专利摘要

本发明涉及一种二水阿奇霉素球形晶体及其制备方法。球形晶体圆度高，粒度大，直径可达0.5mm～4mm，流动性好，休止角为17°～23°；方法是将阿奇霉素固体加入到含有良溶剂和架桥剂的混合溶剂中，然后升温至20℃～40℃使其全部溶解，在搅拌作用下加入水使晶体析出，加水完毕后恒温养晶30～90min，然后过滤晶浆，滤饼在50～60℃真空干燥至恒重后即得到二水阿奇霉素球形晶体。产品粒径均匀，粒度可达0.5～4mm，休止角为17°～23°，流动性极好。本发明工艺流程简单，对设备要求不高，产品粒度大、纯度高、流动性好，可直接用于压片，容易实现工业化生产。

权利要求

1.一种二水阿奇霉素球形晶体制备方法，其特征是将阿奇霉素固体加入到含有良溶剂和架桥剂的混合溶剂中，然后升温至20℃～40℃使其全部溶解，在搅拌作用下加入水使晶体析出，加水完毕后恒温养晶30～90min，然后过滤晶浆，滤饼在50～60℃真空干燥至恒重后即得到二水阿奇霉素球形晶体；所述良溶剂选自丙酮、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种；所述架桥剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯中的一种；所述混合溶剂中良溶剂的质量是架桥剂质量的1～3倍。

2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述阿奇霉素与混合溶剂的质量比为1:1.25～2.5。

3.如权利要求1所述的方法，其特征是所述搅拌速率是300～1000rpm。

4.如权利要求1所述的方法，其特征是所述加入水的质量为混合溶剂质量的2～3倍，且加入时间为20～40min。

说明书

技术领域

本发明属于医药结晶分离技术领域，特别涉及一种二水阿奇霉素球形晶体及其制备方法。

背景技术

阿奇霉素(Azithromycin)是一种大环内酯类抗生素，广泛用于临床治疗，是一种广谱性抗菌药物。为白色或类白色粉末，在甲醇、无水乙醇、丙酮、乙酸乙酯、或酸性条件下易溶，在水中几乎不溶。熔点113-115℃，化学式C₃₈H₇₂N₂O₁₂，分子量748.88，化学结构式：

阿奇霉素在临床上主要用于呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤及软组织感染等疾病。它是在红霉素结构上进行修饰后得到的药物，与红霉素有着相似的抗菌机理，但抗菌效果比红霉素更强，可以有效抑制多种革兰阳性球菌、流感嗜血杆菌、支原体和衣原体等病菌。阿奇霉素在酸性条件下更加稳定，可以避免被胃酸快速降解，提高了药物的生物利用度，增强了疗效。另外，阿奇霉素还具有组织渗透性强、半衰期长、用药量少，毒副作用小的优点，因此具有很广的市场前景。

药物的晶型和晶习对药物的物化性质和生物利用度具有极大的影响。阿奇霉素存在多种溶剂化合物，其中水合物主要包括一水和二水化合物，二水化合物因其良好的稳定性而常用于商用。美国专利US4517359最早披露了阿奇霉素及其制备方法。国际专利WO2002094843公开了不同溶剂可以引起阿奇霉素不同的溶剂化合物。专利US4474768公开了阿奇霉素一水合物的制备方法，它是将阿奇霉素在乙醇中溶解，采用溶析结晶的方法得到，但制得的阿奇霉素一水合物极易吸湿，稳定性差，晶习为薄片状，流动性差。专利US6268489公开了阿奇霉素二水合物的制备方法，但制备过程中产品易聚结，造成产品流动性差。目前工业生产阿奇霉素，同样存在产品粒度小、流动性差、稳定性差等问题，迫切需要开发新的工艺制备出物化特性更好的阿奇霉素产品。

球晶技术(Spherical Crystallization Technique)是指通过控制结晶条件，使药物分子在结晶析出时相互聚合，从而形成球状颗粒的技术，常用方法包括球形聚集法、类乳浊液溶剂扩散法、氨扩散法和结晶共聚法。对于球形晶体来说，由于其在物理性质方面的优点，可以有效改善产品的性能(粒度、堆密度、流动性、可压缩性等)，省去造粒过程，提高生产效率。

由于球形晶体具有诸多优点，所以将药物直接做成球状颗粒越来越成为研究的热点。专利CN105111189公开了泮托拉唑钠一水合物球形晶体的制备方法，产品的粒度增大了10倍，流动性也得到了很大的提高。最近，专利CN104788472也公开了一种头孢唑林钠球形晶体的制备方法，该方法采用冷却结晶获得大量晶体后加入架桥剂，最终得到了球状晶体。但对于阿奇霉素，尚未发现任何专利和文献对其球形晶体制备过程进行报道，所以本发明的提出对阿奇霉素的生产具有重要的实用价值。

发明内容

为了克服现有技术和产品特性的不足，本发明公开了一种二水阿奇霉素球形晶体及其制备方法，有效地提高了阿奇霉素产品的物理特性。目前市售的阿奇霉素晶体如图1所示，晶体产品为短棒状，粒度为30～300μm，粒径分布不均，产品聚结，休止角大于40°，流动性差，严重影响药物的后加工过程。为了提高二水阿奇霉素产品粒度和流动性，便于后续制剂过程使用，提出了本发明方法。

本发明所述的阿奇霉素二水合物球形晶体的制备方法如下：

将阿奇霉素固体加入到含有良溶剂和架桥剂的混合溶剂中，然后升温至20℃～40℃使其全部溶解，在搅拌作用下加入水使晶体析出，加水完毕后恒温养晶30～90min，然后过滤晶浆，滤饼在50～60℃真空干燥至恒重后即得到二水阿奇霉素球形晶体。

所述良溶剂选自丙酮、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种。

所述架桥剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯中的一种。

所述混合溶剂中良溶剂的质量是架桥剂质量的1～3倍。

所述阿奇霉素与混合溶剂的质量比为1:1.25～2.5。

所述搅拌速率是300～1000rpm。

所述加入水的质量为混合溶剂质量的2～3倍，且加入时间为20～40min。

本发明制备的阿奇霉素二水合物球形晶体其X-射线粉末衍射图谱(XRD)如图2示，与已报道阿奇霉素二水合物XRD图谱一致。

本发明制备的阿奇霉素二水合物球形晶体其热分析结果如图3所示，失重量为4.64％，与4.60％的阿奇霉素二水合物理论失水量吻合，并且在114.50℃处有一个吸热峰，证明其是阿奇霉素二水合物。

本发明制备阿奇霉素二水合物球形晶体的机理为，所选酯类溶剂(乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯)与水不互溶，对阿奇霉素晶体具有润湿作用，随着水的不断加入，在溶液内形成小乳滴，可以吸附在晶体的表面，充当晶体之间的连接媒介，促进晶体不断聚集，并在搅拌产生的剪切力作用下逐渐形成球状颗粒。可以通过调节所选酯类溶剂的用量和搅拌速率来控制球形晶体的粒径大小。

目前市售的阿奇霉素晶体产品为短棒状，粒度为30～300μm，粒径分布不均，产品聚结，休止角大于40°，流动性差。而本发明制备的阿奇霉素球形晶体外观形态如图4～7所示，圆度高，粒径均匀，粒度可达0.5～4mm，休止角为17°～23°，流动性极好。

本发明利用所选酯类溶剂对阿奇霉素晶体具较好的润湿作用，促使阿奇霉素晶体不断聚集成球，并且结晶和成球过程一步完成。通过本发明方法制备的二水阿奇霉素球形晶体与市售的阿奇霉素产品相比，具有一种球体的特殊形貌，因此在诸多方面具有优势。其中良好的流动性是二水阿奇霉素球形晶体的重要特点，该球形晶体外观十分接近于球，曲率半径小，有利于滚动，所以流动性极好，可以省去造粒过程，直接进行压片。另外，本发明方法获得的球形晶体粒度大，是市售晶体的2～100倍，又因其表面圆润光滑无棱角，所以比表面积低，从而提高了产品的抗聚结性，产品分散性好，便于后续制剂过程使用和包装、运输等。本发明方法获得二水阿奇霉素球形晶体比非球形晶体更便于过滤，其过滤时间可以缩减一半。并且该方法得到的均为二水合物，产品纯度高，均在99％以上，稳定性好，在常温、空气湿度条件下储存3个月后，产品的纯度、晶型和外观均没有发生变化。除此之外，该工艺流程简单，操作容易，对设备要求不高，降低了制备成本，过程收率均高于90.0％，可适于工业化生产。

附图说明

图1：市售阿奇霉素原料产品扫描电镜图；

图2：阿奇霉素二水合物球形晶体X-射线粉末衍射图；

图3：阿奇霉素二水合物球形晶体热分析图；

图4：粒径为0.5mm的阿奇霉素二水合物球形晶体扫描电镜图；

图5：粒径为1mm的阿奇霉素二水合物球形晶体扫描电镜图；

图6：粒径为2mm的阿奇霉素二水合物球形晶体扫描电镜图；

图7：粒径为4mm的阿奇霉素二水合物球形晶体扫描电镜图。

具体实施方式

实施例1

将80g阿奇霉素固体加入到75g丙酮与25g乙酸乙酯的混合溶剂中，然后升高温度至40℃，搅拌速率设定为1000rpm，待阿奇霉素全部溶解后以10g/min滴加200g去离子水，此时晶体开始慢慢析出，并逐渐形成球状颗粒，滴加完毕后在恒定温度和搅拌下养晶30min，最后抽滤晶浆，滤饼在50℃真空干燥至恒重后即得到球形阿奇霉素二水合物产品。该方法得到的产品纯度为99.3％，结晶过程单程摩尔收率为91.5％，产品的X-射线粉末衍射图谱如图2所示，产品的热分析图如图3，产品外观如图4所示，主粒度为0.5mm，粒径分布均匀，休止角为23°，产品流动性好。

实施例2

将50g阿奇霉素固体加入到60g乙醇与40g乙酸异丙酯的混合溶剂中，搅拌速率设定为800rpm，体系升温至30℃后恒温，待阿奇霉素全部溶解后以10g/min滴加250g去离子水，在滴加水的过程中溶液由澄清变浑浊并逐渐有晶体析出，最终形成球状颗粒，滴加完毕后在恒定温度和搅拌下养晶60min，然后抽滤形成的晶浆，并将滤饼在50℃干燥至恒重后即得到球形阿奇霉素二水合物产品。该方法得到的产品纯度为99.2％，结晶过程单程摩尔收率为91.1％，产品外观如图5所示，其主粒度为1mm，粒径分布均匀，休止角为21°，产品流动性好。

实施例3

将50g阿奇霉素固体加入到50g丙酮与50g乙酸乙酯的混合溶剂中，升高温度至30℃，搅拌速率设定为500rpm，待阿奇霉素全部溶解后以10g/min滴加300g去离子水，此时晶体开始慢慢析出，并逐渐形成球状晶体，滴加完毕后在恒定温度和搅拌下养晶90min，然后抽滤晶浆，滤饼在55℃干燥至恒重后即得到球形阿奇霉素二水合物产品。该方法得到的产品纯度为99.2％，结晶过程单程摩尔收率为90.5％，产品外观如图6所示，主粒度为2mm，粒径分布均匀，休止角为20°，产品流动性好。

实施例4

将40g阿奇霉素固体加入到50g丙酮与50g乙酸乙酯的混合溶剂中，升高温度至20℃，搅拌速率设定为300rpm，待阿奇霉素全部溶解后以5g/min滴加200g去离子水，此时晶体开始慢慢析出，并逐渐形成球状晶体，滴加完毕后在恒定温度和搅拌下养晶90min，然后抽滤晶浆，滤饼在60℃干燥至恒重后即得到球形阿奇霉素二水合物产品。该方法得到的产品纯度为99.1％，结晶过程单程摩尔收率为90.1％，产品外观如图7所示，主粒度在4mm，粒径分布均匀，休止角为17°，产品流动性好。

实施例5

将50g阿奇霉素固体加入到70g正丙醇与30g乙酸异丁酯的混合溶剂中，加热至30℃恒温，搅拌速率设定为500rpm，待阿奇霉素全部溶解后以10g/min滴加300g去离子水，滴加完毕后在恒定温度和搅拌下养晶60min，然后抽滤晶浆，滤饼在55℃干燥至恒重后即得到球形阿奇霉素二水合物产品。该方法得到的产品纯度为99.2％，结晶过程单程质量收率为90.5％，主粒度2mm，粒径分布均匀，休止角为21°，产品流动性好。

实施例6

将50g阿奇霉素固体加入到50g异丙醇与50g乙酸乙酯的混合溶剂中，加热至30℃恒温，搅拌速率设定为500rpm，当阿奇霉素全部溶解后以10g/min滴加300g去离子水，滴加完毕后在恒定温度和搅拌下养晶60min，最后真空抽滤晶浆，滤饼在55℃干燥至恒重后即得到球形阿奇霉素二水合物产品。该方法得到的产品纯度为99.2％，结晶过程单程质量收率为90.5％，主粒度2mm，粒径分布均匀，休止角为21°，产品流动性好。

本发明公开了阿奇霉素二水合物球形晶体及其制备方法。本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

一种二水阿奇霉素球形晶体及其制备方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。