专利摘要

本发明属于手性化合物分离技术领域，具体公开了一种由非外消旋1,1’?联?2?萘酚，即具有一定光学纯度的联萘酚，制备光学纯联萘酚的方法。其制备方法如下：特定的有机溶剂做反应介质，非外消旋联萘酚与(S)?脯氨酸衍生的环状手性二肽进行反应，非外消旋联萘酚中的外消旋体部分与环状手性二肽形成杂络合物从反应介质中以固体析出，过量的对映体，即光学纯联萘酚部分则保留在反应介质中，从而实现光学纯联萘酚与外消旋体的分离。该方法所用试剂低毒，易得，工艺流程简单，操作简便，产物收率高。

权利要求

1.一种由非外消旋体制备光学纯1,1’-联-2-萘酚的方法，步骤如下：

将非外消旋联萘酚与(S)-脯氨酸衍生的手性二肽以一定的比例在特定的有机溶剂中加热回流溶解，冷却至室温后抽滤，分离出手性二肽与外消旋联萘酚的杂络合物固体，滤液浓缩后析出光学纯联萘酚。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述特定的有机溶剂为乙酸乙酯。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述非外消旋联萘酚为10%≤ee≤90%的联萘酚。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述非外消旋联萘酚为10%≤ee≤50%的联萘酚。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述(S)-脯氨酸衍生的手性二肽是(3S,6S)-哌嗪二酮。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述(3S,6S)-哌嗪二酮与非外消旋联萘酚中外消旋体部分的摩尔比为1:1。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述分离出的手性二肽与外消旋联萘酚的杂络合物固体通过乙酸乙酯-水两相体系处理后回收外消旋联萘酚。

说明书

技术领域

本发明涉手性化合物分离技术领域，具体涉及通过杂络合对非外消旋体联萘酚进行对映体富集获得光学纯联萘酚的方法。

背景技术

光学纯1,1’-联-2-萘酚是一种重要的C₂手性二醇，由于其优异的手性诱导能力和高度稳定的轴手性结构，目前已经发展为一种通用的手性配体[(a)Brunel,J.M.Chem.Rev.2005,105,857-897；(b)Chen,Y.；Yekta,S.；Yudin,A.K.Chem.Rev.2003,103,3155-3212；(c)Periasamy,M.Aldrichim.Acta.2002,35,89-101.]。

光学纯联萘酚的制备主要有两种方法：直接合成法[(a)Smricina,M.；Lorenc,M.；Hanus,V.；Sedomera,P.；Kocovsky,P.J.Org.Chem.1992,57,1917-1920；(b)Brussee,J.；Groemendijk,J.L.G.；teKopple,J.M.；Janse,A.C.A.Tetrahedron1985,41,3313-3319.]和手性拆分法[(a)Shan,Z.X.；Xiong,Y.；Li,W.Z.；Zhao,D.J.Tetrahedron:Asymmetry1998,9,3985-3989.(b)Periasamy,M.；Kumar,N.S.；Sivakumar,S.；Rao,V.D.；Ramanathan,C.R.；Venkatraman,L.J.Org.Chem.2001,66,3828-3833；(c)(a)Kazlauskas,R.J.J.Am.Chem.Soc.1989,111,4953-4959；(d)Wu,S.H.；Zhang,L.Q.；Chen,C.S.；Girdaukas,G.；Sih,C.J.TetrahedronLett.1985,26,4323-4326.]。然而在这些方法中，大部分都不能直接高产率地提供光学纯联萘酚。只能通过对映体富集或进一步纯化操作，从而导致产率偏低[(a)Hu,X.Y.；Shan,Z.X.；Chang,Q.Tetrahedron:Asymmetry2012,23,1327-1331.(b)Periasamy,M.；BhanuPrasad,A.S.；BhaskarKanth,J.V.；KishanReddy,Ch.Tetrahedron:Asymmetry1995,6,341-344.]。目前报道的对映体富集方法在分离成本和效率上都较低，我们之前报道了通过(S)-脯氨酸衍生的手性二肽与非外消旋联萘酚在苯溶液中进行杂络合形成相应的杂络合物(该杂络合物组成为手性二肽：外消旋联萘酚：苯＝1:2:3)，可以实现联萘酚的对映体富集[Shan,Z.X.；Xiong,Y.；Yi,J.；Hu,X.Y.J.Org.Chem.2008,73,9158-9160.]。但遗憾的是，苯是一种剧毒溶剂且具有致癌性，此外，由于外消旋联萘酚在苯中溶解度较小，所以通过该方法实现联萘酚的对映体富集需要大量的溶剂，从而限制了该方法的大规模应用。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种常规低毒且外消旋联萘酚溶解度较大的有机溶剂做反应介质，非外消旋1,1’-联-2-萘酚与手性二肽进行对映体富集，制得光学纯联萘酚的便捷方法。该方法原料易得，工艺流程简单，操作简便，采用低毒常规有机溶剂，绿色化程度较高且成本较低。

实现本发明上述目的所采用的技术方案为：

一种由非外消旋体制备光学纯1,1’-联-2-萘酚的方法，包括如下步骤：

将非外消旋联萘酚与(S)-脯氨酸衍生的手性二肽以一定的比例在特定的有机溶剂中加热回流，手性二肽与非外消旋联萘酚中的外消旋体部分形成杂络合物(该杂络合物组成为手性二肽：外消旋联萘酚摩尔比＝1:1)以固体形式从反应溶剂中析出，过量的对映体则保留在反应溶剂中，从而实现光学纯联萘酚与外消旋体的分离。

所述非外消旋联萘酚为ee值为10％-90％ee的联萘酚；

所述手性二肽是通过(S)-脯氨酸(即L-脯氨酸)制得；

所述手性二肽与非外消旋联萘酚中外消旋体部分的摩尔比为1:1；

所述特定的有机溶剂为乙酸乙酯；

所述杂络合物通过乙酸乙酯-水两相体系处理后回收外消旋联萘酚。

所述对映体富集方法的具体操作步骤如下：将手性二肽与非外消旋联萘酚以一定比例(根据非外消旋联萘酚的ee值计算得出手性二肽的量)加到特定的有机溶剂中，加热回流溶解，冷却至室温后抽滤，分离出手性二肽与外消旋联萘酚的杂络合物固体，滤液浓缩后析出光学纯联萘酚。

本发明方法与现有技术相比，其有益效果和优点在于：

1)该方法原料易得，工艺流程简单，工艺条件易控制，操作简便，可操作性强，且生产成本低。

2)该方法用低毒且对外消旋联萘酚溶解性能好的常规有机溶剂代替了剧毒、致癌的苯做杂络合反应的反应介质，有利于该方法的大规模应用。

3)由于外消旋联萘酚在乙酸乙酯中的溶解性能很好，所以该方法尤其适用于低对映纯度(10％-50％)的非外消旋联萘酚，大大减少了反应溶剂的用量，对反应装置要求较低，所以具有工业化的应用前景。

附图说明

图1为实施例1制备的手性二肽与外消旋联萘酚的杂络合物单晶结构图。

具体实施方式

下面将结合具体实施例对本发明加以详细说明。

实施例1

一种由非外消旋体制备光学纯1,1’-联-2-萘酚的方法，包括如下步骤：

(1)手性二肽(即(3S,6S)-哌嗪二酮)的制备：

将(S)-脯氨酸10.000g(0.087mol)和80mL的无水乙醇置于配有磁转子的250ml的双口烧瓶中，缓慢滴加氯化亚砜11.5mL，滴加完后，回流3小时，蒸出未反应的无水乙醇和氯化亚砜。残液中加入50mL二氯甲烷、15mL水和15mL氨水(浓度为25-28wt％)，搅拌半小时后分出有机相，干燥后蒸出二氯甲烷，得到黄色油状物，真空干燥箱中干燥，5至6天后得到透明的无色针状晶体5.74g，产率68.1％。mp144-146℃，[a]_D²⁵＝-44.5(c1,inCH₃OH),¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.82-2.37(m,8H),3.51-3.55(dd,J＝4.8Hz,J＝7.8Hz,4H)；4.17(t,J＝9.0Hz,2H).MS:195(100,[M+1]⁺).

(2)手性二肽与10％ee的(R)-联萘酚的杂络合

将2.86g10％ee的(R)-联萘酚(10mmol)与1.75g步骤(1)制备的手性二肽(9mmol)的混合物加到25mL乙酸乙酯中，加热回流2小时，冷却至室温，析出固体，抽滤得到4.32g手性二肽与外消旋联萘酚的杂络合物，收率：98％，m.p.:192-194℃；[α]_D²⁵＝-27.6(c1,THF)；¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ1.89-2.32(m,8H),3.50-3.54(dd,J＝8.1Hz,J＝6.0Hz,4H),4.12-4.17(t,J＝8.1Hz,2H),5.27(s,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.28-7.41(m,6H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.98(d,J＝9.0Hz,2H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ166.4,152.8,133.5,131.2,129.4,128.4,127.4,124.3,124.0,117.9,111.2,60.5,45.2,27.7,23.3.。

单晶数据:empiricalformula,C₃₀H₂₈N₂O₄；formulaweight,480.54；calculateddensity,1.313g/cm³；volume(V),4862.1(10) crystalsystem,Orthorhombic；spacegroup,P2(1)2(1)2(1)；Z＝8；unitcelldimensions,a＝8.9875(11),b＝22.559(3),c＝23.980(3),α＝90°,β＝90°,γ＝90°；absorptioncoefficient(μ),0.087mm^-1；indexranges-10<＝h<＝10,-26<＝k<＝27,-29<＝l<＝24；F(000),2032；GOF,1.034.其单晶结构如图1所示。

将乙酸乙酯滤液浓缩，析出0.26g(R)-联萘酚晶体，ee﹥99％，收率：91％yield，mp208-210℃,[a]_D²⁵＝+36.5(c1,THF).

(3)外消旋联萘酚的回收

向步骤(2)得到的手性二肽与外消旋联萘酚的杂络合物中加入50ml水和50ml乙酸乙酯，搅拌2小时至固体完全溶解，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，干燥蒸出乙酸乙酯后得到2.49g白色固体，mp215-218℃，[a]_D²⁵＝0(c1,THF)。

实施例2

一种由非外消旋体制备光学纯1,1’-联-2-萘酚的方法，包括如下步骤：

(1)手性二肽(即(3S,6S)-哌嗪二酮)的制备方法同实施例1

(2)手性二肽与90％ee的(S)-联萘酚的杂络合

将2.86g90％ee的(S)-联萘酚(10mmol)与0.19g步骤(1)制备的手性二肽(1mmol)的混合物加到20mL乙酸乙酯中，加热回流2小时，冷却至室温，析出固体，抽滤得到0.47g手性二肽与外消旋联萘酚的杂络合物，收率：98％。m.p.:192-193℃；[α]_D²⁵＝-27.6(c1,THF)；¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ1.89-2.31(m,8H),3.50-3.55(dd,J＝8.1Hz,J＝6.0Hz,4H),4.12-4.17(t,J＝8.1Hz,2H),5.27(s,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.28-7.42(m,6H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.98(d,J＝9.0Hz,2H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ166.5,152.8,133.5,131.2,129.5,128.4,127.4,124.3,124.1,117.9,111.2,60.5,45.2,27.7,23.4.

将乙酸乙酯滤液浓缩，析出(S)-联萘酚晶体2.47g，ee﹥99％，收率：96％yield，mp208-210℃，[a]_D²⁵＝-36.2(c1,THF).

(3)外消旋联萘酚的回收同实施例1

向步骤(2)得到的手性二肽与外消旋联萘酚的杂络合物中加入5ml水和5ml乙酸乙酯，搅拌1小时至固体完全溶解，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，干燥蒸出乙酸乙酯后得到0.28g白色固体，mp215-218℃，[a]_D²⁵＝0(c1,THF)。

实施例3

一种由非外消旋体制备光学纯1,1’-联-2-萘酚的方法，包括如下步骤：

(1)手性二肽(即(3S,6S)-哌嗪二酮)的制备方法同实施例1

(2)手性二肽与50％ee的(R)-联萘酚的杂络合

将2.86g50％ee的(R)-联萘酚(10mmol)与0.95g步骤(1)制备的手性二肽(5mmol)的混合物加到22mL乙酸乙酯中，加热回流2小时，冷却至室温，析出固体，抽滤得到2.38g手性二肽与外消旋联萘酚的杂络合物，收率：97％。m.p.:192-193℃；[α]_D²⁵＝-27.5(c1,THF)；¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ1.89-2.32(m,8H),3.50-3.55(dd,J＝8.1Hz,J＝6.0Hz,4H),4.12-4.18(t,J＝8.1Hz,2H),5.28(s,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.28-7.43(m,6H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.98(d,J＝9.0Hz,2H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ166.6,152.8,133.5,131.1,129.5,128.4,127.5,124.3,124.1,117.9,111.2,60.5,45.2,27.7,23.5.

将乙酸乙酯滤液浓缩，析出(R)-联萘酚晶体1.35g，ee﹥99％，收率：95％yield，mp208-210℃,[a]_D²⁵＝+36.5(c1,THF).

(3)外消旋联萘酚的回收同实施例1

向步骤(2)得到的手性二肽与外消旋联萘酚的杂络合物中加入20ml水和20ml乙酸乙酯，搅拌1小时至固体完全溶解，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，干燥蒸出乙酸乙酯后得到1.38g白色固体，mp215-217℃，[a]_D²⁵＝0(c1,THF)。

一种由非外消旋体制备光学纯1,1’-联专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。