的,所述的二氯甲烷溶液质量分数为40-50%;
优选的,所述的三乙胺溶液质量分数为20-25%;
优选的,所述的脱水剂为无水硫酸镁、固体氢氧化钠中的任意一种。
整个反应过程可用如下反应式表示:
本发明提供了一种4,4-二氟苯甲酮反应生成二对氟苯基甲醇的合成方法。该方法相比于背景技术中提出的合成方法,反应的收率大大提高,同时一种新的合成方法为进一步提高收率提供了新的思路。
具体实施方式
实施例1:
一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,包括如下步骤:
A、在安装有回流冷凝器的反应容器中,加入4,4-二氟苯甲酮0.23mol,异丁醇锂0.31mol质量分数为65%,二甲胺溶液260ml,升高溶液温度至60℃,回流反应5h;
B、保存馏出液温度在45℃,减压蒸馏,蒸出二甲胺,剩余溶液加入300ml质量分数为35%乙酸乙酯溶液,析出油状物;
C、倾出油状物之后再加入350ml质量分数为60%环己烷溶液,充分摇动,析出固体,过滤,在质量分数为75%乙腈溶液中重结晶,质量分数为50%二氯甲烷溶液洗涤,质量分数为25%三乙胺溶液洗涤,无水硫酸镁脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇45.03g,收率89%。
实施例2:
一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,包括如下步骤:
A、在安装有回流冷凝器的反应容器中,加入4,4-二氟苯甲酮0.23mol,异丁醇锂0.31mol,质量分数为62%二甲胺溶液240ml,升高溶液温度至58℃,回流反应4h;
B、保存馏出液温度在43℃,减压蒸馏,蒸出二甲胺,剩余溶液加入300ml质量分数为32%乙酸乙酯溶液,析出油状物;
C、倾出油状物之后再加入320ml质量分数为58%环己烷溶液,充分摇动,析出固体,过滤,在质量分数为72%乙腈溶液中重结晶,质量分数为43%二氯甲烷溶液洗涤,质量分数为23%三乙胺溶液洗涤,固体氢氧化钠脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇42.50g,收率84%。
实施例3:
一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,包括如下步骤:
A、一种在安装有回流冷凝器的反应容器中,加入4,4-二氟苯甲酮0.23mol,异丁醇锂0.31mol,质量分数为60%二甲胺溶液230ml,升高溶液温度至55℃,回流反应3h;
B、保存馏出液温度在40-45℃,减压蒸馏,蒸出二甲胺,剩余溶液加入300ml乙酸乙酯溶液,析出油状物;
C、倾出油状物之后再加入300ml质量分数为55%环己烷溶液,充分摇动,析出固体,过滤,在质量分数为70%乙腈溶液中重结晶,质量分数为40%二氯甲烷溶液洗涤,质量分数为20%三乙胺溶液洗涤,无水硫酸镁脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇44.05g,收率87%。
下面的实施例中针对反应中一些参数进行进一步的分析:
实施例4:
一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,包括如下步骤:
A、在安装有回流冷凝器的反应容器中,加入4,4-二氟苯甲酮(2)0.23mol,异丁醇锂0.31mol质量分数为50%,二甲胺溶液260ml,升高溶液温度至60℃,回流反应5h;
B、保存馏出液温度在45℃,减压蒸馏,蒸出二甲胺,剩余溶液加入300ml质量分数为35%乙酸乙酯溶液,析出油状物;
C、倾出油状物之后再加入350ml质量分数为60%环己烷溶液,充分摇动,析出固体,过滤,在质量分数为75%乙腈溶液中重结晶,质量分数为50%二氯甲烷溶液洗涤,质量分数为25%三乙胺溶液洗涤,无水硫酸镁脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇36.95g,收率73%。
实施例5:
一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,包括如下步骤:
A、在安装有回流冷凝器的反应容器中,加入4,4-二氟苯甲酮(2)0.23mol,异丁醇锂0.31mol质量分数为75%,二甲胺溶液260ml,升高溶液温度至60℃,回流反应5h;
B、保存馏出液温度在45℃,减压蒸馏,蒸出二甲胺,剩余溶液加入300ml质量分数为35%乙酸乙酯溶液,析出油状物;
C、倾出油状物之后再加入350ml质量分数为60%环己烷溶液,充分摇动,析出固体,过滤,在质量分数为75%乙腈溶液中重结晶,质量分数为50%二氯甲烷溶液洗涤,质量分数为25%三乙胺溶液洗涤,无水硫酸镁脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇38.99g,收率77%。
由实施例4和5的产率可知,步骤A中的二甲胺溶液的质量分数过高或者过低均会影响反应的最终产率。
实施例6:
一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,包括如下步骤:
A、在安装有回流冷凝器的反应容器中,加入4,4-二氟苯甲酮(2)0.23mol,异丁醇锂0.31mol质量分数为65%,二甲胺溶液260ml,升高溶液温度至60℃,回流反应5h;
B、保存馏出液温度在45℃,减压蒸馏,蒸出二甲胺,剩余溶液加入300ml质量分数为20%乙酸乙酯溶液,析出油状物;
C、倾出油状物之后再加入350ml质量分数为60%环己烷溶液,充分摇动,析出固体,过滤,在质量分数为75%乙腈溶液中重结晶,质量分数为50%二氯甲烷溶液洗涤,质量分数为25%三乙胺溶液洗涤,无水硫酸镁脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇35.42g,收率70%。
实施例7:
一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,包括如下步骤:
A、在安装有回流冷凝器的反应容器中,加入4,4-二氟苯甲酮(2)0.23mol,异丁醇锂0.31mol质量分数为65%,二甲胺溶液260ml,升高溶液温度至60℃,回流反应5h;
B、保存馏出液温度在45℃,减压蒸馏,蒸出二甲胺,剩余溶液加入300ml质量分数为45%乙酸乙酯溶液,析出油状物;
C、倾出油状物之后再加入350ml质量分数为60%环己烷溶液,充分摇动,析出固体,过滤,在质量分数为75%乙腈溶液中重结晶,质量分数为50%二氯甲烷溶液洗涤,质量分数为25%三乙胺溶液洗涤,无水硫酸镁脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇36.54g,收率72%。
由实施例6和7的产率可知,步骤A中的乙酸乙酯溶液的质量分数过高或者过低均会影响反应的最终产率。
实施例8:
一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,包括如下步骤:
A、在安装有回流冷凝器的反应容器中,加入4,4-二氟苯甲酮(2)0.23mol,异丁醇锂0.31mol质量分数为65%,二甲胺溶液260ml,升高溶液温度至60℃,回流反应5h;
B、保存馏出液温度在45℃,减压蒸馏,蒸出二甲胺,剩余溶液加入300ml质量分数为35%乙酸乙酯溶液,析出油状物;
C、倾出油状物之后再加入350ml质量分数为45%环己烷溶液,充分摇动,析出固体,过滤,在质量分数为75%乙腈溶液中重结晶,质量分数为50%二氯甲烷溶液洗涤,质量分数为25%三乙胺溶液洗涤,无水硫酸镁脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇37.54g,收率74%。
实施例9:
一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,包括如下步骤:
A、在安装有回流冷凝器的反应容器中,加入4,4-二氟苯甲酮(2)0.23mol,异丁醇锂0.31mol质量分数为65%,二甲胺溶液260ml,升高溶液温度至60℃,回流反应5h;
B、保存馏出液温度在45℃,减压蒸馏,蒸出二甲胺,剩余溶液加入300ml质量分数为35%乙酸乙酯溶液,析出油状物;
C、倾出油状物之后再加入350ml质量分数为70%环己烷溶液,充分摇动,析出固体,过滤,在质量分数为75%乙腈溶液中重结晶,质量分数为50%二氯甲烷溶液洗涤,质量分数为25%三乙胺溶液洗涤,无水硫酸镁脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇36.45g,收率72%。
由实施例8和9的产率可知,步骤A中的环己烷溶液的质量分数过高或者过低均会影响反应的最终产率。
实施例10:
一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,包括如下步骤:
A、在安装有回流冷凝器的反应容器中,加入4,4-二氟苯甲酮(2)0.23mol,异丁醇锂0.31mol质量分数为65%,二甲胺溶液260ml,升高溶液温度至60℃,回流反应5h;
B、保存馏出液温度在45℃,减压蒸馏,蒸出二甲胺,剩余溶液加入300ml质量分数为35%乙酸乙酯溶液,析出油状物;
C、倾出油状物之后再加入350ml质量分数为60%环己烷溶液,充分摇动,析出固体,过滤,在质量分数为65%乙腈溶液中重结晶,质量分数为50%二氯甲烷溶液洗涤,质量分数为25%三乙胺溶液洗涤,无水硫酸镁脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇35.54g,收率70%。
实施例11:
一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,包括如下步骤:
A、在安装有回流冷凝器的反应容器中,加入4,4-二氟苯甲酮(2)0.23mol,异丁醇锂0.31mol质量分数为65%,二甲胺溶液260ml,升高溶液温度至60℃,回流反应5h;
B、保存馏出液温度在45℃,减压蒸馏,蒸出二甲胺,剩余溶液加入300ml质量分数为35%乙酸乙酯溶液,析出油状物;
C、倾出油状物之后再加入350ml质量分数为60%环己烷溶液,充分摇动,析出固体,过滤,在质量分数为85%乙腈溶液中重结晶,质量分数为50%二氯甲烷溶液洗涤,质量分数为25%三乙胺溶液洗涤,无水硫酸镁脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇38.38g,收率76%。
由实施例10和11的产率可知,步骤A中的乙腈溶液的质量分数过高或者过低均会影响反应的最终产率。
实施例12:
一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,包括如下步骤:
A、在安装有回流冷凝器的反应容器中,加入4,4-二氟苯甲酮(2)0.23mol,异丁醇锂0.31mol质量分数为65%,二甲胺溶液260ml,升高溶液温度至60℃,回流反应5h;
B、保存馏出液温度在45℃,减压蒸馏,蒸出二甲胺,剩余溶液加入300ml质量分数为35%乙酸乙酯溶液,析出油状物;
C、倾出油状物之后再加入350ml质量分数为60%环己烷溶液,充分摇动,析出固体,过滤,在质量分数为75%乙腈溶液中重结晶,质量分数为30%二氯甲烷溶液洗涤,质量分数为25%三乙胺溶液洗涤,无水硫酸镁脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇37.02g,收率73%。
实施例13:
一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,包括如下步骤:
A、在安装有回流冷凝器的反应容器中,加入4,4-二氟苯甲酮(2)0.23mol,异丁醇锂0.31mol质量分数为65%,二甲胺溶液260ml,升高溶液温度至60℃,回流反应5h;
B、保存馏出液温度在45℃,减压蒸馏,蒸出二甲胺,剩余溶液加入300ml质量分数为35%乙酸乙酯溶液,析出油状物;
C、倾出油状物之后再加入350ml质量分数为60%环己烷溶液,充分摇动,析出固体,过滤,在质量分数为75%乙腈溶液中重结晶,质量分数为60%二氯甲烷溶液洗涤,质量分数为25%三乙胺溶液洗涤,无水硫酸镁脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇37.44g,收率74%。
由实施例12和13的产率可知,步骤A中的二氯甲烷溶液的质量分数过高或者过低均会影响反应的最终产率。
实施例14:
一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,包括如下步骤:
A、在安装有回流冷凝器的反应容器中,加入4,4-二氟苯甲酮(2)0.23mol,异丁醇锂0.31mol质量分数为65%,二甲胺溶液260ml,升高溶液温度至60℃,回流反应5h;
B、保存馏出液温度在45℃,减压蒸馏,蒸出二甲胺,剩余溶液加入300ml质量分数为35%乙酸乙酯溶液,析出油状物;
C、倾出油状物之后再加入350ml质量分数为60%环己烷溶液,充分摇动,析出固体,过滤,在质量分数为75%乙腈溶液中重结晶,质量分数为50%二氯甲烷溶液洗涤,质量分数为15%三乙胺溶液洗涤,无水硫酸镁脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇35.29g,收率70%。
实施例15:
一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法,包括如下步骤:
A、在安装有回流冷凝器的反应容器中,加入4,4-二氟苯甲酮(2)0.23mol,异丁醇锂0.31mol质量分数为65%,二甲胺溶液260ml,升高溶液温度至60℃,回流反应5h;
B、保存馏出液温度在45℃,减压蒸馏,蒸出二甲胺,剩余溶液加入300ml质量分数为35%乙酸乙酯溶液,析出油状物;
C、倾出油状物之后再加入350ml质量分数为60%环己烷溶液,充分摇动,析出固体,过滤,在质量分数为75%乙腈溶液中重结晶,质量分数为50%二氯甲烷溶液洗涤,质量分数为35%三乙胺溶液洗涤,无水硫酸镁脱水剂脱水,得无色晶体二对氟苯基甲醇38.99g,收率77%。
由实施例14和15的产率可知,步骤A中的三乙胺溶液的质量分数过高或者过低均会影响反应的最终产率。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
一种氟苯桂嗪药物中间体二对氟苯基甲醇的合成方法专利购买费用说明
Q:办理专利转让的流程及所需资料
A:专利权人变更需要办理著录项目变更手续,有代理机构的,变更手续应当由代理机构办理。
1:专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2:按规定缴纳著录项目变更手续费。
3:同时提交相关证明文件原件。
4:专利权转移的,变更后的专利权人委托新专利代理机构的,应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A:(1)直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,(2)通过代办处缴纳,(3)通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q:专利转让变更,多久能出结果
A:著录项目变更请求书递交后,一般1-2个月左右就会收到通知,国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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