专利摘要

本发明属于化工合成领域，具体涉及一种通过钯催化的烯烃插羰硫酯化合成手性或非手性硫酯类化合物的方法。具体的技术方案为：一种硫酯类化合物的合成方法，所述合成过程在通风环境中进行，将钯源、配体和溶剂混匀，搅拌30min，得到反应液；向所述反应液中加入添加剂、酸和抑制剂，混匀后，于‑20℃～25℃下搅拌；再依次加入硫醇、烯烃，在‑20℃～25℃下反应12～24h；反应结束后，通过分离纯化得到硫酯化合物。本发明提供了一种温和条件下通过烯烃插羰硫酯化的方法，该方法可用于对药物、氨基酸和多肽等的后修饰。

权利要求

1.一种合成硫酯类化合物的方法，其特征在于：所述方法对应的反应式为：

所述R1、R2、R3、R4均为氢、烷基或芳基中的任意一种或任意几种的组合；所述R为烷基、芳基、含巯基的氨基酸及多肽或其它含巯基化合物不含巯基的残基中的任意一种；

所述配体为亚砜膦配体，其结构式为：

其中，所述Ra基和所述R＇基均为烷基；所述Ar指芳香基团及芳环上一个到多个氢原子被取代的芳香基团。

2.根据权利要求1所述合成硫酯类化合物的方法，其特征在于：所述配体为亚砜膦配体，其结构式中所述Ra基为叔丁基。

3.根据权利要求1所述合成硫酯类化合物的方法，其特征在于：所述钯源为三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、烯丙基环戊二烯基钯、乙酸钯、氯化钯、溴化钯、三氟乙酸钯、双(三苯基膦)氯化钯、双(苯腈)氯化钯、双(乙腈)对甲苯磺酸钯中的任意一种。

4.根据权利要求1所述合成硫酯类化合物的方法，其特征在于：所述酸是苯磺酸、对甲基苯磺酸、苯甲酸、三氟甲基苯磺酸、三氟醋酸、磷酸二苯酯、盐酸中的任意一种。

5.根据权利要求1所述合成硫酯类化合物的方法，其特征在于：所述抑制剂是4-叔丁基邻苯二酚，3,5-二叔丁基邻苯二酚，邻苯二酚、对苯二酚，四甲基哌啶氮氧化物中的任意一种；和/或；所述添加剂是五氧化二磷、4A分子筛中的任意一种。

6.根据权利要求1所述合成硫酯类化合物的方法，其特征在于：所述溶剂是氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、硝基苯、氟苯、氯苯、三氟甲苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚纯溶剂中的任意一种或任意两种的混合物；和/或；所述烯烃为烷基烯烃、芳基烯烃、多取代烯烃中的任意一种；和/或；所述硫醇为烷基硫醇、芳基硫醇、含巯基的氨基酸及多肽或其它含巯基化合物中的任意一种。

7.根据权利要求1所述合成硫酯类化合物的方法，其特征在于：所述烯烃、硫醇、钯源、配体、酸、抑制剂、添加剂的摩尔比为0.9～1:1～2:0.02～0.2:0.024～0.24:0.04～0.4:0.02～0.2:0～0.1。

8.根据权利要求1所述合成硫酯类化合物的方法，其特征在于：所述温度范围为-20～25℃，所述压力范围为1～50atm。

说明书

技术领域

本发明属于化工合成领域，具体涉及一种通过钯催化的烯烃插羰硫酯化合成手性或非手性硫酯类化合物的方法。

背景技术

烯烃是一类大宗工业原料，是有机合成中的重要基础原料。烯烃的插羰反应是烯烃转化工业生产中一类重要的工业催化反应，工业上已经是一种成熟的技术。例如其中两个最重要的转化，烯烃直接插羰生成醛和酯的转化，年产量分别在1千万吨和数百万吨的规模。但是由于这类方法的反应条件苛刻，通常需要高温高压，此外，不对称催化的插羰反应有限，目前为止仅有少量成功案例，如Godard,C.； B.K.；Ruiz,A.；Claver,C.DaltonTrans.2008,853.。

硫酯类化合物是一类具有巨大生物学意义的化合物，参与生命化学活动，例如辅酶A的酰基转移。硫酯类化合物作为重要的合成中间体，应用于许多合成反应中，例如酰胺，酯，醛，酮，酸等的合成。此外，硫酯类化合物广泛存在于天然产物，如乳胞素(Lactacystin)和药物活分子中，例如，氟替卡松(Fluticasone)和丙酸氟替卡松(Fluticasonepropionate)。 合成硫酯类化合物的方法很多，但是最引人关注的还是原料易得、原子经济性高的、通过烯烃插羰硫酯化方法。由于需要使用对过渡金属有强配位作用、容易毒化金属的硫醇类化合物，相比酯化，插羰硫酯化更具挑战因而少有报道。当前，仅实现了一些特殊烯烃(烯丙醇、联烯、1,3-共轭二烯，共轭烯炔，烯基环丙烷，末端烷基烯烃，乙烯)的插羰硫酯化，且这些方法一般都需要高温、高压，苛刻的反应条件限制了该方法的工业应用，不对称催化插羰硫酯化的研究及应用更为稀少。因此，发展一种温和条件下的、实现对烯烃进行插羰硫酯化制备硫酯类化合物，特别是制备手性硫酯类化合物的方法，具有非常好的工业应用前景。此外，该方法能实现药物、氨基酸和多肽等活性分子的后修饰，对新药研发也可提供重要的技术支撑。

发明内容

本发明的目的是提供一种温和条件下，通过烯烃插羰硫酯化实现硫酯类化合物的合成方法，即一种新型的钯催化烯烃插羰硫酯化方法。

为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：一种合成硫酯类化合物的方法，所述方法对应的反应式为：

所述R1、R2、R3、R4均为氢、烷基或芳基中的任意一种或任意几种的组合；所述R为烷基、芳基、含巯基的氨基酸及多肽或其它含巯基化合物中的任意一种。

相应的，一种合成硫酯类化合物的方法，所述方法包括如下步骤：

(1)将钯源、配体和溶剂混匀，得反应液；

(2)向所述反应液中加入添加剂、酸和抑制剂，混匀；

(3)再向所述反应液中依次加入硫醇、烯烃，在-20℃～25℃下反应；

(4)反应结束后，通过分离纯化得所述硫酯类化合物。

优选的，所述配体为亚砜膦配体，其结构式为：

其中，所述Ra基和所述R＇基均为芳基或烷基(1～18个碳的烷基)中的任意一种；所述Ar指苯基、萘基、菲、蒽等常规芳香基团及芳环上一个到多个氢原子被取代的芳香基团。

优选的，所述配体为亚砜膦配体，其结构式中所述Ra基为叔丁基。

优选的，所述钯源为三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、烯丙基环戊二烯基钯、乙酸钯、氯化钯、溴化钯、三氟乙酸钯、双(三苯基膦)氯化钯、双(苯腈)氯化钯、双(乙腈)对甲苯磺酸钯中的任意一种。

优选的，所述酸是苯磺酸、对甲基苯磺酸、苯甲酸、三氟甲基苯磺酸、三氟醋酸、磷酸二苯酯、盐酸中的任意一种。

优选的，所述抑制剂是4-叔丁基邻苯二酚，3,5-二叔丁基邻苯二酚，邻苯二酚、对苯二酚，四甲基哌啶氮氧化物中的任意一种；和/或；所述添加剂是五氧化二磷、4A分子筛中的任意一种。

优选的，所述溶剂是氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、硝基苯、氟苯、氯苯、三氟甲苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚纯溶剂中的任意一种或任意两种的混合物；和/或；所述烯烃为烷基烯烃、芳基烯烃、多取代烯烃中的任意一种；和/或；所述硫醇为烷基硫醇、芳基硫醇、含巯基的氨基酸及多肽或其它含巯基化合物中的任意一种。

优选的，所述烯烃、硫醇、钯源、配体、酸、抑制剂、添加剂的摩尔比为1:1～2:0.02～0.2:0.024～0.24:0.04～0.4:0.02～0.2:0～0.1。

优选的，所述温度范围为-20～25℃，所述压力范围为1～50atm。

本发明具有以下有益效果：

1、本发明使用大宗工业原料烯烃为原料，在钯源/膦配体(包括手性亚砜膦配体)的催化体系下，发生插羰硫酯化反应，与现有烯烃的插羰硫酯化反应相比，本发明使用的烯烃原料易得，适用范围普遍。

2、本发明合成方法反应条件温和，避免了高温高压危险耗能的反应条件，具有潜在的应用前景。

3、使用本发明提供的方法，可以针对性地合成手性或消旋的硫酯；为药物分子的开发设计(例如修饰药物、氨基酸和多肽等)提供了全新的技术平台。本发明所制备的硫酯可作为一些药物的前体，如实施例二十三，克级规模地合成了布洛芬的前体，通过一步后续转化可得到光学纯布洛芬。

附图说明

图1为本发明所用各配体的结构式示意图；

图2为本发明各实施方式制备产物的结构示意图。

具体实施方式

本发明的合成反应式如下：

反应式中，R1、R2、R3、R4均为氢、烷基或芳基中的任意一种或任意几种的组合；R为烷基、芳基、含巯基的氨基酸及多肽或其它含巯基化合物中的任意一种。

本反应需要在通风环境中进行，反应过程中需要一氧化碳气体作为反应物，且部分反应试剂对水、氧气敏感，为了方便操作，在手套箱内进行催化剂的制备。

具体合成方式如下：

1、在手套箱中，向干燥的反应管中加入钯源、配体和溶剂，获得混合溶液；将混合溶液在室温下快速搅拌30分钟，然后加入添加剂、酸和抑制剂。随后将反应管从手套箱中取出，置换为1个大气压的一氧化碳。然后将反应体系置于-20℃～25℃下搅拌，再依次加入硫醇和烯烃，-20℃～25℃下反应24小时。其中，所述烯烃、硫醇、钯盐或钯络合物(钯源)、配体、酸、抑制剂、添加剂的摩尔比为1:1～2:0.02～0.2:0.024～0.24:0.04～0.4:0.02～0.2:0～0.1。反应结束后，用硅藻土过滤，并用二氯甲烷洗涤，收集滤液，通过硅胶柱分离纯化得到产物。整个反应在压力范围为1～50atm下进行。

其中，所述钯源为三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、烯丙基环戊二烯基钯、乙酸钯、氯化钯、溴化钯、三氟乙酸钯、双(三苯基膦)氯化钯、双(苯腈)氯化钯、双(乙腈)对甲苯磺酸钯中的任意一种。

所述配体是亚砜膦配体，优选的配体结构为： 以下简称L-A配体。其中，所述Ra基和所述R＇基均为芳基或烷基(1～18个碳的烷基)中的任意一种。所述Ar指苯基、萘基、菲、蒽等常规芳香基团及芳环上一个到多个氢原子被取代的芳香基团。所述S原子的绝对构型为R或S构型，或配体为消旋体。

更优选的配体结构为：将L-A配体中的Ra基确定为叔丁基。

更优选的配体结构为L1～L16中的任意一种，所述L1～L16配体的具体结构式如图1所示。其中，所述L1～L8为消旋体配体，L9～L16为R-构型手性配体。

所述酸是苯磺酸、对甲基苯磺酸、苯甲酸、三氟甲基苯磺酸、三氟醋酸、磷酸二苯酯、盐酸中的任意一种；所述抑制剂是4-叔丁基邻苯二酚，3,5-二叔丁基邻苯二酚，邻苯二酚、对苯二酚，四甲基哌啶氮氧化物中的任意一种。所述添加剂是五氧化二磷，4A分子筛中的任意一种。所述溶剂是氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、硝基苯、氟苯、氯苯、三氟甲苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚纯溶剂中的任意一种或任意两种的混合。所述烯烃为烷基烯烃、芳基烯烃、多取代烯烃中的任意一种；所述硫醇为烷基硫醇、芳基硫醇、含巯基的氨基酸及多肽或其它含巯基化合物中的任意一种。

下面结合具体实施方式进一步阐释本发明。

实施例一：合成S-苄基-2-苯基丙硫酯

本实施例涉及的合成反应式为：

其中，所述1a为苯乙烯，所述2a为苄硫醇，所述3aa为S-苄基-2-苯基丙硫酯。

在手套箱中，向干燥的反应管中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(11.5mg，0.0125mmol)，配体L3(12.3mg，0.03mmol)和500μL 2-甲基四氢呋喃/氯仿(v/v＝1:1)得到反应液。快速搅拌30分钟，然后依次加入五氧化二磷(1.4mg，0.01mmol)、一水合对甲苯磺酸(9.5mg，0.05mmol)和4-叔丁基邻苯二酚(6.6mg，0.04mmol)。将反应管从手套箱中取出，置换为1个大气压的一氧化碳。将反应体系置于0℃下搅拌，然后加入2a(88μL，0.75mmol)和1a(58μL，0.5mmol)，混合物在0℃下搅拌24小时。反应结束后，硅藻土过滤并浓缩后，通过硅胶柱分离纯化得到产物。

所述产物为无色油状物，115.4mg，收率90％。核磁共振(1H NMR、13C NMR)、高分辨质谱(HRMS)的测量条件及结果如下：

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.25(m,10H),4.17(ABq,ΔδAB＝0.09,JAB＝13.7Hz,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,1H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ200.6,139.7,137.4,128.8,128.7,128.6,128.0,127.5,127.2,54.1,33.5,18.4。HRMS(m/z,ESI):Calcd.for C16H16OS[M+H]+:257.1000,found:257.1033。[α]D20＝-100.5(c＝0.38,EtOH)。

实施例二：合成S-苄基-2-苯基丙硫酯

本实施例涉及的合成反应式为：

本实施例的具体操作方法、原料及反应物的摩尔比均同实施例一。不同之处在于，本实施例所用配体为配体L1。所述产物为无色油状物，114mg，收率89％。

实施例三：合成S-苄基-2-苯基丙硫酯

本实施例涉及的合成反应式为：

本实施例的具体操作方法、原料及反应物的摩尔比均同实施例一。不同之处在于，本实施例所用配体为配体L2。所述产物为无色油状物，64mg，收率50％。

实施例四：合成S-苄基-2-苯基丙硫酯

本实施例涉及的合成反应式为：

本实施例的具体操作方法、原料及反应物的摩尔比均同实施例一。不同之处在于，本实施例所用配体为配体L4。所述产物为无色油状物，84mg，收率65％。

实施例五：合成S-苄基-2-苯基丙硫酯

本实施例涉及的合成反应式为：

本实施例的具体操作方法、原料及反应物的摩尔比均同实施例一。不同之处在于，本实施例所用配体为配体L5。所述产物为无色油状物，115mg，收率90％。

实施例六：合成S-苄基-2-苯基丙硫酯

本实施例涉及的合成反应式为：

本实施例的具体操作方法、原料及反应物的摩尔比均同实施例一。不同之处在于，本实施例所用配体为配体L6。所述产物为无色油状物，66.7mg，收率52％。

实施例七：合成S-丙基-2-苯基丙硫酯

本实施例涉及的合成反应式为：

其中，所述1a为苯乙烯，所述2b为正丙硫醇，所述3ab为S-丙基-2-苯基丙硫酯。本实施例的具体操作方法、原料及反应物的摩尔比均同实施例一。产物为无色油状物，88.5mg,收率85％。核磁共振(1H NMR、13C NMR)、高分辨质谱(HRMS)的测量条件及结果如下：

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.28(m,5H),3.95(q,J＝7.1Hz,1H),2.90-2.78(m,2H),1.63-1.54(m,5H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.3,140.0,128.6,127.9,127.4,54.3,31.0,22.9,18.5,13.3。HRMS(m/z,ESI):Calcd.forC12H16OS[M+Na]+:231.0820,found:231.0813。

实施例八：合成S-异丙基-2-苯基丙硫酯

本实施例涉及的合成反应式为：

其中，所述1a为苯乙烯，所述2c为异丙硫醇，所述3ac为S-异丙基-2-苯基丙硫酯。本实施例的具体操作方法、原料及反应物的摩尔比均同实施例一。产物为无色油状物，86.4mg,收率83％。核磁共振(1H NMR、13C NMR)、高分辨质谱(HRMS)的测量条件及结果如下：

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.29(m,5H),3.90(q,J＝7.1Hz,1H),3.65-3.58(m,1H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H),1.32(dd,J＝22.1Hz,6.9Hz,6H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.3,140.1,128.6,127.9,127.3,54.2,34.8,23.0,22.8,18.5。HRMS(m/z,ESI):Calcd.for C12H16OS[M+Na]+:231.0820,found:231.0814。

实施例九：合成S-环己基-2-苯基丙硫酯

本实施例涉及的合成反应式为：

其中，所述1a为苯乙烯，所述2d为环己基硫醇，所述3ad为S-环己基-2-苯基丙硫酯。本实施例的具体操作方法、原料及反应物的摩尔比均同实施例一。产物为无色油状物，111.8mg,收率90％。高效液相色谱、核磁共振(1H NMR、13C NMR)、高分辨质谱(HRMS)的测量条件及结果如下：

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.28(m,5H),3.90(q,J＝7.1Hz,1H),3.51-3.46(m,1H),1.95-1.91(m,1H),1.87-1.84(m,1H),1.71-1.66(m,2H),1.61-1.54(m,4H),1.43-1.23(m,6H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.0,140.1,128.6,127.9,127.3,54.3,42.5,33.0,32.9,26.0,25.9,25.5,18.5。HRMS(m/z,ESI):Calcd.forC12H16OS[M+Na]+:271.1133,found:271.1128。

实施例十：合成S-苯基-2-苯基丙硫酯

本实施例涉及的合成反应式为：

其中，所述1a为苯乙烯，所述2e为苯硫酚，所述3ae为S-苯基-2-苯基丙硫酯。本实施例的具体操作方法、原料及反应物的摩尔比均同实施例一。产物为无色油状物，112.7mg,收率93％。核磁共振(1H NMR、13CNMR)、高分辨质谱(HRMS)的测量条件及结果如下：

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.29(m,10H),4.08(q,J＝7.1Hz,1H),1.64(d,J＝7.1Hz,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.1,139.6,134.5,129.3,129.1,128.8,128.1,127.9,127.6,54.1,18.7。HRMS(m/z,ESI):Calcd.for C15H14OS[M+Na]+:265.0663,found:265.0655。

实施例十一：合成2-苯基丁硫酸S-苄基酯

本实施例涉及的合成反应式为：

其中，所述1b为反式β-甲基苯乙烯，所述2a为苄硫醇，所述3ba为2-苯基丁硫酸S-苄基酯。本实施例的具体操作方法、原料及反应物的摩尔比均同实施一。产物为无色油状物，51.4mg,收率38％。核磁共振(1H NMR、13C NMR)、高分辨质谱(HRMS)的测量条件及结果如下：

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.25(m,10H),4.20(ABq,ΔδAB＝0.12,JAB＝13.8Hz,2H),3.71(t,J＝7.6Hz,1H),2.26-2.19(m,1H),1.94-1.87(m,1H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ200.0,138.3,137.4,128.8,128.7,128.6,128.3,127.5,127.2,62.0,33.5,26.6,12.1。HRMS(m/z,ESI):Calcd.For C17H18OS[M+Na]+:293.0976,found:293.0968.

实施例十二：S-苄基壬硫酯

其中，所述1c为反式1-辛烯，2a为苄硫醇，所述3ca为S-苄基壬硫酯。本实施例的具体操作方法、原料及反应物的摩尔比均同实施例一。产物为无色油状物，52.9mg,收率40％。核磁共振(1H NMR、13C NMR)、高分辨质谱(HRMS)的测量条件及结果如下：

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.25(m，5H),4.15(s,2H),2.60(t,J＝7.4Hz,2H),1.73-1.66(m,2H),1.28(brs,10H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.0，137.8，128.8，128.6，127.2，43.9，33.1，31.8，29.2,29.07，29.0，25.6，22.6，14.09。HRMS(m/z,ESI):Calcd.For C17H18OS[M+Na]+:287.1446,found:287.1439。

实施例十三：合成S-苄基(R)-2-苯基丙硫酯

本实施例涉及的合成反应式为：

其中，所述1a为苯乙烯，所述2a为苄硫醇，所述4aa为S-苄基(R)-2-苯基丙硫酯。

在手套箱中，向干燥的反应管中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(11.5mg，0.0125mmol)，配体L11(12.3mg，0.03mmol)和500μL 2-甲基四氢呋喃/氯仿(v/v＝1:1)得到反应液。快速搅拌30分钟，然后依次加入五氧化二磷(1.4mg，0.01mmol)、一水合対甲苯磺酸(9.5mg，0.05mmol)和4-叔丁基邻苯二酚(6.6mg，0.04mmol)。将反应管从手套箱中取出，置换为1个大气压的一氧化碳。将反应体系置于0℃下搅拌，然后加入2a、即苄硫醇(88μL，0.75mmol)和1a、即苯乙烯(58μL，0.5mmol)，混合物在0℃下搅拌24小时。反应结束后，硅藻土过滤并浓缩后，通过硅胶柱分离纯化得到产物。

所述产物为无色油状物，119.2mg，收率93％，对映体过量百分数为94％。高效液相色谱和比旋光度([α]D20)的测量条件及结果如下：

Daicel Chiralpak OJ-H,正己烷/异丙醇＝90:10,1.0mL/min,λ＝254nm,保留时间:14.50分钟(主峰)，17.85分钟。[α]D20＝-100.5(c＝0.38,EtOH)。

实施例十四：合成S-苄基(R)-2-苯基丙硫酯

本实施例涉及的合成反应式为：

本实施例的具体操作方法、原料及反应物的摩尔比均同实施例十三。不同之处在于，本实施例所用配体为配体L9。所述产物为无色油状物，115mg，收率90％，对映体过量百分数为93％。

实施例十五：合成S-苄基(R)-2-苯基丙硫酯

本实施例涉及的合成反应式为：

本实施例的具体操作方法、原料及反应物的摩尔比均同实施例十三。不同之处在于，本实施例所用配体为配体L10。所述产物为无色油状物，66mg，收率51％，对映体过量百分数为94％。

实施例十六：合成S-苄基(R)-2-(3-甲氧基苯基)丙硫酯

本实施例涉及的合成反应式为：

其中，所述1d为间甲氧基苯乙烯，所述4da为S-苄基(R)-2-(3-甲氧基苯基)丙硫酯。本实施例的具体操作方法、原料及反应物的摩尔比均同实施例十三。产物为无色油状物，130.2mg,收率91％，对映体过量百分数为96％。高效液相色谱、核磁共振(1H NMR、13CNMR)、高分辨质谱(HRMS)、比旋光度([α]D20)的测量条件及结果如下：

Daicel Chiralpak OJ-H,正己烷/异丙醇＝90:10,1.0mL/min,λ＝254nm,保留时间:19.21分钟，(主峰)，28.12分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.25(m,6H),6.93-6.84(m,3H),4.17(q,J＝13.7Hz,2H),3.93(q,J＝7.1Hz,1H),3.82(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ200.4,159.8,141.2,137.4,129.7,128.8,128.6,127.2,120.4,113.7,112.9,55.2,54.0,33.5,18.4。HRMS(m/z,ESI):Calcd.for C17H18O2S[M+Na]+:309.0925,found:309.0921.[α]D20＝-106.9(c＝0.52,EtOH)。

实施例十七：合成S-苄基(R)-2-(4-(苯基)苯基)丙硫酯

本实施例涉及的合成反应式为：

其中，所述1e为对苯苯乙烯，所述4ea为S-苄基(R)-2-(4-(乙酰氧基)苯基)丙硫酯。本实施例的具体操作方法及反应物的摩尔比同实施例十三。先用0.5ml混合溶剂(2-甲基四氢呋喃/氯仿，v/v＝1:1)将1e预溶解，再按实施例十三的方法进行后续操作。产物为白色固体，147mg,收率89％，对映体过量百分数为95％。高效液相色谱、核磁共振(1H NMR、13CNMR)、高分辨质谱(HRMS)、比旋光度([α]D20)的测量条件及结果如下：

Daicel Chiralpak OD-H，正己烷/异丙醇＝90:10,1.0mL/min,λ＝254nm,保留时间:6.13分钟(主峰)，7.09分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.59(m,4H),7.49-7.38(m,5H),7.31-7.26(m,5H),4.20(q,J＝13.7Hz,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,1H),1.64(d,J＝7.1Hz,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ200.5,140.7,140.5,138.7,137.3,128.9,128.8,128.6,128.4,127.5,127.4,127.3,127.1,53.8,33.6,18.5。HRMS(m/z,ESI):Calcd.for C22H20OS[M+Na]+:355.1133,found:355.1123。[α]D20＝-73.2(c＝0.27,EtOH)。

实施例十八：合成S-苄基(1R，2R，4R)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-硫代甲酸酯

本实施例涉及的合成反应式为：

其中，所述1f为降冰片二烯，所述4fa为S-苄基(1R，2R，4R)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-硫代甲酸酯。本实施例的具体操作方法、原料及反应物的摩尔比均同实施例十三。产物为无色油状物，61.9mg,收率51％，对映体过量百分数为38％。高效液相色谱、核磁共振(1HNMR、13CNMR)、高分辨质谱(HRMS)、比旋光度([α]D20)的测量条件及结果如下：

Daicel Chiralpak OJ-H,正己烷/异丙醇＝85:15,1.0mL/min,λ＝254nm,保留时间:6.08分钟，(主峰)，6.48分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.27(m,5H),6.20(d,J＝8Hz,1H),4.16(s,2H),3.10(brs,1H),2.97(brs,1H),2.52-2.48(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.64(d,J＝8.3Hz,3H),1.42-1.40(m,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.7,138.6,137.8,135.7,128.8,128.6,127.2,52.3,47.8,46.3,41.8,33.4,30.9。HRMS(m/z,ESI):Calcd.ForC15H16OS[M+Na]+:267.0820,found:267.0809.[α]D20＝-43.0(c＝0.38,EtOH)。

实施例十九：合成(R)-2-((8R，9S，13S，14S)-13-甲基-17-氧代7,8,9,11,12,13,14,15,16,17十氢-6H-环戊二烯[a]菲-3-基)丙硫酯

本实施例涉及的合成反应式为：

其中，所述1A为(8R，9S，13S，14S)-13-甲基-3-乙烯基-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17H环戊[a]菲-17-酮，所述2a为苄硫醇，所述3A为(R)-2-((8R，9S，13S，14S)-13-甲基-17-氧代7,8,9,11,12,13,14,15,16,17十氢-6H-环戊二烯[a]菲-3-基)丙硫酯。本实施例的具体操作方法及反应物的摩尔比同实施例十三。先用1ml混合溶剂(2-甲基四氢呋喃/氯仿，v/v＝1:1)将1A预溶解，再按实施例十三的方法进行后续操作。产物为白色固体，183.3mg,收率85％，非对映体过量比例为98:2。高效液相色谱、核磁共振(1H NMR、13C NMR)、高分辨质谱(HRMS)、比旋光度([α]D20)的测量条件及结果如下：

Daicel Chiralpak OJ-H,正己烷/异丙醇＝80:20,1.0mL/min,λ＝254nm,保留时间:24.32分钟(主峰)，46.15分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.24(m,5H),7.12-7.10(m,1H),7.05(brs,1H),4.17-4.03(q,J＝13.7Hz,2H),3.89-3.84(q,J＝7.1Hz,1H),2.94-2.92(m,2H),2.57-2.50(m,1H),2.45-2.42(m,1H),2.34-2.29(m,1H),2.21-1.98(m,4H),1.70-1.43(m,10H),0.93(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ200.66,139.05,137.40,137.17,136.85,128.86,128.59,128.53,127.22,125.70,125.26,53.62,50.55,47.99,44.35,38.08,35.86,33.52,31.61,29.40,26.49,25.64,21.59,18.49,13.86。HRMS(m/z,ESI):Calcd.forC28H32O2S[M+Na]+:455.2021,found:455.2014。[α]D20＝+43.2(c＝0.43,THF)。

实施例二十：合成(S)-3-(4-((R)-1-(苄硫基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯

本实施例涉及的合成反应式为：

其中，所述1B为(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-乙烯基苯基)丙酸甲酯，所述2a为苄硫醇，所述3B为(S)-3-(4-((R)-1-(苄硫基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯。本实施例的具体操作方法及反应物的摩尔比同实施例十三。先用500μL的混合溶剂(2-甲基四氢呋喃/氯仿，v/v＝1:1)将1B预溶解，再按实施例十三的方法进行后续操作。产物为无色油状物，144.5mg,收率63％，非对映体过量比例为97.5:2.5。高效液相色谱、核磁共振(1H NMR、13C NMR)、高分辨质谱(HRMS)、比旋光度([α]D20)的测量条件及结果如下：

Daicel Chiralpak OJ-H,正己烷/异丙醇＝90:10,1.0mL/min,λ＝254nm,保留时间:24.69分钟(主峰)，33.64分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.23(m,7H),7.12-7.11(d,J＝7.9Hz,2H),5.05-5.03(d,J＝8.0Hz,1H),4.62-4.60(q,J＝7.2Hz,1H),4.15-4.03(q,J＝13.7Hz,2H),3.92-3.87(q,J＝7.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.14-3.03(m,2H),1.56-1.54(d,J＝7.1Hz,3H),1.44(s,9H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ200.5,172.3,155.1,138.4,137.3,135.4,129.6,128.8,128.6,128.1,127.2,79.9,54.4,53.7,52.2,38.0,33.5,28.3,18.4。HRMS(m/z,ESI):Calcd.forC28H32O2S[M+Na]+:480.1821,found:480.1810。[α]D20＝-34.6(c＝0.27,EtOH)。

实施例二十一：合成N-(叔丁氧基羰基)-S-((R)-2-苯基丙酰基)-L-半胱氨酰甘氨酸甲酯

本实施例涉及的合成反应式为：

其中，所述1a为苯乙烯，所述2C为(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酰甘氨酸甲酯，所述3C为N-(叔丁氧基羰基)-S-((R)-2-苯基丙酰基)-L-半胱氨酰甘氨酸甲酯。本实施例以2C计量，原料为2C(1.0equiv.)，苯乙烯(1.5equiv.)，其余催化剂/配体比例不变，且需要预先将2C用1mL的混合溶剂(2-甲基四氢呋喃/氯仿，v/v＝1:1)溶解，其余的具体操作方法同实施例十三。产物为无色油状物，120.9mg,收率57％，非对映体过量比例为97:3。高效液相色谱、核磁共振(1H NMR、13C NMR)、高分辨质谱(HRMS)、比旋光度([α]D20)的测量条件及结果如下：

Daicel Chiralpak OJ-H,正己烷/异丙醇＝90:10,1.0mL/min,λ＝254nm,保留时间:16.38分钟(主峰)，24.73分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.29(m,4H),6.87(brs,1H),5.31(brs,1H),4.32(brs,1H),4.08-3.91(m,3H),3.76(s,3H),3.35-3.16(m,2H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.44(s,9H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.8,170.5,169.9,155.7,139.4,128.7,127.9,127.6,80.4,54.4,54.2,52.4,41.2,31.0,28.2,18.4。HRMS(m/z,ESI):Calcd.for C20H28N2O6S[M+Na]+:447.1566,found:447.1559.[α]D20＝-69.2(c＝0.26,EtOH)。

实施例二十二：合成N-(叔丁氧基羰基)-S-((R)-2-((8R，9S，13S，14S)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14甲基)，15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-2-基)丙酰基)-L-半胱氨酰甘氨酸酯

本实施例涉及的合成反应式为：

其中，所述1A为(8R，9S，13S，14S)-13-甲基-3-乙烯基-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17H环戊[a]菲-17-酮，所述2C为(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酰甘氨酸甲酯，所述3D为N-(叔丁氧基羰基)-S-((R)-2-((8R，9S，13S，14S)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14甲基)，15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-2-基)丙酰基)-L-半胱氨酰甘氨酸酯。本实施例以2C计量，原料为2C(1.0当量)，1A(1.5当量)，其余催化剂/配体比例不变，且需要预先将2C和1A分别用1mL的混合溶剂(2-甲基四氢呋喃/氯仿，v/v＝1:1)溶解，其余的具体操作方法同实施例十三。产物为无色油状物，197.1mg,收率66％，非对映体过量比例为98:2。高效液相色谱、核磁共振(1H NMR、13C NMR)、高分辨质谱(HRMS)、比旋光度([α]D20)的测量条件及结果如下：

Daicel Chiralpak AD-H,正己烷/异丙醇＝90:10,1.0mL/min,λ＝254nm,保留时间:67.82分钟(主峰)，80.31分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.02(s,1H),6.98(brs,1H),5.41(d,J＝7.5Hz,1H),4.34(brs,1H),4.06-3.91(m,2H),3.88(q,J＝7Hz,1H),3.74(s,3H),3.35-3.31(m,1H),3.16-3.11(m,1H),2.92-2.90(m,2H),2.54-2.47(m,1H),2.42-2.38(m,1H),2.30-2.26(m,1H),2.19-1.94(m,4H),1.68-1.42(m,18H),0.90(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.8,170.5,169.9,155.7,139.1,136.9,136.8,128.6,125.7,125.2,80.3,54.3,53.8,52.3,50.5,47.9,44.3,41.2,38.0,35.8,31.6,31.1,29.4,28.3,26.5,25.6,21.6,18.4,13.8。HRMS(m/z,ESI):Calcd.forC32H44N2O7S[M+Na]+:623.2767,found:623.2772。[α]D20＝+5.9(c＝1.36,EtOH)。

实施例二十三：(R)-布洛芬的克级合成

其中，所述1g为4-异丁基苯乙烯，所述2a为苄硫醇，所述4ga为S-苄基(R)-2-(4-异丁基苯基)丙硫酯。

在手套箱中，向干燥的25mL Schlenk瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(230mg，0.25mmol)，配体L11(246mg，0.60mmol)和10mL2-甲基四氢呋喃和氯仿的混合溶剂(v/v＝1:1)。反应液在室温下快速搅拌30分钟，然后加入五氧化二磷(28mg，0.2mmol)，一水合对甲基苯磺酸(190mg，1mmol)和4-叔丁基邻苯二酚(132mg，0.8mmol)。将Schlenk瓶从手套箱中取出，置换为1个大气压的一氧化碳。将反应体系置于0℃下搅拌，5分钟后加入2a、即苄硫醇(1.86g，15mmol)，再加入1g、即4-异丁基苯乙烯(1.60g，10mmol)，混合物在0℃下搅拌反应24小时。反应结束后，用硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，旋干、拌样，通过柱层析分离纯化得到产品S-苄基(R)-2-(4-异丁基苯基)丙硫酯4ga,无色油状物，2.87g，收率92％，对映体过量百分数为95％。高效液相色谱、核磁共振(1H NMR、13C NMR)、高分辨质谱(HRMS)、比旋光度([α]D20)的测量条件及结果如下：

Daicel Chiralpak OJ-H,正己烷/异丙醇＝1000:1,1.0mL/min,λ＝254nm,保留时间:26.30分钟(主峰)，35.36分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.25(m,7H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H),4.19(q,J＝13.7Hz,2H),3.94(q,J＝7.1Hz,1H),2.51(d,J＝18.0Hz,2H),1.94(m,1H),1.60(d,J＝7.1Hz,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ200.8,141.0,137.5,136.9,129.4,128.9,128.6,127.7,127.2,53.8,45.1,33.5,30.2,22.4,18.4。HRMS(m/z,ESI):Calcd.for C20H24OS[M+Na]+:335.1446,found:335.1437。[α]D20＝-85.6(c＝0.50,EtOH)。

将S-苄基(R)-2-(4-异丁基苯基)丙硫酯4ga(2.87g，9.2mmol)溶于EtOH(30mL)溶液中，然后加入预先制备的LiOH/H2O2溶液(LiOH0.92g，38.4mmol；30％H2O2 6.2mL；H2O11.5mL)。将混合物在室温下搅拌3分钟，用稀盐酸淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取并进行常规后处理。通过柱色谱法纯化残余物，用石油醚/乙酸乙酯(100：1至10：1)作为洗脱剂，得到(R)-布洛芬(白色固体，1.75g，92％收率，96％ee)。高效液相色谱、核磁共振(1H NMR、13CNMR)、比旋光度([α]D20)的测量条件及结果如下：

(R)-布洛芬的对映体过量百分数，通过将(R)-布洛芬一步转化为(R)布洛芬甲酯测量得到。Daicel Chiralpak OD-H,正己烷/异丙醇＝1000:1,1.0mL/min,λ＝254nm,保留时间:6.40分钟(主峰)，7.92分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝7.9Hz,2H),3.75(q,J＝7.1Hz,1H),2.49(d,J＝7.2Hz,2H),1.93-1.83(m,1H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H),0.94(d,J＝6.6 Hz,6H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ181.0,140.8,137.1,129.4,127.3,45.1,30.2,22.4,18.2。[α]D20＝-48.0(c＝0.47,EtOH)。

一种通过烯烃插羰硫酯化合成硫酯类化合物的方法专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。