专利摘要
本发明提供了一种主族金属配合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，所述主族金属配合物由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子。该主族金属配合物的制备简单便利，得到的主族金属配合物对多种癌细胞系均表现出了高细胞毒性，并且对杀伤效果具有选择性。将本发明提供的主族金属配合物制备为药物组合物或药物制剂后可以用于肿瘤治疗。该主族金属配合物还具有荧光性能，可以用于荧光标记。
权利要求
1.一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物，或其药学上可接受的盐，
所述主族金属配合物，包括其正离子，由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子组成；
其中，M表示p区主族金属；
X代表二胺残基，选自-CH＝CH-、-C(CN)＝C(CN)-、-CH＝C(CN)-、-CH＝C(Cl)-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝C(CN)-CH＝CH-或-CH＝C(NH
Y为氢、C
Z为氢、C
R
所述主族金属配合物还带有配体，如式Ⅲ和式Ⅳ所示：
所述L表示一个或多个轴向单齿配体，包括阴离子配体、中性配体；所述L也可以是非配位阴离子。
2.根据权利要求1所述的主族金属配合物，其特征在于，
所述M为铝、镓、铟或锗中的一种；
所述Y为氢、卤素、氰基、C
R
所述阴离子配体包括卤素离子、乙酸根离子；所述中性配体为氧配位或氮配位的配体。
3.根据权利要求1或2所述的主族金属配合物，其特征在于，所述中性配体为溶剂分子。
4.根据权利要求1所述的主族金属配合物，其特征在于，
所述主族金属配合物包括：
5.一种权利要求1至4之一所述主族金属配合物的制备方法，其特征在于，
将式V所示水杨醛或取代水杨醛、式VI所示二胺前体以及主族金属盐MD置于有机溶剂L中，于50～150℃下进行反应12～24h，即得：
6.一种权利要求1至4之一所述主族金属配合物的制备方法，其特征在于，
将式Ⅶ所示配体以及主族金属盐MD置于有机溶剂L中，于50～150℃下进行反应12～24h，一步合成得到式Ⅳ所示目标配合物分子：
7.一种使用权利要求1至4之一所述主族金属配合物为活性成分的药物组合物，包括药学可接受的辅料。
8.一种含有权利要求1至4之一所述主族金属配合物的药物制剂，所述制剂包括经胃肠道给药制剂和注射给药制剂，
经胃肠道给药制剂包括片剂、胶囊剂、口服溶液剂、口服乳剂、栓剂和颗粒剂；
注射给药制剂包括注射溶液、注射乳剂、注射缓释溶液剂、注射混悬剂。
9.权利要求1至4之一所述的主族金属配合物或药学可接受的盐，权利要求7所述的药物组合物或权利要求8所述的药物制剂在制备抗癌药物中的应用；
所述应用为制备治疗包括乳腺癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、大肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、胰腺癌、胃癌、淋巴癌、宫颈癌、卵巢癌、食管癌、鼻癌、白血病、乳腺导管癌、胆囊癌、睾丸癌、贲门癌和甲状腺癌的药物中的应用；
药物的剂量水平为0.01～200mg/kg体重每天，或者每个病人每天0.5～14g。
10.一种权利要求1至4之一所述的主族金属配合物或药学可接受的盐在荧光成像、靶向制剂、用药监测、发光材料、有机发光二极管、染料敏化太阳能电池中的应用。
说明书
技术领域
本发明涉及一系列具有癌细胞杀伤效果的主族金属配合物及其制备方法和治疗癌症的用途。
背景技术
金属配合物类小分子抗癌药物是一类重要的癌症化疗药，在这一领域中现有研究多集中在以铂、钌、金等为主的过渡金属配合物上，对主族金属配合物的抗癌研究则相对较少。
不少研究表明，第13族、14族以及15族的主族金属配合物具有药用活性和抗癌活性(Seng,H-L.and E.R.T.Tiekink；Main-Group Medicinal Chemistry Including Li andBi.Comprehensive Inorganic Chemistry II,Vol 3.Oxford:Elsevier；2013,951-974)。近年来被报道的具有细胞杀伤能力的主族金属配合物包括缩氨基硫脲的铟、锡的配合物(Galvan-Hidalgo,J.M.；et al.J.Organometal.Chem.2017,848,332-343)、镓的三麦芽酚和三-8-羟基喹啉配合物(Gogna,R.；Madan,E.；Keppler,B.；Pati,U.；Br.J.Pharmacol.,2012,166,617)、以及有机锗黄杨素配合物等(Yang F.,et al.；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,23,5544)。除此之外，镓咔咯配合物也被报道有着明显高于配体的光动力治疗活性(M.Pribisko,J.Palmer,R.H.Grubbs,H.B.Gray,J.Termini,P.Lim；PNAS,2016,113(16),E2258)。
现有主族金属配合物的抗癌能力研究大多停留在体外实验阶段。与以顺铂为代表的过渡金属配合物相比，在作为抗癌药物的应用上有着治疗方式受限或是起效时间长、毒性低的缺点，但这些工作也展示了主族金属配合物作为抗癌药物应用的可能性。
越来越多的证据表明，第13族、14族以及15族的主族金属配合物中，主族金属元素、主族金属元素键合的配合物的种类和结构都会影响主族金属配合物的药用活性和抗癌活性。选择适当的主族金属元素和适当结构的配合物对于提高主族金属配合物的药用活性和抗癌活性则非常有意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明人进行了锐意研究，结果发现：水杨醛或取代水杨醛、二胺前体以及主族金属反应后可以得到具有抗肿瘤作用的主族金属配合物；该主族金属配合物还具有荧光性能，因而还可以作为光标记物使用，从而完成了本发明。
本发明的目的在于提供以下方面：
第一方面，本发明提供了一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，
所述主族金属配合物，包括其正离子，由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子组成，其中，
M表示p区主族金属；
X代表二胺残基，其两侧亚胺键的氮原子以取代或不取代的C1-12烷基或C2-12烯基互相连接，或是作为取代或不取代的芳基或杂环芳基中的临位取代基；
Y为氢、C1-12烷基、卤素、卤素取代烷基、氰基、氨基、羰基、C1-12烷氧基或取代氨基；
Z为氢、C1-12烷基、卤素、硝基、羟基、巯基或羧基；
R1、R2、R3和R4为对配体骨架中苯环上的取代基，各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯烷基、C2-12炔烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、C3-8杂环基、芳基、C1-8烷酰基、C1-8烷酰胺基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-12烷基取代氨基或卤素取代C1-12烷基；
或者，R1、R2、R3和R4中相邻的两个取代基(R1与R2、R2与R3和/或R3与R4)可以成环。
第二方面，本发明提供了一种上述主族金属配合物的制备方法，将式V所示水杨醛或取代水杨醛、式VI所示二胺前体以及主族金属盐MD置于有机溶剂L中，于50～150℃下进行反应12～24h，即得：
其中，式Ⅳ可以按照以下反应方程式进行，将式Ⅶ所示配体以及主族金属盐MD置于有机溶剂L中，于50～150℃下进行反应12～24h，一步合成得到目标配合物分子：
第三方面，本发明提供了一种使用上述主族金属配合物为活性成分的药物组合物，包括药学可接受的辅料。
第四方面，本发明提供了一种上述主族金属配合物的药物制剂，所述制剂包括经胃肠道给药制剂和注射给药制剂，
经胃肠道给药制剂包括片剂、胶囊剂、口服溶液剂、口服乳剂、栓剂和颗粒剂；
注射给药制剂包括注射溶液、注射乳剂、注射缓释溶液剂、注射混悬剂。
第五方面，本发明提供了一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物、药学可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，药物组合物或制剂在制备抗癌药物中的应用；
所述应用为制备治疗包括乳腺癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、大肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、胰腺癌、胃癌、淋巴癌、宫颈癌、卵巢癌、食管癌、鼻癌、白血病、乳腺导管癌、胆囊癌、睾丸癌、贲门癌和甲状腺癌的药物中的应用；
药物的剂量水平为0.01～200mg/kg体重每天，或者每个病人每天0.5～14g。
第六方面，本发明提供了一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物、盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体物质，在光标记中的用途；特别在荧光标记中的用途；
优选在荧光成像探针、靶向制剂、材料、有机发光二极管、染料敏化太阳能电池中的应用。
特别的，本发明提供了一种主族金属配合物，由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子以及轴向单齿配体组成，其结构如下式所示：
(1)、其中，M代表p区主族金属；X代表二胺残基，其两侧亚胺键的氮原子以碳数1～5的脂肪链或取代脂肪链互相连接，或是作为芳香环的临位取代基；Y为氢或烷基；R1、R2、R3和R4各自独立选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基、取代氨基、烷基、烷氧基、卤素取代烷基、巯基或烷硫基，其中相邻的两个取代基R1与R2、R2与R3和/或R3与R4可以成环；L代表一个或多个轴向单齿配体，为卤素、氧配位小分子或氮配位小分子；Z为氢或烷基。
M为铝、镓、铟、铊、锗、锡或铅。
所述X代表苯、取代苯或吡啶环，或者主链为C1-C3的脂肪链或是取代脂肪链。
所述卤素选自F、Cl、Br和I中的一种或多种；所述烷基为C1～C12烷基；所述取代氨基为C1～C12烷基取代氨基；所述烷氧基为C1～C8烷氧基；所述卤素取代烷基为一个或多个卤素取代的C1～C12烷基；所述烷硫基为C1～C8烷基取代巯基；所述氧配位小分子选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、四氢呋喃和水中的一种或多种；所述氮配位小分子选自吡啶、哌啶、正丙胺、乙二胺和乙醇胺中的一种或多种。
R1与R2、R2与R3和/或R3与R4成环，联合代表1,3-丁二烯-1,4-二基或1,4-二丁基。
(2)、所述主族金属配合物是下列配合物之一：
(3)、所述主族金属配合物的制备方法，其反应式如下：
将式所示水杨醛或取代水杨醛和上式所示二胺前体以及主族金属盐ML置于有机溶剂中，于50～150℃下反应12～24h，一步合成式I所示配合物；其中X、Y、M、L、R1、R2、R3和R4如(1)中所述。
(4)、所述主族金属配合物的制备方法，其反应式如下：
将上式所示配体以及主族金属盐ML置于有机溶剂中，于50～150℃下进行反应12～24h，一步合成式II所示配合物；其中X、Y、Z、M、L、R1、R2、R3和R4如(1)中所述。
在(3)和(4)中的有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腈，反应后用乙腈/乙醚溶剂体系进行重结晶，使配合物固体从体系中析出。
(5)所述主族金属配合物在制备抗癌药物中的应用。
根据本发明提供的主族金属配合物、制备方法及其用途，具有以下有益效果：
(1)本发明提供的主族金属配合物对多种癌细胞系均表现出了高细胞毒性，并且对杀伤效果具有选择性，比现有金属抗癌药物效果更加显著；
(2)本发明提供的主族金属配合物具有优良的荧光性能，可以作为光标记物使用，用于荧光标记特别是单双光子荧光标记，例如活体成像追踪、靶向制剂、材料等领域；
(3)本发明提供的主族金属配合物制备方法简单，容易制得。
附图说明
图1示出实验例1中配合物对不同癌细胞系的半数致死浓度；图2示出实验例1中配合物对人子宫颈癌细胞系HeLa的细胞毒性曲线；图3示出实验例3中细胞成像图；图4示出实验例4中小鼠活体实验的荧光图像；图5中A和B分别示出实验例5中活体抑瘤实验中治疗后肿瘤体积和质量的变化图；图6示出实验例5中活体抑瘤实验中裸鼠治疗后体重变化曲线；图7中D示出实验例5中活体抑瘤实验中肿瘤组织H&E染色图；E示出各实验组肿瘤部位的核磁共振黑白图和彩图；F示出E中各组肿瘤组织变化的标准差；图8示出实验例5活体抑瘤实验中血液学分析结果图；图9示出实验例5活体抑瘤实验中主要器官的H&E染色图。
具体实施方式
下面通过对本发明进行详细说明，本发明的特点和优点将随着这些示例性说明而变得更为清楚、明确。
在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
以下详述本发明。
本发明提供了一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，
所述主族金属配合物，包括其正离子，由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子组成，其中，
M表示p区主族金属；
X代表二胺残基，其两侧亚胺键的氮原子以取代或不取代的C1-12烷基或C2-12烯基互相连接，或是作为取代或不取代的芳基或杂环芳基中的临位取代基；
Y为氢、C1-12烷基、卤素、卤素取代烷基、氰基、氨基、羰基、C1-12烷氧基或取代氨基；
Z为氢、C1-12烷基、卤素、硝基、羟基、巯基或羧基；
R1、R2、R3和R4为对配体骨架中苯环上的取代基，各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯烷基、C2-12炔烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、C3-8杂环基、芳基、C1-8烷酰基、C1-8烷酰胺基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-12烷基取代氨基或卤素取代C1-12烷基；
或者，R1、R2、R3和R4中相邻的两个取代基(R1与R2、R2与R3和/或R3与R4)可以成环。
在本发明中，所述p区主族金属是指根据现有的化学元素周期表划分为p区主族元素中的金属元素，一般是指化学元素周期表中13族金属铝、镓、铟、铊和14族金属锗、锡、铅。
所述式Ⅰ或式Ⅱ中的M为铝、镓、铟、铊、锗或锡中的一种；优选所述式Ⅰ或式Ⅱ中的M为铝、镓、铟、铊或锗中的一种，最好式Ⅰ或式Ⅱ中的M为铝、镓、铟或锗中的一种。
在本发明中，除非特别说明，所述烷基、烯烷基、炔烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烷硫基、杂环基、芳基、杂环芳基、烷酰基、烷酰胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氨基和烃基取代氨基中的碳原子可以被卤素、硝基、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基或羰基取代或不取代。
所述烷基是指包括直链、支链或环状的饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环己基和2-乙基-4丙基-环己基；C1-12表示烃链中碳原子的长度为1-12。
所述烯烷基是指在直链、支链或环状的烃链中含有烯基的烃基，烯基碳原子与配体苯基团上的碳原子连接或不连接。例如，乙烯基、1-烯丙基、1-苯基-烯丙基和2-甲基丙烯基。类似地，C2-12烯烷基表示烯烷基中碳原子的总数为2-12。
所述炔烷基是指包括炔基的直链、支链或环状的烃基，炔基碳原子与配体苯基团上的碳原子连接或不连接。例如，丙炔基、炔丙基、2-甲基丁炔基。类似地，C2-12炔烷基表示炔烷基中碳原子的总数为2-12。
所述烷氧基是指包括前述烷基的氧醚基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等；C1-8烷氧基表示烷氧基中碳原子的总数为1-8。
所述烯氧基是指含有烯基的直链、支链或环状烃基的氧醚基；C2-8烯氧基是指烯氧基中碳原子的总数为2-8。
所述炔氧基是指含有炔基的直链、支链或环状烃基的氧醚基；C2-8炔氧基是指炔氧基中碳原子的总数为2-8。
所述烷硫基是指包括前述烷基的硫醚基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等；C1-8烷硫基表示烷硫基中碳原子的总数为1-8。
所述杂环基是指含有杂原子的稳定3-8元饱和环状基团，该杂原子与配体中苯连接或不连接，优选连接。典型的杂原子包括氧、硫和氮。例如，四氢吡咯基、喹啉、噻吩、呋喃等。C3-8杂环基是指在杂环基中碳原子的总数为3-8。
所述芳基是指含有苯基团的芳香环，一般为苯、萘、蒽或菲，优选为苯、萘。
所述杂环芳基是指包括杂原子的单芳环或多芳环基团，优选为5-10元的环。所述多环芳香基团可以是双单芳环、苯并单芳环或者稠合芳香环基团。例如，芳基可以是呋喃、吡啶、噻吩、咪唑、吡咯、哒嗪、吡嗪、苯并吡咯、苯并呋喃、苯并异喹啉或吡嗪并哒嗪等。
烷酰基是指含有前述烷基的酰基，C1-8烷酰基表示其中含有的碳原子总数为1-8。
烷酰胺基指含有前述烷基的烷酰胺基，C1-8烷酰胺基表示其中含有碳原子的总数为1-8。
烷基磺酰基指含有前述烷基的烷基磺酰基，C1-8烷基磺酰基表示其中含有碳原子的总数为1-8。
芳基磺酰基指含有前述芳基的磺酰基。
所述烷基取代氨基是指被前述烷基取代的氨基，例如甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基等；C1-12烷氨基表示取代烷基中碳原子中总数为1-12。
进一步地，所述X两侧的氮原子以碳数1～5的脂肪链或取代脂肪链互相连接，或是作为芳香环的邻位取代基。
优选所述式Ⅰ或式Ⅱ中的X选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CN)-CH(CN)-、-CH(CN)-CH2-、-CH2(Cl)-CH(CN)-、-CH2(OH)-CH(CN)-、-CH2(Cl)-CH2-、-CH2(OH)-CH2-、-CH＝CH-、-CO-CH(CN)-、-C(CN)＝C(CN)-、-CH＝C(CN)-、-CH＝C(Cl)-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝C(CN)-CH＝CH-、-CH＝C(NH3)-或-CO-CH2-，或者作为取代或未取代的苯、萘、蒽、菲、吡啶、咪唑、吡咯、噻吩、呋喃、苯并吡咯或苯并呋喃的邻二取代基团。X为环状基团时通过相邻的两个环状骨架原子与对配体的亚氨基连接。
更优选X选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CN)-CH(CN)-、-CH(CN)-CH2-、-CH2(Cl)-CH(CN)-、-CH2(Cl)-CH2-、-CH2(OH)-CH2-、-CH＝CH-、-C(CN)＝C(CN)-、-CH＝C(CN)-、-CH＝C(Cl)-或-CH＝C(NH3)-，或者，作为苯、吡啶、苯并吡啶、咪唑、呋喃、氰基取代的苯、萘、氰基取代的萘的邻二取代基团。
在一些优选的实施方式中，所述式Ⅰ中的X与对配体中的两个亚氨基形成共轭结构。
在这些实施方式中，X可以选自乙烯、氰基取代的乙烯、1,3-丁二烯、氰基取代的1,3-丁二烯苯、苯、吡啶、苯并吡啶、萘、氰基取代的萘基团。
优选式Ⅰ或式Ⅱ中的X选自乙烯、氰基取代的乙烯、1,3-丁二烯、苯、苯、氰基取代的苯、吡啶或氰基取代的吡啶基团。
X最好选自-CH＝CH-、-C(CN)＝C(CN)-、-CH＝C(CN)-、-CH＝C(CN)-CH＝CH-、-CH＝C(NH3)-或-CO-CH2-；或者作为 的邻二取代基团。
在一些优选的实施方式中，X是-C(CN)＝C(CN)-。
在一些优选的实施方式中，X是苯基团。
在一些优选的实施方式中，X是4-氰基取代苯基团。
在一些优选的实施方式中，X是4,5-二氰基取代苯基团。
在一些优选的实施方式中，X是
在一些实施方式中，所述式Ⅰ或式Ⅱ中的X为取代或不取代的饱和烷基，在这些实施方式中，所述X优选选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2(Cl)-CH2-、-CH(CN)-CH(CN)-、-CH2(OH)-CH2-或-CH2(CH3)-CH2-；更优选X为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2(Cl)-CH2-或-CH2(CH3)-CH2-。
进一步地，所述式Ⅰ或式Ⅱ中的Y为氢、卤素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
其中，所述卤素包括F、Cl、Br和I。
所述式Ⅰ或式Ⅱ中的Y为烷基时进一步优选为C1-3烷基。
优选所述Y为氢、卤素、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、卤素取代C1-3烷基或卤素取代C1-3烷氧基。
更优选所述Y为氢、卤素、氰基、甲基或甲氧基。
所述Z为氢、C1-10烷基、卤素、硝基、羟基、巯基或羧基；优选为Z为氢、C1-6烷基、卤素、硝基、羟基、巯基或羧基。
在一些实施方式中，所述Z为氢。
本发明提供的主族金属配合物中，所述R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯烷基、C2-12炔烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、C3-8杂环基、芳基、C1-8烷酰基、C1-8烷酰胺基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-C1-6炔烷基)氨基、N,N-二芳基氨基、N-(C1-6烷基)-N-芳基氨基、N-(C1-6烷基)-N-杂环基氨基、-CF3-、-ClCH2-、-ClCH2-CH2-、(CH3)2C(CH2Cl)-、CH2-CH2Cl-CH(CH3)2-或卤素取代的C3-6环状烷基，所述C3-6环状烷基包括卤素取代环己基、卤素取代环戊基和卤素取代甲基环戊基。
优选地，所述式Ⅰ或式Ⅱ中的R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-5烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、C1-8烷氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C3-6炔烷基)氨基、C3-8不饱和杂环基、C3-8饱和杂环基、卤素取代的C5-6环状烷基或卤素取代的C1-6烷基。
在一些优选的实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中的R1、R2和R4各自独立地是氢、氰基、巯基、C2-4烷硫基或C1-5烷基；
在一些优选的实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中的R1是氢，R4是氢、氰基或C1-5烷基，R2是氢、巯基、C2-4烷硫基或C1-5烷基。
一些优选的实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中的R1和R2都是氢，R4是巯基或C2-4烷硫基；
一些优选的实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中的R1和R4都是氢，R2是巯基或C2-4烷硫基；
在一些优选的实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中的R1、R2和R4都是氢。
所述式Ⅰ或式Ⅱ中的R3选自氢、氟、氯、氨基、C1-8烷氨基、C1-4烷氧基、N,N-二(C1-5烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)-N-(C3-5炔烷基)氨基、C3-8不饱和氮杂环基或C3-8饱和氮杂环基。
优选所述式Ⅰ或式Ⅱ中的R3选自氢、C1-4烷氧基、N,N-二(C1-5烷基)氨基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-2烷基)氨基、N-(C1-4烷基)-N-(C3-5炔烷基)氨基或C3-5饱和氮杂单环基。
更优选所述式Ⅰ或式Ⅱ中的R3选自氢、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N,N-二丙基氨基、N-(2-甲基正丁基)氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-乙基氨基、N-炔丙基-N-甲基氨基、N-炔丁基-N-乙基氨基、四氢吡咯、氢化吡啶或氢化咪唑。
一些优选的实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中的R3是N,N-二甲基氨基，R4是C2-4烷硫基；
在一些优选的实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中的R3是N,N-二乙基氨基，R4是巯基或C1-4烷基或C1-4烷氧基；
在一些优选的实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中的R3是氢、甲氧基、N,N-二乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N-甲基-N-正丁基氨基、N-甲基-N-炔丙基氨基或四氢吡咯是，R4是氢；
在一些优选的实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中的R1、R2、R3和R4都是氢。
在本发明提供的主族金属配合物中，R1、R2、R3和R4中相邻的两个取代基(R1与R2、R2与R3和/或R3与R4)还可以成环。
R1与R2、R2与R3和/或R3与R4成环时，联合代表1,3-丁二烯-1,4-二基，1,4-二丁基等，与所在的苯环联合形成萘、四氢化萘等。
在一些实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中R2与R3或R3与R4成环，优选形成，
在一些实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中R2与R3和R3与R4都成环，优选形成，
优选地，本发明提供的含有式Ⅰ或Ⅱ所示结构的主族金属配合物还带有配体，如式Ⅲ和式Ⅳ所示：
所述L表示一个或多个轴向单齿配体，包括阴离子配体、中性配体；所述L也可以是非配位阴离子；优选所述阴离子配体包括卤素(如氟、氯、溴、碘)离子、乙酸根离子；所述中性配体为氧配位或氮配位的配体，优选来自溶剂分子。
其中，氧配位的溶剂分子选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、水、异丙醇、甘油、甲醛、乙酸、甲酸、乙醚和二甲基亚砜中的一种或多种；所述氮配位的溶剂分子选自吡啶、哌啶、正丙胺、乙二胺、乙醇胺、二甲基甲酰胺、乙腈、氨水和三乙胺中的一种或多种。
优选所述L选自氟离子、氯离子、溴离子、乙酸根离子、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、吡啶或乙腈。
进一步地，本发明所提供的主族金属配合物，由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子以及轴向单齿配体组成，在式Ⅲ和式Ⅳ中，
M代表p区主族金属；X代表二胺残基，其两侧亚胺键的氮原子以碳数1～5的脂肪链或取代脂肪链互相连接，或是作为苯、取代苯、吡啶等芳香环的临位取代基；Y为氢或烷基；R1、R2、R3和R4为对配体骨架中苯环上的取代基，各自独立选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基、取代氨基、烷基、烷氧基、卤素取代烷基、巯基或烷硫基，其中相邻的两个取代基(R1与R2、R2与R3和/或R3与R4)可以成环；L代表一个或多个轴向单齿配体，为卤素、氧配位小分子或氮配位小分子；式II中的Z为氢或烷基。
所述M优选为13族金属铝、镓、铟、铊或14族金属锗、锡、铅中的一种。
所述X例如苯、取代苯、吡啶等芳香环，以及主链为C1-C3的脂肪链或是取代脂肪链，其中所述取代脂肪链上取代基例如氰基。在本发明的一些实施例中，X为-CH2-CH2-、邻二取代苯或-C(CN)＝C(CN)-等。
所述卤素包括F、Cl、Br和I。
所述烷基优选为C1～C12烷基，更优选为C1～C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
所述取代氨基优选为C1～C12烷基取代氨基，更优选为C1～C6烷基取代氨基，例如甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基等。
所述烷氧基优选为C1～C8烷氧基，更优选为C1～C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
所述卤素取代烷基优选一个或多个卤素取代的C1～C12烷基，更优选为一个或多个卤素取代的C1～C6烷基，例如三氟甲基等。
所述烷硫基优选C1～C8烷基取代巯基，更优选为C1～C4烷基取代巯基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等。
R1与R2、R2与R3和/或R3与R4成环时，联合代表1,3-丁二烯-1,4-二基，1,4-二丁基等，与所在的苯环联合形成萘、四氢化萘等。
所述氧配位小分子例如甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、水等；所述氮配位小分子例如吡啶、哌啶、正丙胺、乙二胺、乙醇胺等。
所包含主族金属配合物的代表性配合物，例如：
配合物一：M为铟，L为氯，X为-CH2-CH2-，Y为氢，水杨醛残基中苯环上无修饰；
配合物二：M为镓，L为氯，X为邻二取代苯，Y为氢，水杨醛残基中苯环上的修饰为R3位的二乙基氨基。
配合物三：M为锗，L为两个氯，X为-C(CN)＝C(CN)-，Y为氢，水杨醛残基中苯环上的修饰为R3位的甲氧基。
进一步地，本发明提供了一些含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物的示例，包括：
本发明提供的含有式Ⅰ或式Ⅱ所示的主族金属配合物也可以以药学上可接受的盐的形式存在，如下式Ⅴ或式Ⅵ所示：
本发明提供的化合物的盐是指无毒的药学上可接受的盐，一般为无机酸盐或有机酸盐。在式Ⅴ或式Ⅵ中D-表示形成盐的无机酸或有机酸的酸根。
典型的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硝酸、乙酸、硫酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、环己胺磺酸、水杨酸或三氟乙酸。
优选所述主族金属配合物的无机酸盐或有机酸选自盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、乙酸、硫酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或水杨酸。
更优选所述主族金属配合物的无机酸盐或有机酸选自盐酸、硝酸、乙酸、硫酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或水杨酸。
在一些优选的实施方式中，所述含有式Ⅰ或式Ⅱ所示的主族金属配合物的药学上可接受的盐为盐酸盐、硝酸盐或三氟甲磺酸。
本发明提供的含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物也可以以药学上可接受的溶剂化物、非共价键复合物或前体药物的形式存在。
本发明还提供了一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物，特别是式Ⅲ或式Ⅳ所示结构的主族金属配合物的制备方法：
将式V所示水杨醛或取代水杨醛、式VI所示二胺前体以及主族金属盐MD置于有机溶剂L中，于50～150℃下进行反应12～24h，即可一步合成得到目标配合物分子，如下：
或者，将下式所示水杨醛或取代水杨醛和下式所示二胺前体以及主族金属盐ML置于有机溶剂中，于50～150℃下进行反应12～24h，即可一步合成得到目标配合物分子。最佳反应条件为90℃反应24h。所述有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腈等。涉及到的反应方程式如下：
式Ⅳ可以按照以下反应方程式进行，将式Ⅶ所示配体以及主族金属盐MD置于有机溶剂L中，于50～150℃下进行反应12～24h，一步合成得到目标配合物分子：
或者，将式Ⅶ所示配体以及主族金属盐ML置于有机溶剂中，于50～150℃下进行反应12～24h，一步合成得到目标配合物分子。所述有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腈等。
本发明中，MD表示金属盐。进一步地，当M为M2+时，L为中性配体，如甲醇、乙腈等；当M为M3+或M4+时，L＝D，为阴离子配体，如氯离子、溴离子、乙酸根等。
反应时，所述有机溶剂选自包括丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、甲醇、乙醇和乙腈中的任意；优选反应条件为90～150℃反应12～24h。
所述制备方法还包括后处理，典型的后处理是通过重结晶操作，将产物从反应体系中析出。
在一种优选的实施方式中，后处理用乙腈/乙醚溶剂体系进行重结晶，使配合物固体从体系中析出。
本发明提供的含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物对癌细胞系有明显的杀伤效果，对多种癌细胞系均具有显著的毒性，24小时半数致死浓度普遍在2μM以下。相比于对正常细胞系而言，此类化合物对癌细胞系的半数致死浓度差别最大可以达到10倍以上，因而对癌细胞系具有一定的杀伤选择性。
其中，本发明提供的主族金属配合物对癌细胞系有明显的杀伤效果，其中代表性配合物1对于多种癌细胞系均具有显著的毒性，24小时半数致死浓度普遍在2μM以下；配合物11对人恶性黑色素瘤细胞的半数致死浓度最低，可达到70nM。相比于对正常细胞系而言，此类化合物对癌细胞系有一定的杀伤选择性，半数致死浓度差别最大可以达到10倍以上。
本发明提供的主族金属配合物部分具有较强的荧光发射。通过共聚焦荧光成像辅以蛋白免疫印记、mRNA基因芯片以及蛋白质组学研究等实验手段可以对此类配合物的作用机制进行研究。我们发现这一类配合物通过被动扩散的方式进入细胞后，抑制内质网内蛋白质二硫键异构酶家族的酶活性，阻碍正常的蛋白质折叠过程，引起包括内质网应激在内的一系列未折叠蛋白反应，影响线粒体的状态和功能，使线粒体发生肿胀并消解线粒体内膜的膜电势，产生活性氧物种，最终破坏细胞内稳态造成的细胞死亡。这与以顺铂为代表的铂系抗癌药物靶向核DNA的癌细胞杀伤机理有着明显的区别。
本发明所提供的主族金属希夫碱类配合物对癌细胞有明显杀伤效果。实验测得该类化合物对癌细胞系24小时半数致死明显低于文献已有报道的主族金属配合物，甚至优于一部分包含顺铂在内的有抗癌活性的过渡金属配合物。这意味着该类化合物有望作为小分子抗癌药物在临床治疗中得到应用。
我们发现，含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物通过被动扩散的方式进入细胞后，抑制内质网内蛋白质二硫键异构酶家族的酶活性，阻碍正常的蛋白质折叠过程，引起包括内质网应激在内的一系列未折叠蛋白反应，影响线粒体的状态和功能，使线粒体发生肿胀并消解线粒体内膜的膜电势，产生活性氧物种，最终破坏细胞内稳态造成的细胞死亡。这与以顺铂为代表的铂系抗癌药物靶向核DNA的癌细胞杀伤机理有着明显的区别。
因此，本发明还提供了一种药物组合物，包括作为活性成分的式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物或前述制备方法获得的含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物，以及药学可接受的辅料。含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物的药学可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，也可以用作药物组合物的活性成分。
根据药物组合物的给药方式，所述药物组合物可以制备为预先确定活性成分剂量的各种形式，例如，经胃肠道给药时可以采用片剂、胶囊剂、口服溶液剂、口服乳剂、栓剂和颗粒剂等常见剂型。本发明提供的药物组合物还可以采用注射给药(包括静脉注射、动脉注射、肌肉注射和脊椎腔注射)，通过控释的方式或通过输送装置给药，药物组合物可以采用例如注射溶液、注射乳剂、注射缓释溶液剂、注射混悬剂等常见剂型。
根据药物组合物的应用形式，所述组合物中的辅料应是符合用药途径或给药方式的对人体无毒害作用的非活性成分。
所述辅料可以是固体、液体或气体形式。固体辅料，例如，包括氯化钠、葡萄糖、乳酸钠、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠氢氧化钠、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、蔗糖、羧甲基纤维素钠、明胶、黄原胶、聚维酮、淀粉、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、滑石粉和果胶；液体辅料，例如，包括乙二醇、盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三乙胺、水、乙醇、异丙醇、花生油、豆油、糖浆和甘油；气体辅料，例如，包括二氧化碳和氮气。
本发明提供的药物组合物可以是注射形式的无菌体系，将活性成分与一种或多种辅料制备为无菌溶液或分散体系，或者，制备为使用前配制无菌注射用水的无菌粉末。可以使用水、乙醇或适当的辅料，例如血液等渗调节剂、表面活性剂、抗氧化剂等，混合后制得。所述药物组合物在制备和存储中应当稳定。优选地，在单位剂型中活性成分的用量为0.01mg-10g，在无菌体系中该活性成分的质量为药物组合物总重的0.01％-10％。
本发明提供的药物组合物可以是口服固体形式，将活性成分与辅料，例如填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，混合后一起通过适当的仪器制备成型。
所述药物组合物可以是口服液体，将活性成分溶解或分散于溶剂中，与辅料，例如表面活性剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂等，混合后制得。
除上述提到的不同形式的药物组合物，还可以将活性成分和适当的辅料制备为局部给药，例如，直肠给药、经皮给药、鼻腔给药等。
本发明还提供了含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物、药学可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，或其药物组合物在制备抗癌药物中的应用。
优选地，所述应用为制备治疗包括乳腺癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、大肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、胰腺癌、胃癌、淋巴癌、宫颈癌、卵巢癌、食管癌、鼻癌、白血病、乳腺导管癌、胆囊癌、睾丸癌、贲门癌和甲状腺癌的药物中的应用。
根据病人的年龄、体重、健康状况、饮食、给药途径、联合用药、治疗时间等，具体的用药剂量可能会在病人间不同。一般情况下，在治疗上述疾病时，药物的剂量水平为0.01～200mg/kg体重每天，或者每个病人每天0.5～14g。
本发明还提供了一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物、盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体物质，在光标记中的用途。
式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物具有较强的荧光发射，可以利用其荧光性质制备荧光标记物，因而具有在荧光标记中的用途，特别是在单双光子荧光标记中的用途。
研究发现，本发明提供的配合物具有与生物体系自发荧光明显不同的荧光颜色。例如含有本发明示例1所示结构的配合物具有红色荧光发射且荧光量子产率高达50％，与生物体系内的自发荧光有明显区分。
因此含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物可以作为成像的探针。
进一步地，在细胞的层面，可以利用本发明提供的主族金属配合物的荧光性能研究细胞活动，例如主族金属配合物或其复合物在细胞中的定位、细胞的摄取以及细胞产生的下游的生理变化等。
在活体层面上，可以利用本发明提供的主族金属配合物的荧光性能活体成像研究，通过研究主族金属配合物在活体内的分布，更好地实现靶向给药，以便将设定的活性成分，例如本发明提供的主族金属配合物、盐、溶剂化物、前体药物，或主族金属配合物和其他成分的复配、化学修饰等，定位到肿瘤组织附近。
在一种优选的实施方式中，所述含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物可以用于制备靶向制剂。
在临床应用过程中，也有望利用主族金属配合物的荧光性能进行用药监测，根据药物体内分布情况以评估药物的有效性和个体差异。
本发明提供的含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物的发光性质十分优越，在非生物体系中也可以作为发光的小分子材料，在材料、OLED(有机发光二极管)、染料敏化太阳能电池等领域也有着潜在的应用价值。
实施例
实施例1
配合物1的合成过程如下：
将配合物1对应的取代水杨醛和二胺前体以及三氯化铟置于乙腈中，于90℃下回流反应24h。停止回流后，向体系内加入大量乙醚使浅黄色固体析出，过滤收集析出的固体并用乙醚进行洗涤，即可得到纯净的配合物1。
性质鉴定：
配合物1经由核磁共振氢谱、碳谱、高分辨率质谱以及红外光谱进行结构表征，并由紫外可见吸收光谱仪和荧光光谱仪进行辅助的光物理性质表征。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.12(s,2H),7.70(m,J＝4H),7.11(d,J＝8.65Hz,2H),6.98(t,J＝7.33Hz,2H),3.91(s,2H)；
13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ163.7,157.8,132.4,124.6,121.4,116.0,37.5；
HRMS(ESI+,DMSO,FT-ICR):m/z calcd.for C16H14InN2O2([M-Cl]+)381.00886,found 381.01022；calcd.for C18H20InN2O3S([M-Cl+DMSO]+)459.02279,found 459.02408.
FT-IR(KBr pellete,cm-1):1618(C＝N).
实施例2
配合物2(Gaa1(s1*s5))：M为镓，L为乙腈，X为-C(CN)＝C(CN)-，Y为氢，水杨醛残基中两个苯环上的修饰分别为R3位的N-炔丙基-N-甲基氨基和二乙基氨基，Z为氯离子。
配合物2的合成：
将4-二乙基氨基水杨醛和马来腈二胺前体按1:1当量溶于乙腈中，滴加入少量硫酸，于90℃下回流反应24h。停止回流后，向体系内加入大量乙醚使深紫色固体析出，过滤收集析出的固体并用乙醚进行洗涤，得到中间产物a。
将中间产物a、4-N-炔丙基-N-甲基氨基水杨醛以及三氯化镓按1:1:5当量溶于乙腈中，于90℃下回流反应24h。停止回流后，向体系内加入大量乙醚使深红色固体析出，过滤收集析出的固体并用乙醚进行洗涤，得到配合物2。
性质鉴定：
采用与实施例1相同的方法进行性质鉴定，如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.58–7.47(m,1H),7.48–7.38(m,1H),6.55(t,J＝8.4Hz,1H),6.47(t,J＝8.9Hz,1H),6.17(d,J＝11.6Hz,1H),6.06(d,J＝12.0Hz,1H),4.34(s,2H),3.50(q,J＝5.4Hz,6H),3.12(d,J＝4.1Hz,3H),1.75(s,0H),1.17(t,J＝7.0Hz,7H).
实施例3
配合物3(Gaa1s1)：M为镓，L为乙腈，X为-C(CN)＝C(CN)-，Y为氢，水杨醛残基中苯环上的修饰为R3位的二乙基氨基，D为氯离子。
合成过程：
将配合物3对应的取代水杨醛和二胺前体以及三氯化镓置于乙腈中，于90℃下回流反应24h。停止回流后，向体系内加入乙醚使红色固体析出，过滤收集析出的固体并用乙醚洗涤，得到配合物3。
性质鉴定：
配合物3经由核磁共振氢谱、碳谱、高分辨率质谱以及红外光谱进行结构表征，并由紫外可见吸收光谱仪和荧光光谱仪进行辅助的光物理性质表征。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.24(s,2H),7.30(d,J＝9.3Hz,2H),6.53(dd,J＝9.3,2.5Hz,2H),6.22(d,J＝2.4Hz,2H),3.56(q,J＝7.1Hz,8H),1.26(t,J＝7.1Hz,12H).
13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ172.1,158.3,157.9,139.5,118.0,112.1,111.8,108.9,101.6,46.3,13.1.
HRMS(ESI+,DMSO,FT-ICR):m/z calcd.for C28H32GaN4O2([M-Cl]+)525.17756,found 525.17923；calcd.for C30H38GaN2O3S([M-Cl+DMSO]+)603.19149,found603.19322.
F
主族金属配合物及其制备方法和应用专利购买费用说明
Q：办理专利转让的流程及所需资料
A：专利权人变更需要办理著录项目变更手续，有代理机构的，变更手续应当由代理机构办理。
1：专利变更应当使用专利局统一制作的“著录项目变更申报书”提出。
2：按规定缴纳著录项目变更手续费。
3：同时提交相关证明文件原件。
4：专利权转移的，变更后的专利权人委托新专利代理机构的，应当提交变更后的全体专利申请人签字或者盖章的委托书。
Q:专利著录项目变更费用如何缴交
A：（1）直接到国家知识产权局受理大厅收费窗口缴纳,（2）通过代办处缴纳，（3）通过邮局或者银行汇款,更多缴纳方式
Q：专利转让变更，多久能出结果
A：著录项目变更请求书递交后，一般1-2个月左右就会收到通知，国家知识产权局会下达《转让手续合格通知书》。
动态评分
0.0