专利摘要
本发明提供了一种从4‑雄烯二酮工业废母液中提取4‑雄烯二酮的方法，包括以下步骤：1)在60‑80℃、‑0.1～0MPa下，将4‑雄烯二酮工业废母液浓缩至没有液体馏出，将残液溶于3‑8倍体积的甲醇、氯仿或乙腈中，优选地乙腈中，搅拌后降温静置使其分层，并收集有机相；2)在55‑65℃、‑0.1～0MPa下，将步骤1)获得的有机相浓缩至没有液体馏出，将残液溶于1‑5倍体积的乙酸乙酯、乙酸丁酯或正已烷中，优选地乙酸乙酯中，加入50‑100g//L的NaOH溶液，控制反应液的pH值为7.0‑11.0，加热回流，过滤，水洗，加热真空浓缩，低温结晶，得到4‑雄烯二酮粗品。
权利要求
1.一种从4-雄烯二酮工业废母液中提取4-雄烯二酮的方法，所述方法包括以下步骤：
1)在60-80℃、-0.1～0MPa下，将4-雄烯二酮工业废母液浓缩至没有液体馏出，将残液溶于3-8倍体积的甲醇、氯仿或乙腈中，搅拌后降温静置使其分层，并收集有机相；或
将4-雄烯二酮工业废母液直接溶于3-8倍体积的甲醇、氯仿或乙腈中，搅拌后降温静置使其分层，并收集有机相；
2)在55-65℃、-0.1～0MPa下，将步骤1)获得的有机相浓缩至没有液体馏出，将残液溶于1-5倍体积的乙酸乙酯、乙酸丁酯或正已烷中，加入50-100g//L的NaOH溶液，控制反应液的pH值为7.0-11.0，加热回流，过滤，水洗，加热真空浓缩，低温结晶，得到4-雄烯二酮粗品。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1)中，所述4-雄烯二酮工业废母液中4-雄烯二酮的质量百分比为10-20％。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1)中，将残液溶于3-6倍体积的乙腈，充分搅拌后，在20℃及以下静置5小时以上。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1)中，将残液溶于4倍体积的乙腈，充分搅拌后，在-20℃静置8-16小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)中，将残液溶于2-4倍体积的乙酸乙酯中，少量分多次加入100g/L的NaOH溶液，控制反应液的pH值为7.5-9.0。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)中，将残液溶于3倍体积的乙酸乙酯中，少量分多次加入100g/L的NaOH溶液，控制反应液的pH值为7.5-9.0。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)中，所述加热回流的反应温度为70-90℃，时间30-120分钟，常压回流。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)中，所述加热真空浓缩包括以下步骤：
在80-85℃下加热，真空浓缩至0.5-1.0倍残液体积。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2)中，所述低温结晶的温度为0-5℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，将步骤2)重复3次，以提高4-雄烯二酮粗品中4-雄烯二酮的纯度。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，还包括精制的步骤，所述精制通过包括以下步骤的方法实现：
a)将步骤2)得到的4-雄烯二酮粗品溶于3-5倍体积的复合溶媒中，0-5℃低温结晶，过滤，得到一次精制的4-雄烯二酮；
其中，所述复合溶媒为强极性有机溶剂和弱极性有机溶剂按体积比1：1至5：1混合；
b)将步骤a)得到的一次精制的4-雄烯二酮溶于4-8倍体积的强极性有机溶剂中，再加入质量百分比为3-5％活性炭，60-80℃加热回流至全溶，过滤，真空浓缩至0.5-1.0倍体积，然后降温至30℃以下，析出沉淀，离心过滤，真空干燥，得到二次精制的4-雄烯二酮。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤a)中，所述强极性有机溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤a)中，所述弱极性有机溶剂选自正己烷或正庚烷。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤a)中，所述复合溶媒为体积比3:1的乙酸乙酯：正己烷。
15.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤b)中，所述强极性有机溶剂选自甲醇或乙酸乙酯。
16.根据权利要求11所述的方法，其中，所述精制通过包括以下步骤的方法实现：
a)将步骤2)得到的4-雄烯二酮粗品溶于4倍体积的体积比3:1的乙酸乙酯：正己烷中，0℃低温结晶，过滤；得到一次精制的4-雄烯二酮，其纯度为85％及以上；
b)将步骤a)得到的一次精制的4-雄烯二酮溶于6倍体积的乙酸乙酯中，再加入质量百分比为5％活性炭，60℃加热回流至一次精品刚好溶解完，过滤活性炭，真空浓缩至0.5倍体积，然后降温至20℃以下，析出沉淀，离心过滤，真空干燥，得到二次精制的4-雄烯二酮，其纯度为98％及以上。
说明书
技术领域
本发明属于甾体药物的制备领域，具体涉及一种从4-雄烯二酮工业废母液中提取4-雄烯二酮的方法。
背景技术
4-雄烯二酮(4AD)是生产甾体激素类药物的关键中间体，工业上大多采用微生物发酵，通过分枝杆菌，将植物甾醇转化为4-雄烯二酮。底物植物甾醇和产物4-雄烯二酮均为脂溶性，工业发酵普遍采用油/水双液相体系(油工艺)进行生物转化，转化后油相中的4-雄烯二酮经多种有机溶剂(甲醇、乙酸乙酯等)萃取、结晶精制得到产品，收率在40％左右。生产过程中，会产生大量的废母液，废母液主要是油脂、多种有机溶剂和4-雄烯二酮结构类似物杂质的复杂混合物，提取分离损失的4-雄烯二酮都在废母液中，也就是说，废母液中含有大量难以回收的4-雄烯二酮。由于4-雄烯二酮没办法从废母液中结晶回收，不仅给造成了较大的生产损耗，而且后续的处理过程中极其容易污染环境。
4-雄烯二酮的废母液外观为深褐色，油状，较粘稠，用手接触后，洗涤剂难以洗净。通过厂家提供的生产工艺情况，并做进一步分析检测发现，废母液中4-雄烯二酮含量在10-20％，还有大量4-雄烯二酮结构类似物杂质：1，4-雄烯二酮(ADD)、11-羟基雄烯二酮、11-酮基雄烯二酮及一些未知物质，且含有甲醇、乙酸乙酯等多种有机溶剂和豆油，成分复杂。进一步研究发现，豆油难以去除是造成4-雄烯二酮不能结晶析出、无法提取分离的主因，即使是很少量的豆油残留，就使得4-雄烯二酮难以结晶沉淀。因此，从含有4-雄烯二酮、4-雄烯二酮结构类似物杂质、复杂有机溶剂和油脂的废母液中提取回收4-雄烯二酮是植物甾醇生物转化生产4-雄烯二酮的企业的一个难题，亟待本领域技术人员解决。
发明内容
因此，本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种从4-雄烯二酮工业废母液中提取4-雄烯二酮的方法。本发明的方法包括分离有机溶剂、两步除油、二次结晶精制以去除4-雄烯二酮结构类似物的步骤，将4-雄烯二酮工业废母液中的4-雄烯二酮结晶析出得到粗品，再精制得到高纯度4-雄烯二酮。本发明提供的方法操作简单，回收率高，可以获得高纯度的4-雄烯二酮。
本发明的技术方案如下：
一种从4-雄烯二酮工业废母液中提取4-雄烯二酮的方法，所述方法包括以下步骤：
1)在60-80℃、-0.1～0MPa下，将4-雄烯二酮工业废母液浓缩至没有液体馏出，将残液溶于3-8倍体积的甲醇、氯仿或乙腈中，优选地乙腈中，搅拌后降温静置使其分层，并收集有机相；或
将4-雄烯二酮工业废母液直接溶于3-8倍体积的甲醇、氯仿或乙腈中，优选地乙腈中，搅拌后降温静置使其分层，并收集有机相；
2)在55-65℃、-0.1～0MPa下，将步骤1)获得的有机相浓缩至没有液体馏出，将残液溶于1-5倍体积的乙酸乙酯、乙酸丁酯或正已烷中，优选地乙酸乙酯中，加入50-100g/L的NaOH溶液，控制反应液的pH值为7.0-11.0，加热回流，过滤，水洗，加热真空浓缩，低温结晶，得到4-雄烯二酮粗品。
优选地，在步骤1)中，所述4-雄烯二酮工业废母液中4-雄烯二酮的质量百分比为10-20％。
优选地，在步骤1)中，将残液溶于3-6倍体积的乙腈，充分搅拌后，在20℃及以下静置5小时以上；更优选地，在步骤1)中，将残液溶于4倍体积的乙腈，充分搅拌后，在-20℃静置8-16小时。
优选地，在步骤2)中，将残液溶于2-4倍体积的乙酸乙酯中，更优选地3倍体积的乙酸乙酯中，少量分多次加入100g/L的NaOH溶液，控制反应液的pH值为7.5-9.0。
优选地，在步骤2)中，所述加热回流的反应温度为70-90℃，时间30-120分钟，常压回流。
优选地，在步骤2)中，所述加热真空浓缩包括以下步骤：
在80-85℃下加热，真空浓缩至0.5-1.0倍残液体积；
优选地，在步骤2)中，所述低温结晶的温度为0-5℃。
在优选的实施方案中，将步骤2)重复多次；更优选地，将步骤2)重复3次，以提高4-雄烯二酮粗品中4-雄烯二酮的纯度。
本发明提供的方法获得的4-雄烯二酮粗品中4-雄烯二酮的纯度50.0％以上。
优选地，本发明的方法还包括精制的步骤，所述精制通过包括以下步骤的方法实现：
a)将步骤2)得到的4-雄烯二酮粗品溶于3-5倍体积的复合溶媒中，0-5℃低温结晶，过滤，得到一次精制的4-雄烯二酮；
其中，所述复合溶媒为强极性有机溶剂和弱极性有机溶剂按体积比1：1至5：1混合；
b)将步骤a)得到的一次精制的4-雄烯二酮溶于4-8倍体积的强极性有机溶剂中，再加入质量百分比为3-5％活性炭，60-80℃加热回流至全溶，过滤，真空浓缩至0.5-1.0倍体积，然后降温至30℃以下，析出沉淀，离心过滤，真空干燥，得到二次精制的4-雄烯二酮。
优选地，在步骤a)中，所述强极性有机溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈；
优选地，在步骤a)中，所述弱极性有机溶剂选自正己烷或正庚烷。
优选地，在步骤a)中，所述复合溶媒为体积比3:1的乙酸乙酯：正己烷。
优选地，在步骤b)中，所述强极性有机溶剂选自甲醇或乙酸乙酯；
更优选地，所述精制通过包括以下步骤的方法实现：
a)将步骤2)得到的4-雄烯二酮粗品溶于4倍体积的体积比3:1的乙酸乙酯：正己烷中，0℃低温结晶，过滤；得到一次精制的4-雄烯二酮，其纯度为85％及以上；
b)将步骤a)得到的一次精制的4-雄烯二酮溶于6倍体积的乙酸乙酯中，再加入质量百分比为5％活性炭，60℃加热回流至一次精品刚好溶解完，过滤活性炭，真空浓缩至0.5倍体积，然后降温至20℃以下，析出沉淀，离心过滤，真空干燥，得到二次精制的4-雄烯二酮，其纯度为98％及以上。
本发明人发现，4-雄烯二酮工业废母液中4-雄烯二酮含量为10-20wt％，还有大量4-雄烯二酮结构类似物杂质(例如，1,4-雄烯二酮、11-羟基雄烯二酮、11-酮基雄烯二酮及一些未知物质)，还含有甲醇、乙酸乙酯等多种有机溶剂和豆油，成分复杂。本发明人进一步发现，其中的豆油难以去除是造成4-雄烯二酮不能结晶析出、无法提取分离的主因。因此，发明人采用如下的思路设计本发明的方法：
首先，去除4-雄烯二酮初始废母液中的大部分油脂和部分4-雄烯二酮结构类似物杂质：工厂提供的4-雄烯二酮初始废母液，4-雄烯二酮含量在10-20wt％，在真空条件下，将废母液浓缩至没有液体馏出，从而去除废母液中的多种混合有机溶剂(甲醇、乙酸乙酯、正己烷等)。为去除废母液中大量的油，本发明的发明人根据4-雄烯二酮初始废母液的油脂成分，筛选了合适的溶剂(甲醇、氯仿或乙腈)，油在其中的溶解度常温下较大、低温下很小，而4-雄烯二酮在其中溶解度在常温和低温下均较大、不会析出。将选择的有机溶剂加入到去除有机溶剂的废母液，充分搅拌后，于20℃及以下静置5小时以上，分层后弃去油脂相和杂质，收集有机相。
然后，反应去除残留的少量油脂和大部分4-雄烯二酮结构类似物杂质：将得到的有机相，加热真空浓缩至没有液体馏出，加入1-5倍残液体积的乙酸乙酯、乙酸丁酯或正己烷中，搅拌溶解。NaOH溶液分多次加入，控制反应液pH在7.0-11.0之间，防止4-雄烯二酮被破坏。将反应温度70-90℃，反应时间30-120分钟，常压回流，残留的少量油脂通过跟碱反应生成固体物，过滤除去固体物，再加少量纯水洗涤，去除水溶性杂质和未反应碱液，有机相加热真空浓缩至0.5-1.0倍残液体积，0-5℃低温结晶8小时以上，4-雄烯二酮结晶析出，过滤得到粗品，去除大部分杂质，粗品中4-雄烯二酮的纯度50.0％以上。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明提供的方法能够从4-雄烯二酮工业废母液中回收得到高纯度的4-雄烯二酮，解决了4-雄烯二酮不能从废母液中结晶沉淀的难题，提取收率45.0％以上，回收的4-雄烯二酮纯度98.0％以上，达到正常生产的4-雄烯二酮质量标准。
2)本发明的方法操作简单，回收率高，可以获得高纯度的4-雄烯二酮。适合工业生产上把难以回收的4-雄烯二酮从废母液中回收，减少污染、变废为宝。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为4-雄烯二酮标准品的高效液相色谱图；
图2A为本发明的一个实施方案中的4-雄烯二酮工业废母液的高效液相色谱图，图2B为毛豆油、AD、ADD标准品和本发明的一个实施方案中的的4-雄烯二酮工业废母液的薄层硅胶板层析图；
图3为使用本发明的一个实施方案的方法乙腈除油后所得油相的高效液相色谱图；
图4为使用本发明的一个实施方案的方法制备得到的4-雄烯二酮粗品的高效液相色谱图
图5为使用本发明的一个实施方案的方法精制4-雄烯二酮粗品时，乙醇：正己烷的体积比为1:3时，结晶品的高效液相色谱图；
图6使用本发明的一个实施方案的方法精制得到的4-雄烯二酮的高效液相色谱图；
图7A为获得自共同生物的4-雄烯二酮废母液样品(左)和获得自九孚的4-雄烯二酮废母液样品(右)图片；
图7B为加碱反应析出的沉淀物；
图7C为使用本发明的一个实施方案的方法获得的一次精制的4-雄烯二酮(左)和二次精制的4-雄烯二酮(右)。
具体实施方式
为了更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，现结合附图和实施例进一步阐述本发明，应当理解，本发明的具体实施例仅是用于说明目的，而非对本发明的限制。
在本申请中，所使用的4-雄烯二酮工业废母液由保定九孚生化有限公司和湖北共同生物科技有限公司提供。
其中，湖北共同生物科技有限公司的4-雄烯二酮工业废母液样品呈浓膏状(图7A左)，加4倍体积的乙腈稀释溶解后，跟九孚生化有限公司的样品(图7A右，较稀)稠稀差不多，后者含有甲醇、乙酸乙酯、正己烷等其他复合有机溶剂。经取样检测，HPLC谱和薄层硅胶板层析谱见图2，油、4-雄烯二酮、ADD(1,4-雄烯二酮)等杂质很多，比对图1的4-雄烯二酮标准品HPLC谱，九孚生化较稀的废母液中含有约10％的4-雄烯二酮，共同生物浓膏状废母液中含有约20％的4-雄烯二酮。
1)取4-雄烯二酮工业废母液150g(九孚生化有限公司样品，含4-雄烯二酮约15g)，在60℃、-0.1MPa下浓缩至没有液体馏出，得残液55g，加残液4倍体积的乙腈，充分搅拌后，于-20℃下静置5小时以上，分层后弃去下层油脂相26ml，收集乙腈相。
2)在60℃、-0.1MPa下，将步骤1)得到的乙腈相真空浓缩至没有液体馏出。然后加2倍体积的乙酸乙酯，搅拌溶解，将30ml 100g/L的NaOH碱溶液分多次加入，控制反应液pH在8.0左右，pH过高4-雄烯二酮易破坏。80℃常压回流反应50分钟。残留的少量油脂跟碱反应生成有机溶剂不溶的固体物，过滤除去固体物，酯相加40ml纯水搅拌，静置分层，弃下层水相，除去水溶性杂质和未反应的NaOH。酯相80℃真空浓缩至1倍体积，0℃低温8小时以上，4-雄烯二酮结晶析出，过滤得到粗品20g(含4-雄烯二酮多于10g)，去除大部分杂质，粗品中4-雄烯二酮的纯度50.0％以上(如图4所示)。
所述粗品通过以下步骤精制：
将粗品(20g)溶于4倍体积的乙酸乙酯-正己烷复合溶媒(乙酸乙酯：正己烷＝3:1)中，0℃低温5小时以上结晶，真空抽滤得一次精制的4-雄烯二酮9.35g，纯度85％左右(图5)。将4倍体积的乙酸乙酯加入一次精品，加0.45g活性炭升温60℃回流脱色至全溶，过滤去活性炭，真空浓缩至1倍体积，然后降温至20℃以下，析出沉淀，过滤，真空干燥，得到二次精品7.98g，回收提纯总收率50.3％，精品4-雄烯二酮的纯度98.8％(图6)。
1)取浓膏状废母液(共同生物)样品50g，加3倍体积的乙腈，搅拌溶解，过滤除固渣，乙腈溶液中含4-雄烯二酮约10g。充分搅拌后，于20℃下静置8小时，分层后弃去下层油脂相，收集乙腈相。
2)将乙腈相(图3)在55℃下，真空浓缩至没有液体馏出。然后加入5倍体积的乙酸乙酯，搅拌溶解，将20ml100g/L的NaOH碱溶液分多次加入，控制反应液pH在7.0左右。90℃常压回流反应30分钟。过滤除去固体物，酯相加30ml纯水搅拌洗涤，静置分层，弃下层水相。酯相85℃真空浓缩至0.5倍体积，5℃低温8小时以上，4-雄烯二酮结晶析出，过滤得到粗品13g(含4-雄烯二酮约6.1g)，
所述粗品通过以下步骤精制：
粗品13g溶于3倍体积的乙酸乙酯-正己烷复合溶媒(乙酸乙酯：正己烷＝5：1)中，5℃低温5小时以上结晶，真空抽滤得一次精品。将8倍体积的乙酸乙酯加入一次精品，加0.65g活性炭升温80℃回流脱色至全溶，过滤去活性炭，真空浓缩至0.5倍体积，然后降温至20℃以下，析出沉淀。
HPLC检测，二次精制的4-雄烯二酮纯度98.3％，按二次精制步骤，重复精制，得到三次精品4.6g(图7C)，总收率46.0％，精品4-雄烯二酮的纯度98.9％。
1)取4-雄烯二酮工业废母液50g(九孚生化有限公司样品，含4-雄烯二酮约5g)，在80℃、-0.1MPa下浓缩至没有液体馏出，得残液，加残液3倍体积的乙腈，充分搅拌后，于20℃下静置过夜，分层后弃去下层油脂相，收集乙腈相。
2)在55℃、-0.1MPa下，将步骤1)得到的乙腈相真空浓缩至没有液体馏出。然后加1倍体积的乙酸乙酯，搅拌溶解，将15ml 50g/L的NaOH碱溶液分多次加入，控制反应液pH在11.0左右，pH过高4-雄烯二酮易破坏。70℃常压回流反应120分钟。残留的少量油脂跟碱反应生成有机溶剂不溶的固体物，过滤除去固体物，酯相加纯水搅拌，静置分层，弃下层水相，除去水溶性杂质和未反应的NaOH。酯相85℃真空浓缩至1倍体积，0℃低温10小时以上，4-雄烯二酮结晶析出，过滤得到粗品6.0g(含4-雄烯二酮多于3.2g)。
所述粗品通过以下步骤精制：
将粗品(20g)溶于5倍体积的乙酸乙酯-正己烷复合溶媒(甲醇：正己烷＝1:1)中，0℃低温5小时以上结晶，真空抽滤得一次精制的4-雄烯二酮，纯度85％左右(图5)。将8倍体积的乙酸乙酯加入一次精品，加3％活性炭升温80℃回流脱色至全溶，过滤去活性炭，真空浓缩至1倍体积，然后降温至30℃以下，析出沉淀，过滤，真空干燥，得到二次精品2.3g，回收提纯总收率46.0％，精品4-雄烯二酮的纯度98.2％。
1)取浓膏状废母液(共同生物)样品50g，加6倍体积的甲醇，搅拌溶解，过滤除固渣，甲醇溶液中含4-雄烯二酮约10g。充分搅拌后，于-20℃下静置16小时，分层后弃去下层油脂相，收集甲醇相。
2)将甲醇相在65℃下，真空浓缩至没有液体馏出。然后加入2倍体积的乙酸丁酯，搅拌溶解，将20ml 100g/L的NaOH碱溶液分多次加入，控制反应液pH在9.0左右。90℃常压回流反应120分钟。过滤除去固体物，酯相加30ml纯水搅拌洗涤，静置分层，弃下层水相。酯相85℃真空浓缩至0.5倍体积，5℃低温8小时以上，4-雄烯二酮结晶析出，过滤得到粗品6.0g(含4-雄烯二酮约3.1g)，
所述粗品通过以下步骤精制：
粗品3.1g溶于3倍体积的乙酸乙酯-正己烷复合溶媒(甲醇：正庚烷＝1：1)中，5℃低温5小时以上结晶，真空抽滤得一次精品。将8倍体积的甲醇加入一次精品，加5％的活性炭升温60℃回流脱色至全溶，过滤去活性炭，真空浓缩至0.5倍体积，然后降温至10℃以下，析出沉淀。
HPLC检测，二次精制的4-雄烯二酮2.25g，纯度98.1％，总收率45.0％。
用氯仿替代实施例3中的甲醇，溶解废母液除油，其它同实施例3，得到纯度在98.3％以上的4-雄烯二酮。
用甲醇-正己烷复合溶媒替代实施例3中的乙醇-正己烷复合溶媒，其它同实施例3，得到纯度在98.3％以上的4-雄烯二酮。
用异丙醇-正己烷复合溶媒替代实施例3中的乙醇-正己烷复合溶媒，其它同实施例3，得到纯度在98.1％以上的4-雄烯二酮。
用乙腈-正己烷复合溶媒替代实施例3中的乙醇-正己烷复合溶媒，其它同实施例3，得到纯度在98.5％以上的4-雄烯二酮。
用乙醇-正庚烷复合溶媒替代实施例3中的乙醇-正己烷复合溶媒，其它同实施例3，得到纯度在98.2％以上的4-雄烯二酮。
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。
从4-雄烯二酮工业废母液中提取4-雄烯二酮的方法专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
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