专利摘要

本发明公开了异甜菊醇衍生物及其制备与应用，异甜菊醇衍生物包括式I所示的化合物、式II所示的化合物；其中，代表是单键或双键；R1和R2分别独立的选自：氢原子、亚甲基和取代基为C1‑C10的胺烷基、能替代羰基或亚甲基的前体结构，如Mannich碱、亚胺盐等；其中，R3选自OR4OCOCHCHR5、OR4R6、NR4、OR4X⊕(Y)3Z⊙；R4选烃基、醚链、胺链；R5选自三氟甲基、苯基、苄基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、胺乙基；R6选自H原子、青蒿琥酯基、苄基、式II的母核以形成二聚体；X选自P原子或N原子；选自甲基、乙基、异丙基、丁基、苯基；Z选自F、Cl、Br、I。

权利要求

1.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，

其中，代表是单键或双键；R1和R2分别独立的选自：氢原子、亚甲基和取代基为C1-C10的胺烷基、能替代羰基的前体结构或亚甲基的前体结构。

2.如权利要求1式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，所述R1和R2分别独立的选自：氢原子、亚甲基、二甲氨基-乙基、四氢吡咯基-1-乙基、哌啶基-1-乙基。

3.如权利要求1式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，上述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐选自如下化合物：

4.如权利要求1～3任一所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

将异甜菊醇依次通过酰卤化、与吡硫酮钠反应获得吡啶硫化物、氧化为亚砜、热消除从而将异甜菊醇中A环上的甲基和羧基改性为双键亚甲基，再将D环上的羰基保护后将A环的双键亚甲基氧化为羰基，然后在A环羰基的α位依次进行引入CS2、甲醚化、硫叶立德反应以在A环引入不饱和内酯，从而获得I-1所示化合物。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，I-1所示化合物通过Mannich反应在A环的不饱和内酯上引入含N基团，从而获得I-2所示化合物；

优选的，I-2所示化合物将A环的不饱和内酯上引入的含N基团消去后引入双键亚甲基，从而获得I-3所示化合物；

进一步优选的，I-3所示化合物通过Mannich反应在D环上引入含N基团，从而获得I-4所示化合物；

进一步优选的，I-4所示化合物将D环上引入含N基团消去后引入双键亚甲基，从而获得I-5所示化合物。

6.一种式II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，

其中，

a.R3选自OR4OCOCHCHR5、OR4R6、NR4、OR4X⊕(Y)3Z⊙；

b.R4选自C1-C10的烃基、中间含有1～5个氧原子的醚链、中间含有1～5个氮原子或烷基取代基的胺链、含有哌嗪、咪唑、三氮唑等的含氮原子环的胺链；R5选自三氟甲基、苯基、苄基、含有取代基的苯基、含有取代基的苄基、含有取代基的吡啶基、含有取代基的呋喃基、含有取代基的吡咯基、含有取代基的吲哚基、含有取代基的胺乙基；R6选自H原子、青蒿琥酯基、苄基；

c.X选自P原子或N原子；Y选自甲基、乙基、异丙基、丁基、苯基或含有杂原子取代的苯基；

d.Z选自F、Cl、Br、I。

7.如权利要求6所述的式II所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，式II所示化合物的如下：

其中，II-1中的R7为三氟甲基，II-2中的R7为II-3中的R7为II-4中的R7为II-5中的R7为II-6中的R7为II-7中的R7为II-8中的R7为II-9中的R7为II-10中的R7为II-11中的R7为II-15中的n为2，II-16中的n为3，II-17中的n为4，II-18中的n为5，II-19中的n为6，II-20中的n为8，II-21中的n为9，II-24中的n为1，II-25中的n为2，II-26中的n为6，II-27中的n为8，II-29中的n为1，II-30中的n为3，II-31中的n为9，II-32中的m为1、n为1，II-33中的m为1、n为2，II-34中的m为1、n为8，II-35中的m为3、n为8，II-36中的m为9、n为2，II-37中的m为9、n为8，II-38中的n为1，II-39中的n为2。

8.如权利要求7所述的式II所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

异甜菊醇依次通过Aldol-Cannizzaro反应、羧基苄基保护、伯羟基磺酰化、仲羟基PCC氧化、脱苄基、消除磺酰基，共六步反应获得中间体15；

中间体15利用A环羧基，1,4-二溴丁烷作为连接链，通过取代反应引入不同的不饱和酯基团，得式II-1～II-12化合物；

或，中间体15利用A环羧基，通过取代反应引入炔基，再通过Click反应得式II-13化合物；

或，中间体15通过不同长度的饱和碳链酯化偶联，得式II-14～II-21所示二聚体化合物；

或，中间体15通过乙二胺酰胺化偶联，得式II-22化合物；

或，中间体15酰胺化接入Boc保护的胺链，脱Boc保护得式II-23化合物；

或，中间体15通过酯化反应引入不同饱和碳链长度的三苯基膦盐，得式II-24～II-27化合物；

或，中间体15通过1,2-二溴乙烷作为连接链，引入甲基哌嗪环，得式II-28化合物；

或，中间体15通过不同的碳链长度接入哌嗪环，得式II-29～II-31化合物；

或，中间体15通过酯化反应引入溴代PEG链，进而通过取代反应引入三苯基膦盐，得式II-38～II-39化合物。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是，式II-29～II-31化合物经过取代反应在哌嗪的基础上引入不同碳链长度的三苯基膦盐，得式II-32～II-37化合物。

10.权利要求1～3、6～7任一所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤和/或抗真菌药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一系列结构新颖的异甜菊醇衍生物、其制备方法以及此类化合物在抗肿瘤、抗真菌方面的应用。

背景技术

自然界中有许多含量极其丰富的大宗天然产物，这类天然产物具有种类广、数量多、结构多样、手性特征明显和廉价易得等特点。如何对这类潜在的“巨大宝藏”进行高值化利用是一个具有重大研究意义和开发应用价值的课题。

甜菊糖是从甜叶菊的叶子中提取的一类天然甜味剂，广泛使用且价格低廉，对自发性高血压大鼠和麻醉犬具有降血压作用；也可促进II型糖尿病患者胰岛素的释放，从而具有降血糖作用，另外甜菊糖苷还具有抗心肌缺血及抗菌抗炎的作用。甜菊糖的糖苷键水解可得其苷元甜菊醇ent-贝壳杉烷二萜化合物，以及由于甜菊醇发生Wagner-Meerwein重排，得具有贝叶烷骨架的四环二萜类化合物异甜菊醇。二萜类化合物因其独特的药理作用，如抗真菌活性、心血管活性及细胞毒作用等，一直受到广泛的关注，其中紫杉醇、丹参、冬凌草甲素等已成为药物上市。四环二萜类化合物是通过酸催化途径由焦磷酸牻牛儿基牻牛儿酯起始合成的环状二萜类天然产物，主要包括贝壳杉烷类二萜和贝叶烷类二萜等，它们之中的很多分子都已被证实具有广泛的生理活性，但绝大多数分子的活性较弱。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一系列异甜菊醇衍生物及其制备方法和此类化合物在抗真菌及抗肿瘤方面的用途。以廉价易得的甜菊糖作为起始原料，通过化学衍生得到异甜菊醇，利用异甜菊醇的贝叶烷基本骨架，对其进行结构修饰和改造，通过对其进行不断的结构优化和改进，提高其生物学活性，降低毒副作用，增强其成药性，对于发现新型小分子药物具有重大意义。同时能够“变废为宝”，提高大宗天然产物的利用价值和生产附加值，降低生产成本，增强对自然资源的有效利用。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

本发明的第一方面，提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；

其中， 代表是单键或双键；R1和R2分别独立的选自：氢原子、亚甲基和取代基为C1-C10的胺烷基、能替代羰基或亚甲基的前体结构，如Mannich碱、亚胺盐等。

优选的，所述R1和R2分别独立的选自：氢原子、亚甲基、二甲氨基-乙基、四氢吡咯基-1-乙基、哌啶基-1-乙基。

优选的，式I所示的化合物的药学上可接受的盐为：式I所示的化合物与无机酸或有机酸形成的盐。

所述无机酸优选为：盐酸、硫酸或氢溴酸；

所述有机酸优选为：甲磺酸、甲苯磺酸或三氟乙酸。

优选的，上述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐选自如下化合物：

本发明的第二方面，提供上述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：

将异甜菊醇依次通过酰卤化、与吡硫酮钠反应获得吡啶硫化物、氧化为亚砜、热消除从而将异甜菊醇中A环上的甲基和羧基改性为双键亚甲基，再将D环上的羰基保护后将A环的双键亚甲基氧化为羰基，然后在A环羰基的α位依次进行引入CS2、甲醚化、硫叶立德反应以在A环引入不饱和内酯，从而获得I-1所示化合物。

优选的，I-1所示化合物通过Mannich反应在A环的不饱和内酯上引入含N基团，从而获得I-2所示化合物。

进一步优选的，I-2所示化合物将A环的不饱和内酯上引入的含N基团消去后引入双键亚甲基，从而获得I-3所示化合物。

更进一步优选的，I-3所示化合物通过Mannich反应在D环上引入含N基团，从而获得I-4所示化合物。

更进一步优选的，I-4所示化合物将D环上引入含N基团消去后引入双键亚甲基，从而获得I-5所示化合物。

本发明的第三方面，提供一种式II所示的化合物或其药学上可接受的盐；

其中，

a.R3选自OR4OCOCHCHR5、OR4R6、NR4、 (Y)3Z⊙；

b.R4选自C1-C10的烃基、中间含有1～5个氧原子的醚链、中间含有1～5个氮原子或烷基取代基的胺链、含有哌嗪、咪唑、三氮唑等的含氮原子环的胺链；R5选自三氟甲基、苯基、苄基、含有取代基的苯基、含有取代基的苄基(不同原子(如F、Cl、Br、I、NO2、CF3等)不同位置单取代或双取代或三取代的苯基或苄基)、含有取代基的吡啶基、含有取代基的呋喃基、含有取代基的吡咯基、含有取代基的吲哚基、含有取代基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基等)的胺乙基；R6选自H原子、青蒿琥酯基、苄基；

c.X选自P原子或N原子；Y选自甲基、乙基、异丙基、丁基、苯基或含有杂原子取代的苯基；

d.Z选自F、Cl、Br、I。

式II所示化合物的如下：

其中，II-1中的R7为三氟甲基，II-2中的R7为 II-3中的R7为 II-4中的R7为 II-5中的R7为 II-6中的R7为 II-7中的R7为 II-8中的R7为 II-9中的R7为 II-10中的R7为 II-11中的R7为 II-15中的n为2，II-16中的n为3，II-17中的n为4，II-18中的n为5，II-19中的n为6，II-20中的n为8，II-21中的n为9，II-24中的n为1，II-25中的n为2，II-26中的n为6，II-27中的n为8，II-29中的n为1，II-30中的n为3，II-31中的n为9，II-32中的m为1、n为1，II-33中的m为1、n为2，II-34中的m为1、n为8，II-35中的m为3、n为8，II-36中的m为9、n为2，II-37中的m为9、n为8，II-38中的n为1，II-39中的n为2。

其中， 代表基团取代的位置。

本发明的第四方面，提供上述式II所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：

异甜菊醇依次通过Aldol-Cannizzaro反应、羧基苄基保护、伯羟基磺酰化、仲羟基PCC氧化、脱苄基、消除磺酰基，共六步反应获得中间体15；

中间体15利用A环羧基，1,4-二溴丁烷作为连接链，通过取代反应引入不同的不饱和酯基团，得式II-1～II-12化合物。R7分别为三氟甲基、

中间体15利用A环羧基，通过取代反应引入炔基，再通过Click反应得式II-13化合物。

中间体15通过不同长度的饱和碳链酯化偶联，得式II-14–II-21所示二聚体化合物。n＝2–6,8,9.

中间体15通过乙二胺酰胺化偶联，得式II-22化合物。

中间体15酰胺化接入Boc保护的胺链，脱Boc保护得式II-23化合物。

中间体15通过酯化反应引入不同饱和碳链长度的三苯基膦盐，得式II-24～II-27化合物，n＝1,2,6,8.

中间体15通过1,2-二溴乙烷作为连接链，引入甲基哌嗪环，得式II-28化合物。

中间体15通过不同的碳链长度接入哌嗪环，得式II-29～II-31化合物。优选的，式II-29～II-31化合物经过取代反应在哌嗪的基础上引入不同碳链长度的三苯基膦盐，得式II-32～II-37化合物。

中间体15通过酯化反应引入溴代PEG链，进而通过取代反应引入三苯基膦盐，得式II-38～II-39化合物。

本发明的第五方面，提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤和/或抗真菌药物中的应用。

本发明的有益效果：

(1)甜菊糖是廉价易得的大宗天然产物，本发明利用甜菊糖的水解产物异甜菊醇作为基本母核，借助其贝叶烷二萜基本骨架，进行修饰与改造，可快速、大规模制备多种具有全新结构的化合物，且制备成本低廉，是发现创新小分子药物的重要途径。

(2)本发明同时也是首次对异甜菊醇的A环进行改造，合成了一系列结构极其新颖的化合物实体。

(3)本发明在异甜菊醇母核上引入了多种具有较高生物活性的结构单元，包括α-亚甲基环戊酮、α,β-不饱和酮、不饱和酯等；另外也引入了具有靶向性的基团，包括引入含氮等碱性基团靶向溶酶体、三苯基膦盐、铵盐靶向线粒体等，大大提高其活性同时降低毒副作用，获得了许多具有良好的抗肿瘤和/或抗真菌活性的潜在的小分子药物。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例与详细说明本申请的技术方案。

实施例1：化合物5的制备

(1)步骤1：化合物2的制备

称取甜菊糖(4.0g)置于圆底烧瓶中，加入10％H2SO4溶解，加热搅拌反应。反应结束后，体系降至室温，过滤，水洗涤，得白色固体化合物2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.63(dd,J＝18.6,2.4Hz,1H),2.15(d,J＝13.3Hz,1H),1.90–1.53(m,9H),1.49(dd,J＝13.6,2.9Hz,1H),1.45–1.32(m,3H),1.24(s,3H),1.22–1.11(m,3H),1.07–1.00(m,1H),0.97(s,3H),0.95–0.85(m,1H),0.77(s,3H).

(2)步骤2：化合物5的制备

称取化合物2(200mg)置于圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷(5mL)溶解，N2保护，冰浴下加入草酰氯(60μL)、无水DMF(1μL)，然后室温反应。反应结束后，减压蒸干，得到黄色固体3。加入无水甲苯3mL溶解，室温加入吡硫酮钠(110mg)、DMAP(7.6mg)，反应结束后，冷却至室温后抽滤，滤液减压蒸干，得棕黄色油状液体4。加1.5mL无水二氯甲烷，N2保护下，加入m-CPBA(108mg)，反应1h后，移至室温，加入甲苯(4mL)，反应过夜。反应结束后，加水，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，柱层析纯化得白色固体5。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.72(s,1H),4.45(s,1H),2.70(dd,J＝18.6,3.8Hz,1H),2.32–2.23(m,1H),1.98(td,J＝13.0,5.9Hz,1H),1.83(d,J＝18.7Hz,1H),1.79–1.71(m,3H),1.62–1.54(m,5H),1.50–1.31(m,5H),1.29–1.17(m,2H),1.06(td,J＝12.9,4.9Hz,1H),0.99(s,3H),0.69(s,3H).

实施例2：化合物I-1的制备

(1)步骤1：化合物6的制备

称取化合物5(136mg)于圆底烧瓶中，加环己烷(5mL)溶解，加入乙二醇(0.5mL)、樟脑磺酸(2mg)，分水器分水回流，反应完全后，加入乙酸乙酯，依次水洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸，柱层析纯化得化合物6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.69(s,1H),4.42(s,1H),3.92–3.79(m,4H),2.33–2.21(m,2H),2.02–1.91(m,1H),1.78–1.71(m,2H),1.62–1.53(m,7H),1.48–1.19(m,5H),1.13(dd,J＝12.5,4.5Hz,1H),1.07–1.01(m,2H),0.85(s,3H),0.71(s,3H).

(2)步骤2：化合物7的制备

称取化合物6(550mg)于三口瓶中，加入无水二氯甲烷(30mL)及无水甲醇(30mL)溶解，-78℃下通臭氧，待溶液变蓝，停止臭氧，通入氮气排空臭氧后，缓慢加入二甲硫醚(2.5mL)，缓慢升至室温反应过夜。点板监测反应进度，反应完成后，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97–3.72(m,4H),2.33–2.25(m,2H),2.22(dd,J＝14.4,2.8Hz,1H),2.10(d,J＝8.7Hz,1H),1.98–1.80(m,3H),1.78–1.71(m,1H),1.70–1.45(m,6H),1.41–1.15(m,5H),1.03(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),0.84(s,3H),0.75(s,3H).

(3)步骤3：化合物8的制备

称取化合物7(653mg)于双口瓶中，加入无水THF(15mL)溶解，氮气保护，滴加LiHMDS(3.2mL)，反应1h后，加入CS2(630μL)，移至室温反应，加入碘甲烷，反应过夜。点板监测反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸，柱层析纯化得化合物8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.99–3.78(m,4H),3.24(ddd,J＝16.4,5.8,2.3Hz,1H),2.53(ddd,J＝16.6,12.6,6.2Hz,1H),2.33(s,6H),2.22(dd,J＝14.4,2.6Hz,1H),2.17–2.10(m,1H),1.97(ddd,J＝13.1,6.1,2.1Hz,1H),1.85–1.72(m,2H),1.67–1.52(m,6H),1.48–1.39(m,1H),1.34(d,J＝10.4Hz,1H),1.27–1.19(m,2H),1.03(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),0.86(s,3H),0.82(s,3H).

(4)步骤4：化合物9的制备

称取三甲基碘化硫(46.5mg)于双口瓶中，加入无水THF(1mL)-20℃下滴加正丁基锂(96μL)，继续反应2h后，滴加化合物8(20mg)的无水THF溶液，继续反应1h，点板监测反应完全，加水，乙酸乙酯萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得化合物9。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝1.8Hz,1H),3.92–3.80(m,4H),2.58(dd,J＝17.5,6.6Hz,1H),2.45(ddd,J＝17.5,12.3,6.2Hz,1H),2.35(dd,J＝14.4,2.8Hz,1H),2.30(s,3H),2.20–2.14(m,1H),1.94(dd,J＝13.1,6.8Hz,1H),1.80–1.75(m,1H),1.74–1.69(m,2H),1.64–1.60(m,3H),1.56–1.51(m,2H),1.39–1.33(m,1H),1.24–1.13(m,3H),1.09(dd,J＝11.4,2.7Hz,1H),0.86(s,3H),0.70(s,3H).

(5)步骤5：化合物I-1的制备

化合物9加入0.5M的H2SO4/CH3OH溶液(3mL)，反应4h，反应完全后，加水，乙酸乙酯提取，水洗涤，饱和食盐水洗涤，过滤，减压旋蒸，柱层析纯化，得化合物I-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.82–4.56(m,2H),2.77(dd,J＝18.6,3.8Hz,1H),2.40–2.29(m,2H),2.26–2.13(m,1H),1.96(dd,J＝13.3,6.5Hz,1H),1.89(d,J＝18.7Hz,1H),1.82(ddd,J＝13.3,6.8,2.7Hz,1H),1.73–1.58(m,6H),1.56–1.20(m,6H),1.01(s,3H),0.76(s,3H).

实施例3：化合物I-2的制备

称取化合物I-1(68mg)于双口瓶中，加入无水THF(2mL)溶解，氮气保护下滴加二(三甲基硅基)胺基锂，加入(N,N-二甲基亚甲基)碘化铵(123mg)，继续反应1h。点板监测反应完全，加水淬灭，加二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化得化合物I-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.95(d,J＝7.1Hz,1H),2.84(dd,J＝13.9,1.1Hz,1H),2.78(dd,J＝18.7,3.6Hz,1H),2.37(s,6H),2.34–2.26(m,2H),2.24–2.17(m,2H),1.97–1.79(m,3H),1.78–1.61(m,5H),1.56–1.47(m,2H),1.45–1.36(m,2H),1.36–1.28(m,2H),1.01(s,3H),0.75(s,3H).

实施例4：化合物I-3的制备

称取化合物I-2(23mg)于圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷(0.5mL)及无水乙醚(1.5mL)溶解，滴加碘甲烷(100μL)，室温搅拌反应完成后，蒸干溶剂，加入无水二氯甲烷(2mL)，氧化铝(100mg)，室温反应，点板监测反应完全，蒸干溶剂，中性氧化铝柱层析，得化合物I-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.15(d,J＝2.5Hz,1H),5.03(d,J＝2.6Hz,1H),2.77(dd,J＝18.6,3.8Hz,1H),2.51–2.37(m,2H),2.35–2.23(m,1H),2.18(dd,J＝12.2,2.9Hz,1H),1.99(dd,J＝13.4,6.6Hz,1H),1.90(d,J＝18.7Hz,1H),1.87–1.81(m,1H),1.78–1.61(m,5H),1.51(dd,J＝11.7,3.8Hz,1H),1.47–1.38(m,2H),1.34(dd,J＝12.7,4.6Hz,1H),1.30–1.26(m,1H),1.01(s,3H),0.78(s,3H).

实施例5：化合物I-4的制备

称取化合物I-3(40mg)于圆底烧瓶中，加入无水THF(2mL)溶解，氮气保护下滴加LiHMDS(200μL)，继续反应1h，加入(N,N-二甲基)亚甲基碘化铵(74mg)，室温反应2h，反应结束后，加水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化得化合物I-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.15(s,1H),5.05(s,1H),2.64–2.46(m,3H),2.40(dd,J＝19.4,6.8Hz,1H),2.23(s,6H),2.08(d,J＝11.7Hz,2H),2.00–1.90(m,2H),1.86–1.72(m,2H),1.62(d,J＝9.6Hz,1H),1.45–1.32(m,5H),1.28–1.18(m,3H),0.96(s,3H),0.79(s,3H).

实施例6：化合物I-5的制备

称取化合物I-4(20mg)于圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷(0.5mL)及无水乙醚(1.5mL)溶解，滴加碘甲烷(82μL)，室温搅拌反应完成后，蒸干溶剂，加入无水二氯甲烷(2mL)，氧化铝(100mg)，室温反应，点板监测反应完全后，蒸干溶剂，中性氧化铝柱层析，得化合物I-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.15(s,1H),5.43(s,1H),5.18(d,J＝2.7Hz,1H),5.05(d,J＝2.7Hz,1H),2.54(dd,J＝12.6,3.5Hz,1H),2.41(dd,J＝19.5,6.5Hz,1H),2.33–2.19(M,2H),2.10–2.03(m,1H),2.02–1.91(m,2H),1.89–1.78(m,2H),1.74(dd,J＝13.8,4.6Hz,1H),1.59–1.56(m,1H),1.52–1.47(m,2H),1.34–1.29(m,3H),1.06(s,3H),0.75(s,3H).

实施例7：化合物II-1的制备

(1)步骤1：化合物10的制备

称取化合物2(10g)，加乙醇(50mL)溶解，室温滴加NaOH溶液(2g)及HCHO溶液(6.6mL)，反应5h。点板监测反应进度，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，柱层析纯化，得化合物10。1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.81(dd,J＝10.6,5.2Hz,1H),3.54(d,J＝4.7Hz,1H),3.46(dd,J＝10.5,8.7Hz,1H),3.32(s,2H),2.09(d,J＝13.2Hz,1H),2.00(ddd,J＝8.3,5.2,3.3Hz,1H),1.94–1.80(m,2H),1.80–1.61(m,5H),1.59–1.51(m,1H),1.42–1.32(m,2H),1.15(s,3H),1.14–1.06(m,2H),1.05–0.92(m,3H),0.88(s,3H),0.86(s,3H).

(2)步骤2：化合物11的制备

称取化合物10(4.7g)置于100mL圆底烧瓶中，加入无水DMF(40mL)溶解，依次加入碳酸钾(5.6g)、溴化苄(3.2mL)及碘化钾(0.45g)，室温反应，点板监测反应进度，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，柱层析纯化，得化合物11。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.29(m,5H),5.12(d,J＝12.3Hz,1H),5.01(d,J＝12.3Hz,1H),3.83(dd,J＝9.8,4.9Hz,1H),3.61(d,J＝4.7Hz,1H),3.40(t,J＝10.4Hz,1H),2.19(d,J＝13.4Hz,1H),1.96–1.89(m,1H),1.84–1.48(m,10H),1.45–1.38(m,1H),1.35(dd,J＝11.8,2.7Hz,1H),1.18(s,3H),1.09–0.93(m,4H),0.92(s,3H),0.85(td,J＝13.5,4.6Hz,1H),0.68(s,3H).

(3)步骤3：化合物12的制备

称取化合物11(4.1g)置于100mL圆底烧瓶中，加入无水吡啶(40mL)溶解，氮气保护，冰浴下依次加入TsCl(2.1g)、DMAP(1.1g)，室温搅拌反应，点板监测反应进度，反应结束后，加乙酸乙酯，稀盐酸洗涤，水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，柱层析纯化，得化合物12。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.39–7.29(m,7H),5.07(s,2H),4.26(dd,J＝9.5,4.9Hz,1H),3.94(t,J＝9.6Hz,1H),3.41(t,J＝4.2Hz,1H),2.44(s,3H),2.22–2.14(m,1H),2.13–2.06(m,1H),1.78–1.64(m,5H),1.59–1.43(m,4H),1.42–1.35(m,1H),1.29(dd,J＝11.9,2.5Hz,1H),1.15(s,3H),1.05–0.99(m,2H),0.98–0.89(m,3H),0.85(s,3H),0.80(dd,J＝13.6,4.5Hz,1H),0.57(s,3H).

(4)步骤4：化合物13的制备

称取化合物12(0.9g)置于50mL圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷(20mL)溶解，依次加入适量硅藻土、PCC(0.5g)，室温反应，点板监测反应完全，过滤出硅藻土，滤液加水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，柱层析纯化，得化合物13。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.40–7.31(m,7H),5.13(d,J＝12.1Hz,1H),5.03(d,J＝12.0Hz,1H),4.15(dd,J＝9.7,4.7Hz,1H),4.07(dd,J＝9.7,2.2Hz,1H),2.45(s,3H),2.38–2.33(m,1H),2.19(d,J＝13.3Hz,1H),1.98–1.90(m,1H),1.88–1.81(m,1H),1.77(dd,J＝11.7,2.5Hz,1H),1.66–1.52(m,5H),1.42–1.32(m,2H),1.24(dd,J＝12.0,2.0Hz,2H),1.20(s,3H),1.16–1.12(m,2H),1.10–1.02(m,1H),0.99(dd,J＝13.5,4.1Hz,1H),0.88(s,3H),0.87–0.81(m,1H),0.47(s,3H).

(5)步骤5：化合物14的制备

称取化合物13(66mg)置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇(3mL)溶解，加入10％Pd/C，H2下，室温反应，点板监测反应结束后，过滤出固体，蒸干，柱层析纯化，得化合物14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),4.29(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),4.24(dd,J＝9.7,4.7Hz,1H),2.52–2.45(m,1H),2.44(s,3H),2.16(d,J＝13.3Hz,1H),2.03(d,J＝14.2Hz,1H),1.91–1.55(m,7H),1.47–1.36(m,2H),1.33–1.25(m,3H),1.25(s,3H),1.21–1.11(m,3H),1.02(td,J＝13.4,3.8Hz,1H),0.91(s,3H),0.68(s,3H).

(6)步骤6：化合物15的制备

称取化合物14(50mg)加无水吡啶(3mL)溶解，室温加入DMAP(15mg)，移至120℃下回流反应，点板监测反应完全，加入乙酸乙酯，加水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.06(s,1H),5.49(s,1H),2.23–2.05(m,2H),2.03–1.93(m,2H),1.85–1.66(m,4H),1.56–1.38(m,5H),1.27(s,3H),1.26–1.19(m,3H),1.05(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),1.01(s,3H),0.86(td,J＝12.9,4.1Hz,1H),0.68(s,3H).

(7)步骤7：化合物16的制备

称取化合物15(50mg)于10mL圆底烧瓶中，加入无水DMF(3mL)溶解，依次加入碳酸钾(40mg)、1,4-二溴丁烷(180μL)，室温反应4h，点板监测反应结束后，加水，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物16。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.05(s,1H),5.45(s,1H),4.06(t,J＝6.4Hz,2H),3.44(t,J＝6.6Hz,2H),2.18(d,J＝12.4Hz,1H),2.10–1.92(m,5H),1.86–1.65(m,6H),1.60(d,J＝3.0Hz,1H),1.55–1.38(m,5H),1.30(dd,J＝12.9,3.6Hz,1H),1.22(s,3H),1.18(dd,J＝7.7,5.3Hz,1H),1.05(dd,J＝13.5,3.9Hz,1H),1.01(s,3H),0.86(td,J＝12.8,3.6Hz,1H),0.61(s,3H).

(8)步骤8：化合物II-1的制备

称取化合物16(30mg)置于10mL圆底烧瓶中，加DMF(2mL)溶解，加入碳酸钾(18mg)、4,4,4-三氟丁烯酸，室温搅拌过夜，点板监测反应完全，加水，加乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物II-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(dq,J＝15.8,6.5Hz,1H),6.49(ddd,J＝15.7,3.7,1.8Hz,1H),6.04(s,1H),5.42(s,1H),4.25(t,J＝6.2Hz,2H),4.07(t,J＝5.8Hz,2H),2.18(d,J＝13.0Hz,1H),2.12–1.92(m,3H),1.84–1.64(m,8H),1.56–1.38(m,5H),1.30(dd,J＝12.8,3.6Hz,1H),1.22(s,3H),1.20–1.16(m,1H),1.05(dd,J＝13.5,3.9Hz,1H),1.01(s,3H),0.92–0.81(m,1H),0.61(s,3H).

实施例8：化合物II-2的制备

称取化合物16(20mg)置于10mL圆底烧瓶中，加1.5mL无水DMF溶解，加入碳酸钾(12mg)、反式-肉桂酸(7mg)，室温搅拌48h，点板监测反应完全后，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物II-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝16.0Hz,1H),7.59–7.48(m,2H),7.45–7.34(m,3H),6.43(d,J＝16.0Hz,1H),6.05(s,1H),5.44(s,1H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),4.10(t,J＝5.7Hz,2H),2.24–2.16(m,1H),2.16–2.03(m,1H),2.03–1.93(m,2H),1.83–1.64(m,8H),1.53–1.38(m,5H),1.30(dd,J＝12.9,3.7Hz,2H),1.23(s,3H),1.22–1.17(m,2H),1.05(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),1.01(s,3H),0.62(s,3H).

实施例9：化合物II-3的制备

称取化合物16(30mg)置于10mL圆底烧瓶中，加无水DMF(1.5mL)溶解，室温加入碳酸钾(18mg)、反式-4-(三氟甲基)肉桂酸(17mg)，室温搅拌过夜，点板监测反应完全后，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物II-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝16.0Hz,1H),7.66–7.57(m,4H),6.50(d,J＝16.0Hz,1H),6.05(s,1H),5.44(s,1H),4.26(t,J＝6.1Hz,2H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),2.19(d,J＝13.3Hz,1H),2.13–1.93(m,3H),1.83–1.65(m,7H),1.54–1.37(m,5H),1.30(dd,J＝12.9,3.7Hz,1H),1.23(s,3H),1.22–1.14(m,2H),1.05(dd,J＝13.4,4.0Hz,1H),1.01(s,3H),0.91–0.80(m,2H),0.62(s,3H).

实施例10：化合物II-4的制备

称取化合物16(30mg)置于10mL圆底烧瓶中，加无水DMF(1.5mL)溶解，室温加入碳酸钾(18mg)、4-Cl-肉桂酸(15mg)，室温搅拌过夜，点板监测反应完全后，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物II-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝16.0Hz,1H),7.49–7.42(m,2H),7.39–7.32(m,2H),6.40(d,J＝16.0Hz,1H),6.05(s,1H),5.43(s,1H),4.25(t,J＝6.0Hz,2H),4.09(t,J＝6.0Hz,2H),2.19(d,J＝13.2Hz,1H),2.13–1.93(m,3H),1.81–1.65(m,7H),1.64–1.39(m,5H),1.30(dd,J＝12.8,3.7Hz,1H),1.23(s,3H),1.21–1.14(m,2H),1.05(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),1.01(s,3H),0.91–0.82(m,2H),0.61(s,3H).

实施例11：化合物II-5的制备

称取化合物16(30mg)置于10mL圆底烧瓶中，加无水DMF(1.5mL)溶解，室温加入碳酸钾(18mg)、2,4,5-三氟苯丙烯酸(16mg)，室温搅拌过夜，点板监测反应完全后，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物II-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝16.2Hz,1H),7.35(ddd,J＝10.4,8.6,6.8Hz,1H),6.98(td,J＝9.8,6.5Hz,1H),6.44(d,J＝16.2Hz,1H),6.04(s,1H),5.43(s,1H),4.25(t,J＝6.1Hz,2H),4.09(t,J＝6.0Hz,2H),2.19(d,J＝13.2Hz,1H),2.13–1.93(m,3H),1.85–1.65(m,8H),1.56–1.39(m,5H),1.30(dd,J＝12.9,3.6Hz,1H),1.23(s,3H),1.21–1.14(m,2H),1.05(dd,J＝13.4,4.0Hz,1H),1.01(s,3H),0.87(td,J＝12.8,4.2Hz,1H),0.62(s,3H).

实施例12：化合物II-6的制备

称取化合物16(30mg)置于10mL圆底烧瓶中，加无水DMF(1.5mL)溶解，室温加入碳酸钾(18mg)、4-硝基肉桂酸(15mg)，室温搅拌过夜，点板监测反应完全后，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物II-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝8.7Hz,2H),7.82–7.62(m,3H),6.55(d,J＝16.0Hz,1H),6.04(s,1H),5.43(s,1H),4.27(t,J＝6.1Hz,2H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),2.19(d,J＝13.2Hz,1H),2.12–1.92(m,3H),1.87–1.64(m,8H),1.55–1.37(m,5H),1.30(dd,J＝12.8,3.7Hz,1H),1.23(s,3H),1.21–1.11(m,2H),1.06(dd,J＝13.4,4.0Hz,1H),1.01(s,3H),0.87(td,J＝13.1,4.2Hz,1H),0.62(s,3H).

实施例13：化合物II-7的制备

称取化合物16(30mg)置于10mL圆底烧瓶中，加无水DMF(1.5mL)溶解，室温加入碳酸钾(27mg)、反式吲哚-3-丙烯酸(19mg)，室温搅拌过夜，点板监测反应完全后，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物II-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),7.99–7.82(m,2H),7.48(d,J＝2.7Hz,1H),7.43(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.30–7.21(m,2H),6.43(d,J＝16.0Hz,1H),6.06(s,1H),5.48(s,1H),4.27–4.04(m,4H),2.21(d,J＝13.2Hz,1H),2.15–2.06(m,1H),2.02–1.91(m,2H),1.83–1.63(m,8H),1.54–1.35(m,6H),1.30(dd,J＝12.7,3.7Hz,1H),1.24(s,3H),1.22–1.16(m,2H),1.05(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),1.01(s,3H),0.65(s,3H).

实施例14：化合物II-8的制备

称取化合物16(17mg)置于10mL圆底烧瓶中，加无水DMF(1.5mL)溶解，室温加入碳酸钾(12mg)、3-吡啶基丙烯酸(8mg)，室温搅拌过夜，点板监测反应完全后，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物II-8。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.61(d,J＝3.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝16.1Hz,1H),7.35(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),6.50(d,J＝16.1Hz,1H),6.04(s,1H),5.43(s,1H),4.26(t,J＝6.1Hz,2H),4.09(t,J＝6.0Hz,2H),2.19(d,J＝13.9Hz,1H),2.13–1.92(m,3H),1.85–1.64(m,8H),1.53–1.38(m,5H),1.30(dd,J＝12.8,3.6Hz,2H),1.23(s,3H),1.21–1.65(m,2H),1.09–1.02(m,1H),1.01(s,3H),0.61(s,3H).

实施例15：化合物II-9的制备

称取化合物16(17mg)置于10mL圆底烧瓶中，加无水DMF(1.5mL)溶解，室温加入碳酸钾(12mg)、2-呋喃丙烯酸(7mg)，室温搅拌过夜，点板监测反应完全后，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物II-9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.42(d,J＝15.7Hz,1H),6.61(d,J＝3.3Hz,1H),6.46(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),6.30(d,J＝15.7Hz,1H),6.05(s,1H),5.43(s,1H),4.22(t,J＝5.9Hz,2H),4.08(t,J＝5.5Hz,2H),2.19(d,J＝13.7Hz,1H),2.12–1.93(m,3H),1.80–1.65(m,8H),1.54–1.39(m,5H),1.29(dd,J＝12.9,3.5Hz,2H),1.22(s,3H),1.21–1.58(m,2H),1.05(dd,J＝13.5,3.9Hz,1H),1.01(s,3H),0.62(s,3H).

实施例16：化合物II-10的制备

称取化合物16(30mg)置于10mL圆底烧瓶中，加无水DMF(1.5mL)溶解，室温加入碳酸钾(18mg)、2-吡咯丙烯酸(11mg)，室温搅拌过夜，点板监测反应完全后，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物II-10。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),7.54(d,J＝15.9Hz,1H),6.98–6.89(m,1H),6.61–6.51(m,1H),6.27(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H),6.06(s,1H),5.98(d,J＝15.9Hz,1H),5.45(s,1H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),2.23–2.16(m,1H),2.09(dd,J＝12.1,3.3Hz,1H),2.02–1.92(m,3H),1.72–1.64(m,5H),1.55–1.38(m,8H),1.32–1.23(m,4H),1.08–1.02(m,1H),1.01(s,3H),0.90–0.81(m,2H),0.61(s,3H).

实施例17：化合物II-11的制备

称取化合物16(30mg)置于10mL圆底烧瓶中，加无水DMF(1.5mL)溶解，室温加入碳酸钾(27mg)、反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐(16mg)，室温搅拌过夜，点板监测反应完全后，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物II-11。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(dt,J＝15.7,6.2Hz,1H),6.03(s,1H),5.96(dt,J＝15.7,1.6Hz,1H),5.42(s,1H),4.16(t,J＝6.1Hz,2H),4.05(t,J＝5.9Hz,2H),3.07(dd,J＝6.2,1.5Hz,2H),2.25(s,6H),2.17(d,J＝12.8Hz,1H),2.10–2.03(m,1H),2.02–1.91(m,2H),1.80–1.65(m,8H),1.56–1.38(m,5H),1.32–1.24(m,3H),1.21(s,3H),1.16(dd,J＝7.7,5.3Hz,1H),1.04(dd,J＝13.4,4.0Hz,1H),1.00(s,3H),0.60(s,3H).

实施例18：化合物II-12的制备

称取化合物16(10mg)加入DMF(1mL)溶解，加入碳酸钾(6.1mg)、青蒿琥珀酸(9.3mg)，室温搅拌，反应过夜，反应完全后，加水、乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物II-12。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.05(s,1H),5.79(d,J＝9.9Hz,1H),5.43(s,2H),4.13–4.03(m,4H),2.76–2.69(m,2H),2.66(dd,J＝7.5,5.3Hz,1H),2.64–2.51(m,2H),2.37(td,J＝14.1,3.9Hz,1H),2.18(d,J＝13.0Hz,1H),2.03–1.93(m,3H),1.89(ddd,J＝13.5,6.2,3.3Hz,1H),1.80–1.57(m,12H),1.55–1.43(m,5H),1.42(s,3H),1.40–1.34(m,2H),1.33–1.23(m,7H),1.22(s,3H),1.19–1.15(m,1H),1.01(s,3H),0.96(d,J＝5.9Hz,3H),0.85(d,J＝7.1Hz,3H),0.61(s,3H).

实施例19：化合物II-13的制备

(1)步骤1：化合物17的制备

称取化合物15(300mg)置于10mL圆底烧瓶中，加无水DMF(5mL)溶解，室温加入碳酸钾(126mg)、炔丙基溴(197μL)，室温搅拌2h，点板监测反应完全后，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物17。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.05(s,1H),5.48(s,1H),4.74(dd,J＝15.6,2.4Hz,1H),4.58(dd,J＝15.6,2.4Hz,1H),2.43(t,J＝2.4Hz,1H),2.25–2.07(m,2H),2.04–1.91(m,2H),1.86–1.64(m,4H),1.55–1.38(m,5H),1.30(dd,J＝12.8,3.6Hz,1H),1.24(s,3H),1.23–1.12(m,2H),1.06(dd,J＝13.5,4.1Hz,1H),1.01(s,3H),0.86(td,J＝13.2,4.1Hz,1H),0.63(s,3H).

(2)步骤1：化合物II-13的制备

称取化合物17(20mg)加入无水二氯甲烷(0.5mL)溶解，依次加入苄基叠氮(8mg)、DIPEA(0.5μL)及HOAc(0.16μL)，氮气保护下，加入CuI(0.6mg)，室温搅拌反应2h，反应完全，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物II-13。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),7.39–7.30(m,3H),7.26–7.19(m,2H),6.00(s,1H),5.51(d,J＝14.8Hz,1H),5.46(d,J＝14.8Hz,1H),5.30(d,J＝9.2Hz,1H),5.26(d,J＝12.5Hz,1H),5.09(d,J＝12.5Hz,1H),2.14(d,J＝13.3Hz,1H),1.99–1.86(m,3H),1.76–1.52(m,4H),1.50–1.32(m,5H),1.26–1.19(m,1H),1.18(s,3H),1.15–1.01(m,2H),1.00(s,3H),0.99–0.94(m,1H),0.79(td,J＝13.2,4.0Hz,1H),0.19(s,3H).

实施例20：化合物II-14的制备

称取化合物15(50mg)加无水THF(2mL)溶解，氮气保护，冰浴下滴加草酰氯(20μL)、滴加一滴无水DMF，室温反应1h，反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物II-14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.05(s,1H),5.39(s,1H),2.20(d,J＝13.3Hz,1H),2.15–2.05(m,1H),2.03–1.93(m,2H),1.81–1.66(m,4H),1.56–1.41(m,5H),1.32(s,3H),1.31–1.12(m,4H),1.01(s,3H),0.94–0.84(m,1H),0.75(s,3H).

实施例21：化合物II-15的制备

称取化合物15(52mg)加入无水DMF(2mL)溶解，加入碳酸钾(42mg)、1,2-二溴乙烷(6.8μL)，室温搅拌过夜，反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物II-15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.04(s,1H),5.43(s,1H),4.33–4.16(m,2H),2.18(d,J＝13.3Hz,1H),2.12–2.01(m,1H),2.01–1.89(m,2H),1.81–1.62(m,4H),1.58–1.37(m,6H),1.30(dd,J＝12.8,3.4Hz,2H),1.25–1.20(m,4H),1.06(dd,J＝13.5,3.9Hz,1H),1.01(s,3H),0.61(s,3H).

实施例22：化合物II-16的制备

称取化合物15(50mg)加入无水DMF(2mL)溶解，加入碳酸钾(42mg)、1,3-二溴丙烷(7.8μL)，室温搅拌5h，反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物II-16。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.04(s,1H),5.43(s,1H),4.22–4.02(m,2H),2.17(d,J＝13.2Hz,1H),2.10–1.92(m,4H),1.78–1.63(m,4H),1.55–1.38(m,6H),1.33–1.24(m,3H),1.21(s,3H),1.19–1.14(m,1H),1.05(dd,J＝13.6,4.0Hz,1H),1.01(s,3H),0.59(s,3H).

实施例23：化合物II-17的制备

称取化合物15(50mg)加入无水DMF(2mL)溶解，加入碳酸钾(42mg)、1,4-二溴丁烷(8.7μL)，室温搅拌5h，反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，柱层析纯化，得化合物II-17。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.04(s,1H),5.42(s,1H),4.19–3.96(m,2H),2.17(d,J＝13.2Hz,1H),2.11–1.93(m,3H),1.82–1.64(m,6H),1.56–1.38(m,5H),1.28(td,J＝12.6,3.0Hz,2H),1.21(s,3H),1.20–1.16(m,1H),1.05(dd,J＝13.4,3.9Hz,1H),1.01(s,3H),0.84(dd,J＝12.9,4.2Hz,1H),0.60(s,3H).

实施例24：化合物II-18的制备

称取化合物15(52mg)加入无水DMF(2mL)溶解

异甜菊醇衍生物及其制备与应用专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。