专利摘要

本发明提供一种手性试剂或其盐，其中所述手性试剂具有下述化学式(I)。在式(I)中，G1和G2独立地为氢原子、硝基(‑NO2)、卤素原子、氰基(‑CN)、式(Ⅱ)或(Ⅲ)的基团，或G1和G2结合在一起形成的式(Ⅳ)的基团。

权利要求

1.一种手性试剂或其盐，其中，所述手性试剂有如下化学式(I')：

其中，所述G1和G2独立地为氢原子或者式(III)的基团，前提是G1和G2中的至少一者为(III)的基团，

其中，所述G31～G33独立地为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C1-4烷基C6-14芳基、C1-4烷氧基C6-14芳基或C6-14芳基C1-4烷基。

2.根据权利要求1所述的手性试剂或其盐，其中G1是氢原子。

3.根据权利要求1-2任一项所述的手性试剂或其盐，其中，所述G2为式(III)的基团，其中，所述G31～G33独立地为C1-4烷基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C1-4烷基C6-14芳基、C1-4烷氧基C6-14芳基或C6-14芳基C1-4烷基。

4.根据权利要求1-2任一项所述的手性试剂或其盐，其中，G2为式(III)的基团，其中，所述G31～G33独立地为C1-4烷基、C6芳基、C7-10芳烷基、C1-4烷基C6芳基、C1-4烷氧基C6芳基或C6芳基C1-4烷基。

5.根据权利要求1-2任一项所述的手性试剂或其盐，其中，G2为式(III)的基团，其中，所述G31～G33独立地为C1-4烷基或C6芳基。

6.根据权利要求1-2任一项所述的手性试剂或其盐，其中，所述G2为式(III)的基团，其中，所述G31～G33独立地为C1-4烷基。

7.根据权利要求1-2任一项所述的手性试剂或其盐，其中，所述G2为式(III)的基团，其中，所述G31和G33独立地为C6芳基，所述G32为C1-4烷基。

8.根据权利要求7所述的手性试剂或其盐，其中，G2是式(III)的基团，其中C1-4烷基是甲基。

9.根据权利要求1所述的手性试剂或其盐，其中，所述手性试剂为(S)-2-(甲基二苯基硅烷)-1-((S)-吡咯烷-2-基)乙醇。

10.根据权利要求1所述的手性试剂或其盐，其中，所述手性试剂为(R)-2-(甲基二苯基硅烷)-1-((R)-1-吡咯烷-2-基)乙醇。

11.根据权利要求1所述的手性试剂或其盐，其中，所述手性试剂为(S)-2-(三甲基硅烷)-1-((S)-1-吡咯烷-2-基)乙醇。

12.一种核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中所述核苷3'-亚磷酰胺衍生物由式(Va')或(Vb')表示，

其中所述G1和G2独立地为氢原子或者式(III)的基团，前提是G1和G2中的至少一者为式(III)的基团，

其中所述G31～G33独立地为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C1-4烷基C6-14芳基、C1-4烷氧基C6-14芳基或C6-14芳基C1-4烷基，

所述G5是羟基的保护基团，

R2为氢、-OH、-SH、-NRdRd、-N3、卤素、C1-10烷基、C1-10烷基-Y1-、或C6-14芳基-Y1-，

Y1是O，

Rd为氢，

所述R3是-CH2-、-(CH2)2-、-CH2NH-或-CH2N(CH3)-表示的基团，以及

所述Bs是从由下式(Ⅵ)～(Ⅺ)表示的基团或它们的衍生物中选出的基团：

13.根据权利要求12所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中所述核苷3'-亚磷酰胺衍生物由式(Va')表示：

14.根据权利要求13所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中G1是氢原子。

15.根据权利要求14所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中G2为式(III)的基团，其中G31至G33独立地为C1-4烷基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C1-4烷基C6-14芳基、C1-4烷氧基C6-14芳基或C6-14芳基C1-4烷基。

16.根据权利要求14所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中G2为式(III)的基团，其中G31至G33独立地为C1-4烷基、C6芳基、C7-10芳烷基、C1-4烷基C6芳基、C1-4烷氧基C6芳基或C6芳基C1-4烷基。

17.根据权利要求14所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中G2为式(III)的基团，其中G31至G33独立地为C1-4烷基或C6芳基。

18.根据权利要求14所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中G2为式(III)的基团，其中G31至G33独立地为C1-4烷基。

19.根据权利要求14所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中G2为式(III)的基团，其中G31和G33为C6芳基且G28为C1-4烷基。

20.权利要求19的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中G2是式(III)的基团，其中C1-4烷基是甲基。

21.根据权利要求14所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中R2是氢。

22.根据权利要求14所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中R2为卤素。

23.根据权利要求14所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中R2为C6-14芳基-Y1-。

24.根据权利要求14所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中R2为C1-10烷基-Y1-。

25.根据权利要求12-24中任一项所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中G5是三苯甲基、4-单甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、4,4',4”-三甲氧基三苯甲基、9-苯基黄嘌呤-9-基或9-(对甲氧基苯基)黄嘌呤-9-基。

26.根据权利要求25所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中G5是4,4'-二甲氧基三苯甲基。

27.根据权利要求12-24和26中任一项所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中Bs是腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤或其衍生物。

28.根据权利要求27所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中Bs选自：

其中R8至R10中的每一个独立地为C1-10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳烷基或C6-C10芳氧基烷基。

29.根据权利要求28所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中R8是甲基、异丙基、苯基、苄基和苯氧基甲基。

30.根据权利要求28或29所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中R9和R10是C1-4烷基。

31.根据权利要求12所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中所述核苷3'-亚磷酰胺衍生物由式(Vb')表示：

32.根据权利要求31所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中G1是氢原子。

33.根据权利要求32所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中G2为式(III)的基团，其中G31至G33独立地为C1-4烷基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C1-4烷基C6-14芳基、C1-4烷氧基C6-14芳基或C6-14芳基C1-4烷基。

34.根据权利要求32所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中G2为式(III)的基团，其中G31至G33独立地为C1-4烷基、C6芳基、C7-10芳烷基、C1-4烷基C6芳基、C1-4烷氧基C6芳基或C6芳基C1-4烷基。

35.根据权利要求32所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中G2为式(III)的基团，其中G31至G33独立地为C1-4烷基或C6芳基。

36.根据权利要求32所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中G2为式(III)的基团，其中G31至G33独立地为C1-4烷基。

37.根据权利要求32所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中G2为式(III)的基团，其中G31和G33为C6芳基且G32为C1-4烷基。

38.根据权利要求37的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中G2是式(III)的基团，其中C1-4烷基是甲基。

39.根据权利要求31-38中任一项所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中R3是-CH2-。

40.根据权利要求31-38中任一项所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中R3是-(CH2)2-。

41.根据权利要求31-38中任一项所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中R3是-CH2NH-。

42.根据权利要求31-38中任一项所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中R3是-CH2N(CH3)-。

43.根据权利要求31-38中任一项所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中G5是三苯甲基、4-单甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、4,4',4”-三甲氧基三苯甲基、9-苯基黄嘌呤-9-基或9-(对甲氧基苯基)黄嘌呤-9-基。

44.根据权利要求43所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中G5是4,4'-二甲氧基三苯甲基。

45.根据权利要求31-38和44中任一项所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中Bs是腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤或其衍生物。

46.根据权利要求45所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中Bs选自：

其中R8至R10中的每一个独立地为C1-10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳烷基或C6-C10芳氧基烷基。

47.根据权利要求46所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中R8是甲基、异丙基、苯基、苄基和苯氧基甲基。

48.根据权利要求46或47所述的核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其中R9和R10是C1-4烷基。

49.一种核苷3'-亚磷酰胺衍生物，其为选自以下的化合物：

其中DMTr表示4,4'-二甲氧基三苯甲基。

50.一种用于合成立体控制的磷原子修饰的寡核苷酸衍生物的方法，其包括提供手性试剂或其盐，所述手性试剂具有以下化学式(I’)：

其中G1和G2独立地为氢原子或者式(III)的基团，前提是G1和G2中的至少一者为式(III)的基团，

其中G31至G33独立地为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C1-4烷基C6-14芳基、C1-4烷氧基C6-14芳基、或C6-14芳基C1-4烷基。

51.一种用于合成立体控制的磷原子修饰的寡核苷酸衍生物的方法，其中所述方法包括以下步骤：

包含非手性H-膦酸酯部分的分子与手性试剂或其盐反应，生成核苷3'-亚磷酰胺衍生物的单体；

单体与核苷反应，生成缩合中间体；以及

将缩合中间体转化为包含手性的X-膦酸酯部分的核酸，

其中，所述G1和G2独立地为氢原子或者式(III)的基团，前提是G1和G2中的至少一者为式(III)的基团，

其中，所述G31～G33独立地为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C1-4烷基C6-14芳基、C1-4烷氧基C6-14芳基或C6-14芳基C1-4烷基。

52.根据权利要求50-51中任一项所述的方法，其中G1是氢原子。

53.根据权利要求52所述的方法，其中G2为式(III)的基团，其中G31至G33独立地为C1-4烷基，C6-14芳基，C7-14芳烷基，C1-4烷基C6-14芳基，C1-4烷氧基C6-14芳基或C6-14芳基C1-4烷基。

54.根据权利要求52所述的方法，其中G2是式(III)的基团，其中G31至G33独立地为C1-4烷基，C6芳基，C7-10芳烷基，C1-4烷基C6芳基，C1-4烷氧基C6芳基或C6芳基C1-4烷基。

55.根据权利要求52所述的方法，其中G2为式(III)的基团，其中G31至G33独立地为C1-4烷基或C6芳基。

56.根据权利要求52所述的方法，其中G2为式(III)的基团，其中G31至G33独立地为C1-4烷基。

57.根据权利要求52所述的方法，其中G2是式(III)的基团，其中G31和G33是C6芳基并且G32是C1-4烷基。

58.根据权利要求57所述的方法，其中G2是式(III)的基团，其中所述C1-4烷基是甲基。

59.根据权利要求50或51所述的方法，其中所述手性试剂为(S)-2-(甲基二苯基硅烷)-1-((S)-吡咯烷-2-基)乙醇。

60.根据权利要求50或51所述的方法，其中所述手性试剂为(R)-2-(甲基二苯基硅烷)-1-((R)-1-吡咯烷-2-基)乙醇。

61.根据权利要求50或51所述的方法，其中所述手性试剂为(S)-2-(三甲基硅烷)-1-((S)-1-吡咯烷-2-基)乙醇。

62.一种用于合成立体控制的磷原子修饰的寡核苷酸衍生物的方法，其中所述方法包括以下步骤：

由式(Va')或(Vb')表示的核苷3'-亚磷酰胺衍生物与活化剂和核苷反应，生成缩合中间体；以及将缩合中间体转化为包含手性的X-膦酸酯部分的核酸，

其中G1和G2

不对称辅助基团专利购买费用说明

Q：办理专利转让的流程及所需资料

A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。

1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。

2：按规定缴纳著录项目变更手续费。

3：同时提交相关证明文件原件。

4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。

Q:专利著录项目变更费用如何缴交

A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式

Q：专利转让变更，多久能出结果

A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。