IPC分类号 : C07F7/08,A61K47/10,A61K47/48,C07K7/00,C08L71/02
专利摘要
本发明提供了一类荧光化合物。所述化合物是取代的硅杂蒽阳离子化合物，其可以化学连接至一个以上的生物分子，诸如蛋白质、核酸和治疗性小分子。所述化合物可以用于在各种医疗、生物和诊断应用中成像。所述染料在各种体外、体内和离体成像应用中是特别有用的。
权利要求
1.一种化合物，该化合物由式I或其盐表示：
其中：
A
R
R
R
其中，所述取代的C
2.一种化合物，该化合物选自
或上述物质的药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4的任意一项所述的化合物，其中所述化合物具有在从500nm至1100nm的范围内的吸收和发射波长。
6.根据权利要求1至4的任意一项所述的化合物，其中所述化合物具有在从500nm至600nm的范围内的吸收和发射波长。
7.一种缀合化合物，该缀合化合物通过生物分子与权利要求1至6的任意一项所述的化合物反应而形成。
8.一种缀合化合物，该缀合化合物是用由-L-BM定义的1个、2个或3个基团取代式I的化合物；其中L是键或连接物，-BM是生物分子的自由基，并且式I由以下或其盐表示：
其中：
A
R
R
R
其中，所述取代的C
9.一种化合物，该化合物由式II或其盐表示：
其中：
A
ψ是生物分子的自由基；
R
R
R
其中，所述取代的C
10.根据权利要求7至9的任意一项所述的化合物，其中所述生物分子是蛋白质、肽、氨基酸、脂质、碳水化合物、核苷、核苷酸、维生素、核酸或细胞。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述蛋白质是糖蛋白和/或所述碳水化合物是多糖。
12.一种化合物，该化合物由式III或其盐表示：
其中：
X、Y和Z独立地是O、S、N、Si、或C；
L不存在或者是连接物组成部分，该连接物组成部分被官能性基团或反应性基团未取代或取代，所述基团选自羧酸盐、C
R
R
R
W
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物是细胞膜可通透的。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有小于750道尔顿的分子量。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有从400Da至750Da的分子量。
16.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有小于500道尔顿的分子量。
17.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有在从500nm至1100nm的范围内的吸收和发射波长。
18.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有在从500nm至600nm的范围内的吸收和发射波长。
19.根据权利要求12至18的任意一项所述的化合物，其中所述化合物在远红至近红外区域内是荧光的。
20.一种荧光生物分子，该荧光生物分子由式IV或其盐表示：
其中；
X、Y和Z独立地是O、S、N、Si、或C；
L是连接基团，其被官能性基团或反应性基团未取代或取代，所述基团选自羧酸盐、C
BM是生物分子，
R
R
R
W
21.根据权利要求20所述的荧光生物分子，其中所述BM是蛋白质、糖蛋白、肽、氨基酸、脂质、多糖、碳水化合物、核苷、核苷酸、维生素、核酸或细胞。
22.根据权利要求21所述的荧光生物分子，其中所述蛋白质是糖蛋白和/或所述碳水化合物是多糖。
23.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至9的任意一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
24.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求10至19的任意一项所述的化合物或者权利要求20或21所述的荧光生物分子和药学上可接受的赋形剂。
25.权利要求1至19的任意一项所述的化合物在制备用于体内成像的试剂中的应用，其中所述试剂用于包括下列步骤的方法：
(a)向对象给予所述化合物；
(b)使所述化合物在所述对象体内分布；以及
(c)检测由所述化合物发射的信号。
26.权利要求1至19的任意一项所述的化合物在制备用于体内光学成像的试剂中的应用，其中所述试剂用于包括下列步骤的方法：
(a)向对象给予所述化合物；
(b)使所述化合物在所述对象体内分布；
(c)将所述对象暴露于具有可以被所述化合物吸收的波长的光下；以及
(d)检测由所述化合物发射的信号。
27.权利要求1至19的任意一项所述的化合物在制备用于体外成像的试剂中的应用，其中所述试剂用于包括下列步骤的方法：
(a)将所述化合物与样品相接触；
(b)使所述化合物与生物目标结合；以及
(c)检测由所述化合物发射的信号。
28.根据权利要求27所述的应用，其中所述样品是生物样品。
29.权利要求1至19的任意一项所述的化合物在制备用于离体成像的试剂中的应用，其中所述试剂用于包括下列步骤的方法：
(a)将所述化合物与样品相接触；
(b)使所述化合物与生物目标结合；以及
(c)检测由所述化合物发射的信号。
30.根据权利要求29所述的应用，其中所述样品是生物样品。
31.根据权利要求25至27和29的任意一项所述的应用，其中由所述化合物发射的所述信号用于构建图像。
32.根据权利要求31所述的应用，其中所述图像是断层扫描图像。
33.根据权利要求25至27和29的任意一项所述的应用，由所述化合物发射的所述信号指示所述化合物的激活和/或者结合于生物目标，或者用于判定样品中分析物的存在、缺失或数量。
34.根据权利要求27或29所述的应用，其中所述信号由于酶的存在而被放大，其中所述酶结合于或邻近所述生物目标，并且其中所述酶的活性导致所述荧光化合物向所述目标、分析物或周边区域的积累或结合。
35.根据权利要求25至27和29的任意一项所述的应用，其中所述化合物经历向适合的受体或来自适合的供体的荧光共振能量转移。
36.根据权利要求25至27和29的任意一项所述的应用，其中所述方法还包括提供：
a)包含能够被适合波长的入射光激发的单线态氧增敏剂的分析物特异性结合配偶体，以及
b)包含单线态氧敏感组成部分和所述化合物的第二分析物特异性结合配偶体，
其中所述第二分析物特异性结合配偶体在单线态氧的存在下发射光，从而判定分析物的存在或数量。
37.根据权利要求27或29所述的应用，其中所述检测步骤允许了细胞的分析或成像。
38.根据权利要求37所述的应用，其中所述细胞是细胞群或完整组织的部分，并且使用显微镜、流式细胞计数器或成像流式细胞计数器进行所述分析或成像。
39.根据权利要求27或29所述的应用，其中重复所述检测步骤以依次成像多个样品。
40.根据权利要求27或29所述的应用，其中所述检测步骤在多重试验、高含量筛选试验或高含量分析试验中，允许了在一个样品或成组样品中的多个生物标志物、目标或分析物的分析。
41.根据权利要求25所述的应用，其中步骤(a)至(c)按预定时间间隔重复，从而允许在所述对象体内随时间地评估所述发射的信号。
42.根据权利要求26、27和29的任意一项所述的应用，其中步骤(a)至(d)按预定时间间隔重复，从而允许在所述对象体内随时间地评估所述发射的信号。
43.根据权利要求25或26所述的应用，其中所述对象是动物或人。
44.根据权利要求25至27和29的任意一项所述的应用，其中在步骤(a)中，向对象给予信号性质可相互区分的两种以上成像探针，其中至少一种成像探针是硅杂蒽阳离子化合物。
45.根据权利要求25至27和29的任意一项所述的应用，其中使用内窥镜、导管、断层成像系统、手持光学成像系统或者术中显微镜进行权利要求25、27或29中的步骤(c)或者权利要求26中的步骤(d)。
46.根据权利要求26所述的应用，其中使用内窥镜、导管、断层成像系统、手持光学成像系统或者术中显微镜进行步骤(c)和步骤(d)。
47.根据权利要求25至27和29的任意一项所述的应用，其中所述发射信号的存在、缺失或水平表明疾病的状态。
48.根据权利要求25至27和29的任意一项所述的应用，其中所述方法用于检测和/或监控疾病。
49.根据权利要求48所述的应用，其中所述疾病选自由骨疾病、癌症、心血管疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、心肌缺血、心肌再灌注损伤、环境性疾病、皮肤疾病、免疫疾病、遗传疾病、传染病、炎症、代谢疾病、神经变性疾病、眼病和呼吸疾病所组成的组。
50.根据权利要求25至27和29的任意一项所述的应用，其中，在步骤(a)中，向所述对象给予用所述硅杂蒽阳离子化合物标记的细胞。
51.根据权利要求50所述的应用，其中由所述硅杂蒽阳离子化合物发射的所述信号用于监控细胞的转运和定位。
52.权利要求1至19的任意一项所述的化合物在生产用于治疗对象疾病的药物中的应用，其中所述治疗包括向对象系统地或局部地给予所述化合物，其中所述化合物包含定位于疾病区域并且传递有效剂量辐射的放射性标记物。
说明书
与相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请序列号61/794,188的利益，所述临时申请以其整体通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及使用荧光染料(荧光色素)的组合物和方法。组合物通常包含硅杂蒽阳离子(silaxanthenium)荧光染料，其能够用于各种医疗、诊断和生物应用。荧光染料使在体外、离体和体内成像应用中进行荧光检测成为可能。
背景技术
光学成像和检测方法提供了优于其他成像和检测方法的多个优点。组织、器官或整个对象的成像通常使用红和近红外(NIR)范围(600-1200nm)的光，以最大化组织穿透，并且最小化来自诸如血红蛋白和水的自然生物吸收剂的吸收以及生物分子的自发荧光。光学成像可以提供高灵敏度，不需要将检测对象或实验室人员暴露于电离辐射，能够允许同时使用多个可区分的探针(可能在分子成像中非常重要)，并且提供了高的时间和空间分辨率，其在功能性成像、检测、诊断应用、显微术、血细胞计数、组织成像以及体内和体外成像中非常重要。
在荧光成像或检测中，将过滤的光或具有限定带宽的激光用作激发光源。激发光从身体组织或诸如显微镜载片、细胞或多孔板的其他分析样品中穿过，并且当激发光遇到报告分子(例如，对比剂、增敏剂、荧光染料或成像探针)时，光被吸收。报告分子然后发光，或者将激发信号或能量转移至其他能够发光的分子，该报告分子或其他能够发光的分子发射的光与激发光具有可检测的不同性质。产生的发射光然后能够用于构建图像或者定量样品中报告子的量。大多数光学成像技术依赖于将有机和无机荧光染料(荧光染料)用作报告分子。
荧光染料或荧光染料是普遍已知的，并且通过诸如荧光显微术、荧光免疫分析法和流式细胞术的过程用于各种生物和非生物材料的荧光标记和检测。用荧光染料标记这样的材料的典型方法是通过染料分子上的适当基团和要标记的材料上的相容基团之间成键的方式构建荧光复合体。以此方法，诸如细胞、组织、氨基酸、蛋白质、抗体、药物、激素、核苷酸、核酸、脂质和多糖等的材料可以被化学标记并且检测或定量，或者可以用作能够与目标物质特异性结合的荧光探针并且通过荧光检测方法检测。明亮的荧光染料以极高的灵敏度允许被连接材料的检测或定位。
已经出现使用荧光染料的光学成像，其作为一种强大的成像模式，具有在体内和体外均优于其他模式的显著优点。在远红至近红外(NIR)区域(630-900nm)内发荧光的染料是体内成像必需的，这是由于这些波长的光相对于波长更长或更短的光经过组织的优秀穿透性，波长更长或更短的光会被水和血红蛋白所吸收。NIR染料也在远在组织自发荧光的通常范围之外吸收和发射，使得它们极其适合组织和细胞的体外成像。
多年来，吲哚菁染料一直是用于体内NIR荧光成像的染料的主导种类，而且吲哚菁绿(分子量775Da)是已知最佳的批准用于人的诊断应用的NIR染料的一种。此外，已经开发出用于生物偶联和成像应用的具有各种诸如羧酸的连接官能性的吲哚菁的多种衍生变体。然而，当前的在NIR区域发荧光的分子构造，包括吲哚菁族，趋向于体积大(>750Da)并且水中溶解性差，需要并入诸如多个磺酸基团的增溶基团。于是，所得染料显示出非常低的细胞膜通透性，限制了它们对于靶向细胞内结构的应用。
对于开发新颖的、远红至NIR荧光的、较小并且细胞膜高度可通透的荧光团，从而将体外和体内NIR成像的范围扩展至细胞内目标的范围，有着不断增长的需求。用于这个目的的理想的荧光团应该体积小(<750Da)、具有良好的水溶性、具有远红至NIR范围的吸收和发射分布以及高消光系数和量子产率、对于活体细胞的膜高度可通透、并且通过关键取代基的变化具有可调的光学性质。
尽管如此，对于能够用于各种医疗、诊断和生物应用的新染料，有着持续的需求。对于在体外、离体和体内应用中运作良好的染料有着需求。
发明概述
本发明描述了基于硅杂蒽阳离子核心的荧光化合物(荧光染料)，该荧光化合物通过使用选择的取代基可以有效地红移，从而落入能够用于体内和体外的成像和检测应用的远红和NIR光谱范围内。在一个实施方式中，本发明提供了一族荧光的9-取代-3,6-二氨基-10-硅杂蒽阳离子荧光染料，其具有红至近红外吸收和发射波长。在某些实施方式中，本发明的荧光染料具有低分子量(小于约750Da)、展现出显著的细胞通透性、以及具有能够由选择的取代基或相对于硅杂蒽阳离子核心的取代基定位/取向来调整的光学性质。
在一个实施方式中，本发明提供了一种由式I或其盐表示的化合物：
其中，变量如下面的详细描述所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供了由下式及其盐表示的荧光的硅杂蒽阳离子荧光染料：
其中R
在某些实施方式中，化合物具有小于750道尔顿的分子量。在其他实施方式中，化合物具有从约400至750道尔顿的分子量。在其他实施方式中，化合物具有小于500道尔顿的分子量。
在某些实施方式中，化合物具有在从约500nm至1100nm范围内的吸收和发射波长。在其他实施方式中，化合物具有在从约600nm至850nm范围内的吸收和发射波长。在其他实施方式中，化合物在远红至近红外区域内是荧光的。
在某些实施方式中，化合物是由下式或其盐表示的荧光生物分子：
其中；X、Y和Z独立地是O、S、N、Si、C或(C＝C)。L是连接基团，其可选择的具有官能性基团或反应性基团，诸如羧酸盐、羧基烷基、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺基酯、羧胺、炔丙基、叠氮基烷基、异硫氰酸盐、-NH2、-OH、-SH、-SO3H、羧基、-COCl、-(CO)O(CO)R
BM是生物分子，其中荧光生物分子包含至少一个BM。
R
R
W
在某些实施方式中，本发明提供了一种体外成像方法，该方法包括：(a)将样品与本发明的试剂相接触；(b)使所述试剂与生物目标结合；(c)可选择地去除未结合的试剂；以及(d)检测由所述试剂发射的信号，从而判定所述试剂是否已经被生物目标激活或者已经与生物目标结合。在其他实施方式中，样品是生物样品。在其他实施方式中，由荧光染料发射的光学信号由例如荧光显微镜、流式细胞计数器或其他适当的检测设备检测。
在某些实施方式中，本发明提供了一种离体成像方法，该方法包括：(a)将样品与本发明的试剂相接触；(b)使所述试剂与生物目标结合；(c)可选择地去除未结合的试剂；以及(d)检测由所述试剂发射的信号，从而判定所述试剂是否已经被生物目标激活或者已经与生物目标结合。在其他实施方式中，样品是生物样品。
在某些实施方式中，本发明提供了一种体内成像方法，该方法包括：(a)向对象给予本发明的试剂；(b)使试剂在对象体内分布；以及(c)检测由试剂发射的信号。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种体内光学成像方法，其中该方法包括(a)向例如动物或人的对象给予本发明的荧光染料或其缀合体；(b)使荧光染料或其缀合物在对象体内分布、与生物目标接触、相互作用或者结合于生物目标；(c)将对象暴露于具有可以被荧光染料吸收的波长的光下；以及(d)检测由荧光染料发射的光学信号，例如使用内窥镜、导管、断层扫描成像系统、荧光显微镜或反射成像系统、手持光学成像系统、术中系统或显微镜。
在某些实施方式中，本发明的成像方法允许由化合物发射的信号用于构建图像。在其他实施方式中，图像是断层扫描图像。在其他实施方式中，步骤(a)-(c)按预定时间间隔重复，从而允许随时间地评估发射的信号。在其他实施方式中，使用内窥镜、导管、断层扫描系统、手持光学成像系统或者术中显微镜进行光照和检测步骤。
在某些实施方式中，其中在步骤(a)中，当向对象给予或对诸如生物或化学样品的样品应用两种以上信号性质可相互区分的成像或检测剂时，至少一种成像或检测剂是本发明的化合物。在其他实施方式中，本发明的化合物与一种以上本文中描述的或本领域已知的成像或检测剂一起，在用于在单一样品或对象中成像或检测多个目标的多重试验中使用。
在某些实施方式中，本发明提供了用于在诸如生物样品的样品中检测或定量分析物的方法。在其他实施方式中，检测方法是均相试验。在其他实施方式中，方法是非均相试验(heterogeneous assay)。在其他实施方式中，方法是时间分辨的荧光或发光试验。在另一个实施方式中，方法是信号放大试验，诸如酪胺信号放大试验。
在某些实施方式中，本发明的材料和方法用作高通量筛选试验的一部分。在其他实施方式中，本发明的材料和方法用作高含量筛选试验的一部分。
在某些实施方式中，本公开的方法能够用于检测、监控或诊断疾病或生物状况，例如骨疾病、癌症、心血管疾病、皮肤疾病、环境性疾病、免疫疾病、传染病、炎症、遗传疾病、代谢疾病、神经变性疾病、眼病和呼吸疾病。能够在诸如细胞、组织、活检或诸如动物或人的活体对象的生物样品中，检测、监控或诊断这些疾病或生物状况。
在某些实施方式中，用本文中描述的荧光染料化合物标记细胞，并给予对象标记的细胞。由荧光染料化合物发生的信号能够用于监控细胞的转运和定位，或者用于评估细胞疗法的有效性。
附图说明
图1图示出本发明的硅杂蒽阳离子荧光染料化合物的细胞摄入。图1A是在流式细胞术研究中比较未标记的细胞、花菁染料和硅杂蒽阳离子化合物之间的平均荧光的图表。硅杂蒽阳离子系化合物具有大于花菁系化合物的细胞荧光。图1B图示出硅杂蒽阳离子化合物和花菁染料的细胞摄入的荧光显微图像。细胞也与作为细胞摄入的对照的线粒体染料一起培养。结合的图像表明硅杂蒽阳离子化合物具有大于电中性花菁染料的细胞摄入。
图2图示出肽缀合的、内部淬灭的、可激活的硅杂蒽阳离子荧光染料化合物的吸收和荧光。图2A图示出淬灭的硅杂蒽阳离子化合物的激活示意图。肽的酶切去除分离硅杂蒽阳离子荧光团，足以消除淬灭并释放荧光。图2B图示出淬灭的和激活的硅杂蒽阳离子荧光化合物的比较吸收和荧光。基于肽的切割，激活的硅杂蒽阳离子化合物具有远大于淬灭的相对物的吸收和荧光。
图3图示出使用硅杂蒽阳离子荧光化合物(化合物34)的小鼠中荧光位点的断层扫描图像。图3图示出从给予硅杂蒽阳离子化合物后1分钟至3小时的小鼠的断层扫描图像。
图4图示出葡萄糖缀合的硅杂蒽阳离子化合物与商品化的荧光葡萄糖分子相比的细胞摄入的荧光显微图像和流式细胞术定量。
图5图示出硝基咪唑缀合的硅杂蒽阳离子化合物69在HeLa细胞中的摄入和定位。
图6A描绘了由可酶切的肽序列分隔开的硅杂蒽阳离子荧光染料内部淬灭对(化合物78)，当酶切时的荧光激活。图6B示出用于酶活性的淬灭的和激活的基于硅杂蒽阳离子的探针的吸收和发射光谱。
图7展示了在静脉注射后，本发明的荧光染料化合物的FMT2500断层扫描体内成像系统(PerkinElmer,Waltham,MA)的断层扫描图像。
图8图示出通过流式细胞术和荧光显微术，两个异构的具有不同波长分布的9-噻吩基硅杂蒽阳离子化合物在4T1细胞内的细胞摄入和清洗(washout)。
图9A示出可激活的噻吩基化合物91的蛋白酶激活。图9B示出通过流式细胞术和荧光显微术，几种酶可激活的硅杂蒽阳离子化合物92、93和91在活体细胞中的摄入和激活。图9C示出通过FMT断层扫描成像，化合物92在活体小鼠中的体内激活和生物分布。
具体实施方式
本发明提供了一族硅杂蒽阳离子荧光染料化合物(染料)，其吸收和/或发射具有在从约500nm至约1100nm的范围内，更优选为在从约600nm至约900nm的范围内的波长的光。在某些实施方式中，染料吸收和/或发射具有在从约600nm至约850nm、从约650nm至约900nm或从约650nm至约850nm的范围内的波长的光。荧光化合物或其特定缀合物或衍生物是细胞膜可通透的，能够缀合于其他分子或生物分子，并且在各种体外和体内成像应用中是特别有用的。
一般地，本发明的荧光染料能由式W
I.定义
应当依照本说明书的其他部分阅读此处列出的定义，并且由本领域技术人员来理解。除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语都与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的意义相同。
“化学连接”意指通过原子之间的吸引力连接，所述吸引力强得足以使结合的聚集体作为一个单位起作用。这包括但不限于化学键诸如共价键，非共价键诸如离子键、金属键和桥键，疏水相互作用，氢键和范德华相互作用。这也包括交联或掩蔽(caging)。
术语“烷基”是本领域公知的，并包括饱和的脂族基团，包括直链烷基基团、支链烷基基团、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团。在某些实施方式中，直链或支链烷基在其骨架中具有30个以下的碳原子(如，直链为C1-C30，支链为C3-C30)，并且可任选地为约20个以下。同样地，环烷基在其环结构中具有从约3至约10个碳原子，并且可任选地在环结构中具有约5、6或7个碳原子。术语“烷基”也包括卤代烷基。
此外，术语“烷基”包括“取代的烷基”，其指代在烃类骨架的一个以上的碳上具有替代氢的取代基的烷基组成部分。这样的取代基可以包括例如羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫羰基(诸如硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、氨酰基、脒、亚氨基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳香族或杂芳族组成部分。本领域技术人员应该理解，如果适当的话，在烃链上取代的组成部分本身可以被取代。例如，取代的烷基的取代基，可以包括取代和未取代形式的氨基、叠氮基、亚氨基、氨酰基、磷酰基(包括膦酸酯和亚膦酸酯)、磺酰基(包括硫酸酯、磺酰胺基、氨磺酰基和磺酸酯)和甲硅烷基，以及醚、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸盐和酯)、-CN等。以下描述了示例性的取代的烷基。环烷基可以被烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、氨基烷基、羰基取代的烷基、-CN等进一步取代。在某些实施方式中，烷基是未取代的。在某些实施方式中，烷基是未取代的直链或支链烷基基团。
术语“卤代烷基”指代上面定义的烷基基团，除了一个以上的氢原子被卤素所替代。
术语“亚烷基”指代未取代的直链或支链烷基基团的双自由基。
术语“芳烷基”和“烷芳基”是本领域公知的，并且指代由芳基基团(如芳香族或杂芳族基团)取代的烷基基团。
术语“烯基”和“炔基”是本领域公知的，并且指代不饱和脂肪族基团，与上面描述的烷基长度类似并可以被取代，但是分别包含至少一个双键或三键。
术语“杂原子”是本领域公知的，并且指代除碳和氢外任意元素的原子。示意性的杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。
术语“芳基”在本领域中是公知的，并且是指五元、六元和七元单环芳香族基团，其可以包括零至四个杂原子，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。在环结构中具有杂原子的那些芳基也可以称为“杂芳基”或“杂芳族”。芳香环可以在一个以上环位置处被如上所述的那些取代基取代，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、氨酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、磺酰胺基、氨磺酰、酮、醛、酯、杂环基、芳香族或杂芳族组成部分、-CF3或-CN等。术语“芳基”还包括具有两个以上环状环的多环状环系统，其中两个以上碳为两个相邻环所共有(所述环是“稠合环”)，其中所述环中的至少一个是芳香族的，其他的环状环可以是例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。
术语“杂环基”、“杂环基团”或“杂环组成部分”是本领域公知的，并且指代三元至约十元的环状结构，可任选地指代三元至约7元的环状结构，其环状结构包括一至四个杂原子。杂环也可以是多环。杂环基团包括，例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、氧杂蒽、苯酚氧杂蒽、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、四氢呋喃(oxolane)、四氢硫杂茂(thiolane)、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺诸如氮杂环丁酮和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺内酯等。杂环的环可任选地在一个或多个位置处被如上所述的那些取代基取代，例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、氨酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳香族或杂芳族组成部分、-CF3或-CN等。
术语“多环”、“多环基团”或“多环组成部分”是本领域公知的，并且指代其中两个以上碳为两个相邻环所共有的两个以上的环(如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环)，如所述环是“稠合环”。通过不相邻的原子结合的环术语称为“桥接”环。多环的每个环可以被如上所述的那些取代基取代，例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、氨酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳香族或杂芳族组成部分、-CF3或-CN等。
术语“硝基”是本领域公知的，并且指代-NO2；术语“卤素”是本领域公知的，并且指代-F、-Cl、Br或-I；术语“巯基”是本领域公知的，并且指代-SH；术语“羟基”指代-OH；以及术语“磺酰基”是本领域公知的，并且指代-SO2
术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，并且指代未取代和取代的胺两者，如可以由下列通式表示的组成部分：
其中R50、R51、R52和R53各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61，或者R50和R51与它们附连的N原子合在一起完成在环结构中具有4至8个原子的杂环；R61表示芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；并且m是0或1至8范围内的整数。在某些实施方式中，R50或R51中只有一个可以是羰基，例如R50、R51和氮一起不形成酰亚胺。在其他实施方式中，R50和R51(以及可选择的R52)各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61。因此，术语“烷基胺”包括具有接附于其上的取代的或未取代的烷基的如上所述的氨基基团，即R50和R51的至少一个是烷基基团。
术语“酰胺基”是本领域公知的，并且指代可以由下列通式表示的组成部分：
其中R50如以上定义，并且R54代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如以上定义。
术语“胺基”是本领域公知的氨基取代的羰基，并且包括可以由下列通式表示的组成部分：
其中R50和R51如以上定义。在本发明的酰胺的某些实施方式中，将不包括可能不稳定的酰亚胺。
术语“烷基硫基”指代具有接附于其上的硫自由基的如上所述的烷基基团。在某些实施方式中，“烷基硫基”组成部分由-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R61中的一个表示，其中m和R61如以上定义。代表性的烷基硫基基团包括甲硫基、乙硫基等。
术语“羰基”是本领域公知的，并且包括可以由下列通式表示的组成部分：
其中X50是键或者表示氧或硫，并且R55和R56表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61或药学上可接受的盐，R56表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如以上定义。当X50是氧并且R55或R56不是氢时，该式表示“酯”。当X50是氧，并且R55如以上定义时，本文中将该组成部分指称为羧基基团，并且特别地，当R55是氢时，该式表示“羧酸”。当X50是氧，并且R56是氢时，该式代表“甲酸酯”。一般来说，当上式的氧原子被硫替代时，该式表示“硫代羰基”基团。当X50是硫并且R55或R56不是氢时，该式表示“硫酯”。当X50是硫并且R55是氢时，该式表示“硫代羧酸”。当X50是硫并且R56是氢时，该式表示“硫代甲酸酯”。另一方面，当X50是键，并且R55不是氢时，上式表示“酮”基团。当X50是键，并且R55是氢时，上式表示“醛”基团。
术语“烷氧基”或“烷氧”是本领域公知的，并且指代具有接附于其上的氧的如以上定义的烷基。代表性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两个烃类。因此，使烷基成为酯的烷基的取代基是或类似于烷氧基，诸如可以由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R61的一个表示，其中m和R61如以上所述。
术语“磺酸盐”是本领域公知的，并且指代可以由下列通式表示的组成部分：
其中R57是电子对、氢、烷基、环烷基或芳基。
术语“硫酸盐”是本领域公知的，并且包括可以由下列通式表示的组成部分：
其中R57如以上定义。
术语“磺酰氨基”是本领域公知的，并且包括可以由下列通式表示的组成部分：
其中R50和R56如以上定义。
术语“氨磺酰基”是本领域公知的，并且指代可以由下列通式表示的组成部分：
其中R50和R51如以上定义。
术语“磺酰基”是本领域公知的，并且指代可以由下列通式表示的组成部分：
其中R58是下列之一：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
术语“亚砜基”是本领域公知的，并且指代可以由下列通式表示的组成部分：
其中R58如以上定义。
术语“磷酰基”是本领域公知的，并且一般地可以由下式表示：
其中Q50表示S或O，并且R59表示氢、低级烷基或芳基。当用于取代例如烷基时，磷酰烷基的磷酰基基团可以由下列通式表示：
其中Q50和R59各自独立地定义如上，并且Q51表示O、S或N。当Q50为S时，磷酰基组成部分是“硫代磷酸酯”。
术语“亚磷酰胺”是本领域公知的，并且可以由下列通式表示：
其中Q51、R50、R51和R59如以上定义。
术语“次磷酰胺”是本领域公知的，并且可以由下列通式表示：
其中Q51、R50、R51和R59如以上定义，并且R60表示低级烷基或芳基。
可以对烯基和炔基基团进行类似的取代，以生成例如氨基烯基、氨基炔基、酰胺基烯基、酰胺基炔基、亚氨基烯基、亚氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基取代的烯基或炔基。
各个表达式的定义，如烷基、m、n等，当其在任意结构中出现多于一次时，意味着其独立于相同结构中的其他定义。
应该理解，“取代”或“被...取代”包括隐含的条件，即这种取代与取代的原子和取代基的允许价态相一致，并且取代产生了稳定的化合物，如其不自发地进行诸如通过重排、环化、排除或其他反应而变形。
术语“取代的”也意欲包括有机化合物的所有可允许的取代基。示例性的取代基包括，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、氨酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、磺酰胺基、氨磺酰、酮、醛、酯、杂环基、芳香族或杂芳族组成部分、-CF3和-CN等。在更广泛的方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状的和环状的、分枝的和未分枝的、碳环的和杂环的、芳香的和非芳香的取代基。例如，示意性的取代基包括本文中上面描述的那些。可允许的取代基对于适当的有机化合物可以是一个以上，并且可以是相同的或不同的。取代基本身也可以进一步被一个以上的上述取代基取代。为了本发明的目的，诸如氮的杂原子可以含有氢取代基和/或本文中描述的满足杂原子价态的任意有机化合物可允许的取代基。本发明不意味着以任何方式通过有机化合物可允许的取代基来限制。
术语“生理上可接受的载体”指代一种以上本发明的化合物在其中分散、溶解、悬浮、混合，并且在生理上可耐受的载体，即可以给予于对象的身体、身体中或身体上而没有过度不适或刺激或毒性的载体。
在整个说明书中，当以具有、包括或包含特定组分描述组合物时，也意指该组合物基本上由所述组分构成、或者由所述组分构成。类似地，当以具有、包括或包含特定步骤描述过程时，该过程也可以基本上由所述处理步骤组成，或者由所述步骤组成。而且应该理解，只要本发明是可进行的，步骤的次序或者进行特定操作的次序不重要。另外，两个以上步骤或动作可以同时进行。
II.本发明的硅杂蒽阳离子化合物
本发明的一个方面提供了一种由式I或其盐表示的化合物：
其中：
A
X
R
R
R
R
R
用于体外和体内成像和检测的取代的硅杂蒽阳离子红至近红外荧光染料专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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